II. Органические средства

1. Растительного происхождения

а) Растительные масла Масло касторовое

б) Препараты, содержащие антрагликозиды Экстракт крушины жидкий (сухой) Таблетки ревеня

Настой листьев сенны

2. Синтетические средства Фенолфталеин Изафенин

Солевые слабительные магния сульфат и натрия сульфат в желудочно-ки­шечном тракте диссоциируют с образованием ионов, которые плохо всасывают­ся (Mg²⁺, S0₄²~). Происходит повышение осмотического давления в просвете ки­шечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и пищеварительных соков. Объем содержимого кишечника увеличивается, что приводит к возбужде­нию механорецепторов. При этом перистальтика кишечника усиливается. Дей­ствуют солевые слабительные на протяжении всего кишечника.

Применяют солевые слабительные при остро наступающем запоре, а также при отравлениях химическими веществами (солевые слабительные задерживают их всасывание). Послабляющее действие наступает через 4—6 ч. Для ускорения эф­фекта солевые слабительные запивают 1—2 стаканами воды.

Объем кишечника увеличивают также полимерные препараты полиэтилен-гликоля (форлакс, транзипег). Эти соединения, с высокой молекулярной мас­сой, не абсорбируются. Они способны набухать и удерживать значительные ко­личества воды. Содержимое кишечника при этом увеличивается что приводит к усилению перистальтики и послабляющему действию. Эффект наступает через 24-48 ч.

На протяжении всего кишечника действует и масло касторовое, получае­мое из семян растения клещевины (Ricinus communis). В двенадцатиперстной киш­ке под влиянием липазы из масла касторового образуется рициноловая кислота. Последняя раздражает рецепторы кишечника и, по-видимому, нарушает транс­порт ионов, задерживает всасывание воды. Это ведет к повышению моторики кишечника и ускоряет его опорожнение. Эффект проявляется через 2—6 ч. При­меняют масло касторовое при остро возникающем запоре. Противопоказано его использование при отравлении жирорастворимыми соединениями.

Большое практическое значение имеют слабительные, действующие преиму­щественно на толстую кишку (препараты, содержащие антрагликозиды, фенол­фталеин, изафенин). Основное показание к применению таких препаратов — хро­нический запор. Нередко к ним приходится прибегать длительное время, иногда годами. Поэтому использовать для этих целей слабительные, действующие на протяжении всего кишечника, нельзя, так как они нарушают пищеварение и вса­сывание питательных веществ.

Из препаратов растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (состоят из Сахаров и производных антрацена, например эмодина, хризофановой кислоты), применяют препараты коры крушины (из коры крушины ольхо-видной — Frangula alnus Mill.), корня ревеня (из корневища ревеня тангутского — Rheumpalmatum), листьев сенны (folium Sennae), полученных из растений Cassia acutifolia Del. и Cassia angustifolia Vahl. Действующие начала этих препаратов час­тично всасываются в тонкой кишке и выделяются в толстой, а частично освобож­даются непосредственно в толстой кишке под влиянием бактериальной флоры. Стимулируя рецепторные образования толстой кишки, а также задерживая вса­сывание электролитов и воды, производные антрацена усиливают его перисталь­тику. Послабляющее действие наступает через 8—12 ч. Обычно такие препараты дают перед сном; эффект наступает на следующий день.

При хроническом запоре применяют также синтетические средства фенол­фталеин в виде таблеток (пурген) и изафенин (эулаксин, фенизан).

Фенолфталеин всасывается в тонкой кишке и затем выделяется в толстой, где оказывает раздражающее действие на рецепторные образования и, по-видимому, задерживает абсорбцию электролитов и воды. Послабляющий эффект развивает­ся через 6—8 ч. Фенолфталеин хорошо переносится. Однако следует учитывать, что при длительном применении препарат кумулирует и может неблагоприятно влиять на почки. Возможны аллергические реакции. В щелочной среде фенол­фталеин окрашивает мочу и экскременты в красный цвет.

Слабительный эффект изафенина связан с высвобождением в кишечнике диоксифенилизатина. Изафенин аналогичен по характеру действия фенолфталеи­ну, но менее токсичен.

К синтетическим препаратам относится также гутталакс (натрий пикосульфат). Вещество не абсорбируется из пищеварительного тракта.

11.Холинорецепторы, их виды, местонахождение в организме. Медиация нервных импульсов в холинергических синапсах.

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внут­ренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор — ацетилхолин), и адренергическую, или сим­патическую (медиатор — норадреналин).

Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из 2 нейронов: преганглионарного и ганглионарного. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию. Краниаль­ные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге. В данном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов: III (п. oculomotorius), VII (п. facialis), IX (и. glossophatyngeus) и X (и. vagus) пар. В сакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.

В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (С₈, Тп,—Ц) спинного мозга.

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической ин­нервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические — чаще интраорганно. Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.

Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая иннер­вация состоит из 2 нейронов. Исключением являются лишь эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных клеток. Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев. Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только пре­ганглионарные (холинергические) нейроны, медиатором которых является аце­тилхолин. Таким образом, в данном случае имеется однонейронный путь. При

раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника высвобож­дается адреналин.

Установлено, что в иннервации внутренних органов принимает участие пу-ринергическая система. Известно, что в окончаниях холинергических и адренергических волокон в везикулах содержится аденозинтрифосфат (АТФ), ко­торому и придается роль возможного медиатора (или комедиатора). Перифери­ческие нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада (в том числе аденозин), что оказывает угнетающее влияние на глад­кие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиаль­ных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и расширению сосудов. Не исключено существование специальных пуринергических волокон (постгангли-онарных). Считают, что существует 2 типа пуриновых рецепторов: Р, (более чув­ствительные к аденозину, чем к АТФ) и Р₂ (более чувствительные к АТФ, чем к аденозину). В свою очередь Р,-рецепторы подразделяют на аденозиновые А,-ре-цепторы (ингибируют аденилатциклазу) и А₂-рецепторы (активируют аденилат-циклазу). Действуя пресинаптически, аденозин угнетает высвобождение меди­аторов. Отмечено также, что аденозин стимулирует ноцицепторы окончаний афферентных нервов.

Кроме того, имеются периферические дофаминергические нейроны. Наличие вставочных дофаминергических нейронов в симпатических ганглиях изве­стно. Вместе с тем обнаружены специальные дофаминергические нейроны, сти­муляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расши­рение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов. Имеется 5 подтипов дофаминовых рецепторов: группа 0,-рецепторов (подгруп­пы D,, D₅) и группа Dj-рецепторов (подгруппы D₂, D₃, D₄). 0,-рецепторы (акти­вируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ) в основном вызыва­ют постсинаптическое торможение (преимущественно в ЦНС). 0₂-рецепторы (угнетают аденилатциклазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических дофаминовых Dj-рецепторов угнетает высво­бождение медиаторов в ЦНС и на периферии. Периферические эффекты (поло­жительный инотропный и сосудорасширяющий) связаны с активацией D₅-pe-цепторов. Однако стимулирующее влияние на пресинаптические дофаминовые рецепторы, проявляющееся в угнетении высвобождения из варикозных утолще­ний дофамина (норадреналина), также имеет существенное значение для конеч­ного эффекта.

Определенную роль в периферической иннервации (и в ЦНС) играет серотонин. Хотя этот моноамин содержится в основном в хромаффинных клетках (около 90%), он обнаружен также и в нейронах (серотонинергические нейроны). Выделяют серотониновые рецепторы на периферических нейронах (5-НТ₃-ре-цепторы), серотониновые пресинаптические рецепторы на периферии и в ЦНС (5-НТ,-рецепторы) и постсинаптические серотониновые рецепторы (5-НТ₂-ре-цепторы) в ЦНС и на гладких мышцах. Так, серотониновые 5-НТ₃-рецепторы (и, возможно, 5-НТ₄) находятся на нейронах интрамурального сплетения пи­щеварительного канала. Серотонин, возбуждая эти рецепторы, способствует вы­делению ацетилхолина и повышает перистальтику кишечника. Возбуждение пресинаптических 5-НТ,-рецепторов угнетает высвобождение серотонина (норад­реналина). Влияние серотонина на 5-НТ₂-рецепторы гладких мышц вызывает их сокращение. Кроме того, имеются данные, что серотонин повышает чувстви­тельность ноцицепторов в окончаниях афферентных нервов, где обнаружены 5-НТ₃-рецепторы.

Большое внимание в последние годы привлекает окись азота (NO). Она про­дуцируется нервами, принимающими участие в иннервации пищеварительного тракта, органов малого таза и трахеи, где играет роль медиатора. Нейроны, меди­атором которых является NO, предложено называть нитрергическими (или нит роксидергическими). В организме NO образуется из L-аргинина при участии NO-синтетаз.

Открыто значительное число пептидов, которые играют важную роль в регу­ляции функций внутренних органов, обмена веществ. Некоторые из них участву­ют в передаче возбуждения в качестве медиаторов или модуляторов. Так, в нейро­нах интрамуральных ганглиев пишеварительного тракта обнаружены тахикинины (например, субстанция Р). Они оказывают стимулирующее влияние на моторику кишечника.

В периферических нейронах, участвующих в иннервации сердечно-сосудис­той системы, содержится нейропептид Y, который вместе с норадреналином де­понируется в больших везикулах варикозных утолщений адренергических нервов. Нейропептид Y вызывает вазоконстрикцию, которая не устраняется адренобло-каторами. Такое сосуществование двух и более медиаторов (модуляторов) в од­ном нейроне широко распространено. Приведенный пример касается адренергической иннервации. Применительно к холинергической иннервации известно сосуществование ацетилхолина с вазоактивным интестинальным пептидом (VIР) в нейронах, иннервирующих слюнные железы. Оба соединения выделяются из холинергических окончаний. При этом ацетилхолин стимулирует слюноотделе­ние, a VIP вызывает вазодилатацию, необходимую для адекватного кровоснабже­ния слюнной железы при повышенной саливации.

Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посредством аце­тилхолина). Их тела располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах некоторых черепных нервов, а аксоны идут, не прерываясь, до концевых пластинок скелетных мышц.

Химические соединения могут воздействовать на разные этапы синаптической передачи. Следует, однако, учитывать, что «мишенью» для действия веществ могут являться и различные звенья системы сопряжения ре­цептора с эффектором. Известно, что ферменты клеточной мембраны могут быть связаны с рецептором посредством специальных регуляторных белков. Напри­мер, активность аденилатциклазы при действии агонистов на соответствующие рецепторы регулируется G-белками (белки, связывающие гуаниновые нуклеоти-ды³), которые активируются при возбуждении рецептора. Имеется G-белок, ак­тивирующий (G_s) и ингибирующий (G.) аденилатциклазу. Показано, что с С₅-белком связывается токсин холерного вибриона, а с Gj-белком — токсин возбудителя коклюша. Таким образом, установлена принципиальная возможность прямого воздействия химическими веществами на G-белки. Однако лекарственных средств такого типа действия пока нет. Кроме того, можно непосредственно влиять на ферменты, регулирующие биосинтез и биотрансформацию некоторых вторичных передатчиков. Так, известно вещество, которое оказывает прямое сти­мулирующее действие на аденилатциклазу (минуя рецептор и G-белок), — это ди-терпен растительного происхождения форсколин (применяется в эксперимен­тальных исследованиях). Имеются также вещества, ингибирующие фермент фосфодиэстеразу (например, метилксантины), превращающую цАМФ в 5'-АМФ. И форсколин, и метилксантины повышают содержание в клетке цАМФ: фор­сколин за счет стимуляции образования цАМФ, метилксантины путем угнетения его гидролиза.

В данном разделе систематика лекарственных средств, влияющих на эффе рентную иннервацию, построена в основном, исходя из направленности их дей­ствия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой передачей нервно­го возбуждения. Выделяют 2 основные группы веществ: 1) средства, влияющие на холинергические синапсы; 2) средства, влияющие на адренергические синап­сы. Эти группы наиболее детально изучены и широко применяются в медицин­ской практике.

12. Классификация веществ, действующих на холинорецепторы. Работы С.В.Аничкова.

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посред­ством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических ней­ронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального проис­хождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холин-ацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъе­диниц (а, а, р, у, 8), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с а-субъединицами , что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствитель­ностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так назы­ваемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (соответственно м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холи-норецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувстви­тельности к фармакологическим веществам. Выделяют м₍-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м₂-холинорецепторы (основной подтип м-холинорецепторов в сердце)³ и м₃-холинорецепторы (в гладких мышцах, большин­стве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холиноре­цепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂- и м₃-холино-рецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и пара­симпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Рен-шоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодина­кова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы ней-ронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возмоизбирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах при­нимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетил­холин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждаю­щем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной ве­личины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограничен­ное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-бел­ки и вторичные передатчики [циклический аденозинмонофосфат — цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат|.

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизу-ется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синап­сах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Хо-лин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в ци­топлазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиато­ра; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, об­разующегося при гидролизе ацетилхолина.

Так, на уровне пресинаптических окончаний действуют карбахолин, усилива­ющий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующийлокальный синаптический потенциал переходит в потенциал действия мышцы. Распространя­ющееся возбуждение приводит к сокращению мышцы. Происходит ре-поляризация постсинаптической мембраны. Депо ацетилхолина восстановлены. Синапс готов к передаче возбуждения.

Транспорт холина через пресинаптическую мембра­ну (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для ана­лиза механизма действия веществ в эксперименте. Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин

Основной этап синаптической передачи	Вещества, влияющие на холинергическую передачу	Вещества, влияющие на адренергическую передачу
Нейрональный захват прекурзоров	Гемихолиний (—)
Синтез медиаторов		а-Метилтирозин (—)
Депонирование медиаторов в везикулах	Везамикол (—)	Резерпин (—)
Инактивация избытка медиаторов в нервном окончании		Ипразид (-) Транилципромин (—)
Высвобождение медиаторов из нервных окончаний	Пимадин (+) Аминогликозиды (—) Ботулиновый токсин (—)	Тирамин (+) Эфедрин (+)
Инактивация выделившихся медиаторов	Прозерин (—)
Нейрональный захват медиаторов		Амитриптилин (—) Кокаин (—)
Взаимодействие с рецепторами (пост- и пресинаптическими)	Агониеты (+): Ацетилхолин Карбахолин Антагонисты (—): Атропин Гексоний Тубокурарин	Агониеты (+): Норадреналин Мезатон Изадрин Антагонисты (—): Фентоламин Анаприлин Лабеталол

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Осно­вой классификации таких средств является направленность их действия на опре­деленные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы

• М-, н-холиномиметики Ацетилхолин Карбахолин

• М-, н-холиноблокаторы Циклодол

2. Антихолинэстеразные средства

Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид Армии

3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы

• М-холиномиметики (мускариномиметические средства) Пилокарпина гидрохлорид Ацеклидин

• М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)

Атропина сульфат Метацин

Платифиллина гидротартрат Ипратропия бромид Скополамина гидробромид

4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы

• Н-холиномиметики (никотиномиметические средства) Цититон Лобелина гидрохлорид

• Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных ка­налов

Ганглиоблокирующие средства

Бензогексоний Пентамин Гигроний Пирилен Арфонад Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония бромид

Аничков Сергей Викторович - советский фармаколог, академик АМН СССР , Герой Социалистического Труда. Основные работы посвящены фармакологии нервной и сердечно-сосудистой систем.  Под его руководством были созданы многие новые лекарственные вещества.

13. М-, М-,Н- и Н-холиномиметические средства. Возможности использования в стоматологии.

М-холиномиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин (соединение третичного азота). Механизм действия обусловлен избирательным возбуждением М-холинорецепторов нейронов и клеток эффекторных органов и тканей (сердца, глаза, гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, экскреторных желез, включая потовые). М-холиномиметики имитируют парасимпатическую импульсацию и, кроме того, стимулируют потовые железы (симпатическая иннервация).

Влияние на глаза. Возбуждение М-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки глаза приводит к ее сокращению, и зрачок суживается (миоз). Сужение зрачка и уплощение радужки способствует раскрытию углов передней камеры глаза и улучшению оттока внутриглазной жидкости (через фонтановы пространства и шлеммов канал, начинающиеся в углах передней камеры), что снижает внутриглазное давление. М-холиномиметики увеличивают кривизну хрусталика (вплоть до максимума), вызывая спазм аккомодации: возбуждение М-холинорецепторов ресничной мышцы вызывает ее сокращение и, следовательно, расслабление цинновой связки - хрусталик приобретает более выпуклую форму, глаз устанавливается на близкое видение (близорукость).

Влияние на сердце. М-холиномиметики замедляют (аналогично эффекту возбуждения кардиальных ветвей вагуса) частоту сердечных сокращений (брадикардия) - угнетается проведение импульсов по проводящей системе сердца.

Влияние на железы внешней секреции. Усиливается секреция слюны, желез желудочно-кишечного тракта, слизи в бронхах, слезотечение, потоотделение.

Действие на гладкую мускулатуру. М-холиномиметики стимулируют сокращение циркуляторной мускулатуры бронхов (тонус повышается до бронхоспазма), желудочно-кишечного тракта (усиливается перистальтика), желчного и мочевого пузыря, круговой мышцы радужки, а тонус сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, напротив, снижается.

Применение. М-холиномиметики используются при глаукоме, для снижения внутриглазного давления (симптоматическая терапия). Иногда они применяются при атонии кишечника и мочевого пузыря: препараты повышают тонус с одновременным расслаблением сфинктеров, усиливают сокращение (перистальтику) этих гладкомышечных органов, способствуя их опорожнению.

При отравлении М-холиномиметиками, а также грибом мухомором (содержит мускарин) возникает выраженная брадикардия,бронхоспазм, болезненное усиление перистальтики (поносы), резкое потоотделение, слюнотечение, сужение зрачков и спазм аккомодации, возможны судороги. Устраняются все эти симптомы М- холиноблокаторами (атропином и др.).