4.3. Программированный некроз.

Длительное время некроз рассматривали лишь как вариант неспецифической гибели клетки. Фактической причиной гибели при некрозе считают резкого падания содержания АТФ в клетках до такого уровня, который не совместим с жизнью. Понятие «программированный некроз» явилось результатом данных о том, что существует сигнальный путь инициации некроза в ответ на связывание рецепторами таких молекул, как TNF, на фоне подавления апоптоза. Индуцировать программу некроза можно, если активировать программу апоптоза связыванием таких лигандов, как Fas, TRAIL, или вызывая гиперэкспрессию проапоптотического белка Bax, и в тоже время либо ингибируя активность каспаз, либо вызывая гиперэкспрессию антиапоптотических белков.

Программированный некроз в свою очередь может быть подавлен, если на клетки воздействовать антиоксидантами, либо подавить активность протеинкиназы RIP. Интересно, что протеинкиназа RIP является одной из мишеней действия каспаз. Это означает, что инициация и осуществление апоптоза активно подавляют развитие некроза в клетках. То же относится и к PARP. Таким образом, механизм апоптоза направлен в том числе и на подавление ферментов, активность которых может приводить к запуску некроза.

Если проанализировать, в каких фазах клеточного цикла возможен тот или иной вариант гибели клеток, то складывается следующая картина. В отличие от апоптоза, который может запускаться в разных фазах клеточного цикла, в том числе и собственно в митозе в форме митотической катастрофы, аутофагическая гибель развивается преимущественно в непролиферирующих клетках (G0-фаза и терминальная дифференцировка). Однако если в пролиферирующих клетках подавлены механизмы апоптоза, например инактивированы каспазы, то гибель пролиферирующих клеток осуществляется по механизму программированного некроза.

Следует отметить, что при определенных условиях процесс реализации одной программы гибели на каких-то этапах может сменяться другой, например, начавшаяся аутофагия может сменяться апоптозом, а апоптоз завершиться постапоптотическим некрозом. В настоящее время возникло представление о существовании общей сети, связывающей разные события в клеточной цикле по типу интерактивной сети. Очевидно, что аналогичная общая сеть сопрягает такие процессы как дифференцировка, пролиферация и программированная гибель.

5. Феноптоз.

Феномен запрограммированной гибели в природе не ограничивается клеткой (апоптоз), а носит более глобальный характер. В.П. Скулачев (1999) высказал гипотезу о существовании запрограммированной смерти не только клеток, но и на субклеточном (самоликвидация митохондрий, или митоптоз) и надклеточном уровнях. Отмирание некоторых органов, временно возникающих в процессе онтогенезе, чтобы затем исчезнуть посредством апоптоза образующих их клеток, называется органоптоз. Запрограммированная гибель на уровне целостного организма называется феноптоз.

Постулируется, что провоцируемые повторяющимися стрессами инсульт, инфаркт и канцерогенез также служат механизмами феноптоза, прогрессирующими с возрастом. В этом случае феноптоз освобождает популяцию от бесполезных индивидуумов, способных ухудшить ее генофонд. Все выше перечисленные случае Скулачев делит на: 1) гиперапоптотические, когда апоптоз стимулируется до столь высокого уровня, который уже не совместим с жизнью организма (сепсис, ишемические болезни мозга и сердечной мышцы); 2) гипоапоптотические, когда злокачественные клетки уже не выбраковываются апоптозом.

Следует обратить внимание, что на данный момент это только гипотеза.