2.9. Регуляторы апоптоза.

Выделяют ингибиторы и активаторы апоптоза. К ингибиторам относятся: bcl-2, bcl-xL, Mcl-1, bcl-w, аденовирусный E1B 19K, Эпштейн-Барр-вирусный BHRF1. К активаторам относятся bax, bak, Nbk/Bik1, Bad, bcl-xS.

1. р53.

Белок р53 является фактором транскрипции, регулирующим активность ряда генов. Предполагается, что ответная реакция на образование белка р53 зависит от степени нарушения клеточного генома. При умеренном нарушении генома происходит остановка клеточного деления, осуществляется репарация ДНК, и клетка продолжает свое существование. При чрезмерном нарушении генома, когда ДНК уже не поддается репарации, включаются рецепторный и цитохром с-зависимый апоптозные каскады активации каспаз.

Ген р53 получил образное имя «страж генома». Продукт р53 гена следит за целостностью генома при митозе. При нарушении целостности генома клетка переключается на апоптоз. Таким образом, р 53 активируется в ответ на самые разнообразные взаимодействия: повреждение ДНК, гипоксия, потеря контактов клетки с субстратом и т.д. На транскрипционном уровне р53 осуществляет одновременно и активацию гена bax, и репрессию гена bcl-2. То есть активация р53 дает мощный апоптогенный сигнал. Важно подчеркнуть, что р53-зависимый апоптоз элиминирует из организма не только поврежденные клетки, но и клетки, в которых наблюдается нерегулируемая стимуляция пролиферации.

2. bcl-2.

bcl-2 онкоген, который ингибирует апоптоз, вызванный гормонами и цитокинами, что приводит к повышению жизнеспособности клетки. bcl-2 взаимодействует с bax, при этом при преобладании первого жизнеспособность клетки повышается, при избытке второго — уменьшается. К тому же белки семейства bcl-2 могут взаимодействовать с белками, не относящимися к этой системе. Например, bcl-2 может соединятся с R-ras, который активирует апоптоз. Другой белок, Bag-1, усиливает способность bcl-2 ингибировать апоптоз.

Проницаемость митохондриальной мембраны для AIF и цитохрома с регулируется белками семейства bcl-2 и bcl-х. bcl-2 и bcl-х. – это протоонкогены; протоонкогены – нормальные клеточные гены, усиление или модификации функции которых превращает их в онкогены. Предполагается, что bcl-2 и bcl-х., локализуясь в мембраназ митохондрий, закрывают каналы, через которые осуществляется выброс цитохрома с и/или AIF.

3. bax

Белок bax (также из семейства bcl-2) формирует димеры bax-bax, которые усиливают действие активаторов апоптоза. Отношение bcl-2 и bax определяет чувствительность клеток к апоптотическим факторам и является “молекулярным переключателем”, который определяет, будет ли происходит рост или атрофия ткани.

Bax – это опухолевый супрессор; опухолевые супрессоры – это клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Bax в норме находится в определенных компартментах цитоплазмы, при апоптогенных сигналах он перемещается в митохондриальные мембраны, где, взаимодействуя с интегральным белком митохондриальной мембраны VDAC, стимулирует открытие канала, через который секретируется цитохрос с.