1.5. Кератиновые болезни.

Мутации генов, ответственных за синтез белков ПФ, приводят к возникновению различных заболеваний. Следует заметить, что большая часть подобных изменений обусловлена мутациями в генах, продуктами которых являются кератины. По этой причине среди генетических заболеваний этого класса наиболее распространены кожные. Около половины всех кератиновых мутаций идентифицируется в десятой части аминокислотных остатков спирали А1 I типа белков ПФ. Таким образом, возникновение мутаций в генах, ответственных за синтез белков ПФ, приводит к тому, что кератиновые молекулы не способны быстро димеризоваться. Вследствие этого взаимодействие между субъединицами нарушается, что делает сеть ПФ более рыхлой и менее устойчивой к деформации.

1.6. Особенности строения и функций кератинов 8 и 18.

При помощи электронно-микроскопических и иммуноцитохимических исследований было доказано, что кератины 8 и 18 являются основными для двух основных типов клеток печени: гепатоцитов и клеток желчных канальцев. В клетке тонофиламенты наиболее распространены на периферии гепатоцита, где они связываются с десмосомами. В меньшем количестве кератиновые филаменты обнаружены в области ядра и аппарата Гольджи. Однако, при этом ПФ центральной части клетки упакованы в пучки более плотно по сравнению с филаментами периферии. Существование в небольших количествах прекератина как в гепатоцитах, так и в клетках желчных протоков, позволяет предположить важную роль процессов кератинизации в клетках печени. Таким образом, кератины 8 и 18 принимают непосредственное участие в процессах структурной интеграции гепатоцитов.

Кератин 8 и кератин 18 – названия, закрепленные за белками ПФ человека; у мышей они называются Endo A и Endo B соответственно (Kulesh & Oshima, 1989). Как уже говорилось, кератины – облигатные гетерополимеры. Так, кератины типа I К18 и К19 не могут формировать филаменты без кератинов типа II – К8. Было замечено, что в отсутствие К8, К18 не образуется в паренхиме печени (Baribault et al, 1993).

Все гены кератинов объединены в два кластера, расположенные на хромосоме 12 (кератины типа II и кератин 18) и на хромосоме 17 (тип I). Интересно, что 87% неактивных генов кератинов родственны генам кератинов 8 и 18. В состав гена К18 входит 7 экзонов и 3791 пар оснований. Кератины 8, 18 и 19, а также виментин – это первые ПФ, которые формируются в раннем эмбриональном развитии. В частности, экспрессия К8 и К18 разделяет стадию бластоцисты на трофэктодерму и внешнюю эндодерму эмбриона.

На клетках культуры HT29 было оказано, что О-гликозилирование N-ацетилглюкозаминных остатков в молекулах кератинов 8 и 18 увеличивает растворимость этих белков. Аналогичный эффект вызывает гиперфосфорилирование этих кератинов. Присутствие гиперфосфорилированной формы кератина 8 (НК8) является физиологическим маркером и вступления клетки в митоз, и воздействующего на нее стресса.

Изменения организации кератиновых ПФ в гепатоцитах, например, при длительной интоксикации организма, также приводят к формированию кератин - содержащих агрегатов ― телец Маллори. Следует заметить, что и в данном случае тельца Маллори включают в себя преимущественно кератин 8 и вариабельное количество кератина 18, объединенных нефиламентным способом. Тельца Маллори содержат филаменты длиной от 14 до 20 нм – это так называемые прекератинподобные структуры.