Глава 10. Дилатационная кардиомиопатия

Впервые термин «кардиомиопатия» был предложен W. Brigden в 1957 г. для определения заболеваний сердца неизвестного происхож­дения. Дилатационная кардиомиопатия характеризуется резким рас­ширением полостей сердца, снижением сократительной функции серд­ца и развитием сердечной недостаточности. Об истинной распростра­ненности дилатационной кардиомиопатии судить трудно, поскольку частота ее выявления в различных регионах неодинакова. Мужчины болеют в среднем в 3 раза чаще, чем женщины.

Этиология дилатационной кардиомиопатии окончательно не уста­новлена. В настоящее время обсуждается несколько причин иди пред­располагающих факторов развития заболевания, среди которых могут иметь значение вирусные инфекции, беременность и роды, токсичес­кие факторы, наследственная предрасположенность. У 40% больных заболевание развивается без каких-либо видимых причин.

В последнее время накапливается все больше доказательств суще­ствования генетической предрасположенности к развитию заболева­ния. Приблизительно у 20-40% больных с дилатационной кардиомио-патией в семейном анамнезе имеются указания на это заболевание. Описана так называемая семейная кардиомиопатия (Evans J.H., 1949), повторившаяся в трех поколениях, установлен аутосомно-доминант-ный тип наследования.

Известен так называемый синдром Барта (Barth) — редкое и сравни­тельно мало известное генетически обусловленное заболевание сердца, которое приводит к развитию дилатационной кардиомиопатии. Клини­ческие признаки кардиомиопатии появляются у детей мужского пола сразу после рождения или в течение первых месяцев жизни, хотя забо­левание диагностируется позднее. Поражение сердца, как правило, со­четается с изменениями скелетных мышц, низким ростом и повышени­ем вероятности возникновения бактериальных инфекций. Отмечается также нейтропения, обнаруживаются нарушения в митохондриях.

325

Некоронарогенные болезни сердца

У больных с дилатационной кардиомиопатией установлена связь со специфическими антигенами системы HLA, у них чаще всего обнару­живают гаплотипы HLA В27, HLA А2, HLA DQ4 и HLA DR4, что ука­зывает на наследственную предрасположенность к заболеванию и сви­детельствует о возможной его иммунной основе.

Результаты исследования CARDIGENE (1999) показали, что при дилатационной кардиомиопатии имеют значение генетические нару­шения путей эндотелина и полиморфизм гена эндотелиновых рецеп­торов типа А — первый идентифицированный мощный генетический фактор риска развития заболевания.

Возникновение дилатационной кардиомиопатии связывают с вари­антами мутаций гена белка кардиомиоцитов актина, важное значение также отводится патологии гена белка дистрофина, входящего в состав комплекса, связывающего мышечный цитоскелет кардиомиоцита с экстрацеллюлярным матриксом.

Многие исследователи придерживаются полиэтиологической гипо­тезы происхождения заболевания — описано достаточно случаев раз­вития дилатационной кардиомиопатии, являющейся конечным резуль­татом различных патологических процессов.

Существует вирусно-иммунологическая теория возникновения ди­латационной кардиомиопатии. Известно, что вирусы могут поражать сердце здорового человека, иногда бессимптомно, иногда манифести­руя умеренно или тяжело протекающим вирусным миокардитом. Ре­акции на внедрение вируса в сердце, приводящие к дилатационной кардиомиопатии, могут быть различными:

• тяжелое поражение сердца во время исходной инвазии,

• развитие аутоиммунного процесса после исчезновения вируса,

• наличие иммунодефицита усугубляет действие вируса.

После перенесенной инфекции (субклинически протекающего вирус­ного миокардита) иммунная система организма начинает повреждать соб­ственные ткани (развиваются аутоиммунные повреждения). Вероятно, при возникновении миокардита может «запускаться» цепь аутоиммунных ре­акций, что приводит к дальнейшему повреждению миокарда и в конце концов к развитию дилатационной кардиомиопатии. Наличие наруше-

326

Некоронарогенные болезни сердца

ний иммунной регуляции и множества антимиокардиальных антител при яилатационной кардиомиопатии согласуется с этой гипотезой: при имму­нологическом исследовании повышение титров антител к вирусу Кокса-ки ВЗ обнаруживалось у 40% больных с дилатационной кардиомиопатией и только у 2% в группе здоровых лиц, при этом в эндомиокардиальных биоптатах не обнаруживались признаки миокардита. Несмотря на выяв­ление нарушений гуморального иммунитета, в целом вирусно-инфек-ционно-аутоиммунная гипотеза на сегодня остается недоказанной.

Патологоанатомическая картина характеризуется резкой дилатаци-ей всех полостей сердца. Стенка левого желудочка обычно не утолще­на, так как дилатация часто маскирует небольшую степень гипертро­фии. Общая масса сердца увеличена и может достигать 1000 г и более. Практически всегда обнаруживаются неспецифическое умеренное рав­номерное утолщение эндокарда левого желудочка, множественные очаги фиброза. В полостях предсердий и желудочков часто (при вскры­тии свыше 50%) обнаруживаются пристеночные тромбы. Атриовен-трикулярное отверстие значительно растянуто, створки клапанов слегка белесоваты, удлинены, как и сухожильные нити. Сосочковые мышцы гипертрофированы, но часто резко склерозированы.

Микроскопически специфических изменений нет, обнаруживаются неравномерная гипертрофия кардиомиоцитов с большими неправиль­ной формы ядрами, также заметна очаговая жировая дистрофия мы­шечных волокон, дезорганизация миофибрилл, потеря миофиламентов, миоцитолиз, коллапс стромы, интерстициальный фиброз. Отмечаются выраженные дегенеративные и некробиотические изменения кардио­миоцитов (исчезновение поперечной исчерченности, вакуолизация ядер, некроз, умеренное содержание гликогена). Нередко обнаруживаются воспалительные инфильтраты. Следует отметить, что даже при аутопсии возникают затруднения в установлении существа обнаруживаемых при секции изменений. Для дифференциальной диагностики предложен количественный метод подсчета лимфоцитов: при гистологическом ис­следовании биоптатов миокарда у здоровых лиц и при дилатационной кардиомиопатии в интерстициальной ткани миокарда насчитывается от 5 до 10 лимфоцитов при увеличении в 400 или 200 раз соответственно.

3 27

Некоронарогенные болезни сердца

Превышение этого количества в среднем на 20 в поле зрения при про­смотре нескольких препаратов, полученных из различных отделов же­лудочков, свидетельствует о наличии миокардита.

Не всегда гистологические находки помогают преодолеть диагности­ческие трудности. Е.Н. Амосоваи соавторы (1988) отмечают такие пато-гистологические признаки дилатационной кардиомиопатии:

• распространенная, свыше 30% площади среза, необратимая аль­ терация кардиомиоцитов с замещением склеротической тканью при минимальной компенсаторной гипертрофии и отсутствии активной воспалительной реакции,

•атрофия свыше 50% жизнеспособных клеток сократительного миокарда,

• полиморфизм и аморфность ядер клеток миокарда с индукцией образования в них ядрышкового аппарата,

• кальцификация матрикса митохондрий,

• разрывы нексусов.

Патогенез. В основе развития дилатационной кардиомиопатии лежит обусловленное повреждением кардиомиоцитов снижение сократительной способности сердечной мышцы. При дилатационной кардиомиопатии выявлен ряд нарушений иммунной регуляции, включая гуморальную и клеточную аутоиммунную реактивность по отношению к миоцитам, сни­жение содержания и клеточной активности естественных киллеров и от­клонения в деятельности супрессорных клеток. Причиной угнетения ак­тивности естественных киллеров может служить первичное нарушение их созревания, детерминированное антигенами системы HLA. Угнетение функции Т-супрессоров приводит к развитию аутоиммунных реакций и вторичному цитотоксическому воздействию на миокард специфических антител и иммунных комплексов. При дилатационной кардиомиопатии обнаружены антитела к миокарду у 50% больных, антиинтерфибрилляр-ные антитела — у 49% больных, сенсибилизация к сердечному антигену — у 30% больных. Активация аутоиммунных процессов приводит к образо­ванию антител к миозину и β1-адренорецепторам.

Патогенез дилатационной кардиомиопатии следует прежде всего рассматривать на молекулярном уровне, поскольку нарушается экс-

3 28

Некоронарогенные болезни сердца

прессия генов, приводящая к изменению фенотипа. Выделяют 3 меха­низма, лежащих в основе развития заболевания:

1. одиночный генный дефект (дефект дистрофина при семейной ди­ латационной кардиомиопатии, дефекты кардиального актина кардиоми­ оцитов при некоторых аутосомно-доминантных вариантах заболевания);

2. полиморфные изменения генов-модификаторов (в гене АПФ и других компонентах ренин-ангиотензиновой системы и β₂-адренерги- ческих рецепторах);

3. нарушение экспрессии нормальных генов, кодирующих белки, которые регулируют сократительную функцию сердца или формиру­ ют структуру его полостей.

Функционирование кардиомиоцитов зависит как от механизмов, ответственных за сократимость и расслабление сердца при отсутствии каких-либо внешних воздействий, так и от структур, которые позво­ляют сердцу быстро повышать или снижать свою активность в ответ на различные физические и психоэмоциональные стимулы. Функциони­рование сердца во многом определяется эндогенными биоактивными веществами — нейротрансмиттерами, цитокинами, аутокринными и паракринными субстанциями, гормонами.

Клеточные реакции иммуного ответа сопровождаются высвобож­дением различных цитокинов — интерферона, фактора некроза опу­холи, интерлейкина-1, интерлейкина-2 и интерлейкина-6, которые за­пускают воспалительные реакции и ведут к прогрессирующему пора­жению миокарда.

Функцией сердца является ритмическое нагнетание крови, прите­кающей из вен в артериальную систему.

В основе насосной функции сердца лежат важнейшие свойства сер­дечной мышцы:

• возбудимость— способность отвечать возбуждением на раздражение,

• проводимость — способность к распространению потенциала дей­ ствия,

• сократимость— способность реагировать механическим, сократитель­ ным актом в ответ на пришедшую в миокард волну возбуждения,

• автоматизм— способность определенных клеток к генерации рас­ пространяющегося потенциала действия, это свойство имеет ритми­ ческий характер.

329

Некоронарогенные болезни сердца

Левый желудочек уникален по своей структуре: ориентация воло­кон имеет строго упорядоченное непрерывное распределение. Субэн-докардиальные (наиболее глубоколежащие) волокна идут преимуще­ственно продольно от фиброзной области вокруг клапанов (основание сердца) к другому концу приблизительно эллипсоидной камеры (вер­хушке); чуть более удаленные волокна лежат под небольшим углом к оси камеры и к верхушке идут как бы по спирали. Для волокон более глубоких слоев угол постепенно увеличивается, так что приблизитель­но на середине стенки они проходят параллельно наименьшей оси ка­меры, то есть по окружности. Затем угол продолжает увеличиваться, и волокна наружной поверхности стенки желудочков (эпикардиальные) снова идут продольно. Такое расположение позволяет желудочку раз­вивать значительные усилия, несмотря на то что по отдельности мы­шечные волокна могут выдерживать только аксиальную нагрузку.

Сократительный аппарат мышечных волокон сердца состоит из про­дольно ориентированных миофибрилл, которые образованы последо­вательно соединенными саркомерами, являющимися основной струк­турной и функциональной единицей миокарда (рис. 44). Саркоплазма миофибрилл содержит центрально расположенное ядро, большое чис­ло митохондрий, служащих основным источником энергообразова­ния, и саркоплазматический ретикулум, являющийся структурной ос­новой сопряжения возбуждения и сокращения.

Своей способностью развивать усилие и укорачиваться мышца обя­зана структуре саркомера, длина которого строго пропорциональна длине мышцы (рис. 45). В саркомере различают диски, актиновые и миозиновые нити, тропомиозин, тропониновые комплексы. Границей между двумя саркомерами является диск Z, от которого отходят тон­кие нити актина. Область диска А (внутри саркомера) состоит из тол­стых нитей миозина. В зоне Н диска А нити актина прерываются, и она представлена только нитями миозина. Часть саркомера между кон­цами миозиновых нитей составляет диск I, который состоит только из тонких нитей актина. Организация сократительных белков в миофиб-риллах служит основой механизма мышечного сокращения.

330

Некоронарогенные болезни сердца

Рис. 44. Схема структуры мышцы сердца (по F. Netter, 1969, с изменениями)

Некоронарогенные болезни сердца

Рис. 45. Схема сокращения и расслабления мышечного волокна (по F. Netter, 1969, с измене­ниями)

Миозин способен расщеплять АТФ, следствием чего является выде­ление энергии для сокращения, а также обратимо связываться с акти­ном в актомиозиновый комплекс, что проявляется сокращением мио-фибрилл. Ферментативные свойства миозина и способность его связы­ваться с актином активируются Са⁺⁺. В состоянии покоя Са⁺⁺ находится

332

Некоронарогенные болезни сердца

в связанном состоянии в цистернах саркоплазматического ретикулума. Побуждающий _СТИМул, распространяясь по канальцам саркоплазмати-ческого ретикулума, способствует открытию L-типа Са-каналов мем-баны, черезкоторыевклеткупоступаютионыСа⁺⁺,акгивирующиемио-зин В итоге происходит дефосфорилирование АТФ, устранение препят­ствия актомиозиновому взаимодействию и преобразованию энергии, аккумулированнойвконцевыхфосфатныхсвязях,вмеханическую энер­гию мышечного сокращения. Сокращение миокарда контролируется системой регуляторных белков - тропонином и тропомиозином, актив­ность которых стимулируется Са⁺⁺. Освобождаемый кальций связыва­ется тропонином, что снимает тропомиозиновую репрессию взаимодей­ствия актина и миозина (рис. 46). Повышение концентрации свободно­го внутриклеточного кальция одновременно активирует две связанные между собой ферментные системы: «кальциевый насос» (Na⁺/K⁺-АТФазу мембраны) и натриево-кальциевый ионообменный механизм, обеспе­чивающие удаление ионов кальция из цитоплазмы кардиомиоцита. По мере снижения концентрации свободного внутриклеточного кальция его комплексы с тропонином диссоциируют, тропомиозиновое ингибиро-вание актомиозиновых взаимосвязей восстанавливается, и сокращение сменяется расслаблением. Таким образом, физиологическая регуляция цикла сокращение - расслабление определяется изменениями внутри­клеточной концентрации ионов Са⁺⁺.

При дилатационной кардиомиопатии найдены мутации генов, ко­дирующих белки внеклеточного матрикса, что может служить причи­ной ослабления механической взаимосвязи между последним и кардио-миоцитами, возможным следствием чего является прогрессирующая дилатация сердца. В кардиомиоцитах происходят изменения в экс­прессии генов, которые затрагивают контрактильные белки или их ре­гулирующие элементы, а также различные механизмы, обеспечиваю­щие сопряжение процессов возбуждения - сокращения, бета-адренер-гические пути проведения и процессы, приводящие к дефициту энергетических механизмов.

Сила сокращения мышечных волокон зависит от их исходной дли­ны (закон Франка - Старлинга), что является решающим фактором,

333

Некоронарогенные болезни сердца

Рис. 46. Взаимодействие сократительных белков и схема сокращения мышечного волокна (по Е. Браунвальду, 1995, с изменениями)

определяющим функцию сердечной мышцы. При фиксированной исходной длине миокардиальных волокон реализуется инотропный механизм, который является детерминантой качественной характерис­тики процесса мышечного сокращения. Влияя на интенсивность пре­образования химической энергии дефосфорилирования АТФ в механи­ческую энергию сокращающейся мышцы на этапе формирования акто-миозиновых контактов, он регулирует и силу, и скорость сокращений миокардиальных волокон, изменяя их сократимость. В условиях поло­жительных инотропных влияний возникает рост мощности миокарда и выполняемой им работы.

Некоронарогенные болезни сердца

Ударный объем интактного желудочка в конечном счете определя­ется тремя факторами:

1. длиной мышцы в начале сокращения — преднагрузкой,

2. инотропным состоянием мышцы (сократимостью)— состоянием связей сила — скорость — длина,

3. напряжением, которое должна развивать мышца во время сокра­ щения, то есть постнагрузкой (схема 4).

Схема 4. Взаимодействие различных компонентов, регулирующих сердечную деятельность

Основным критерием сократительного состояния миокарда служит развиваемое им напряжение — формируемая волокнами сила (во вре­мя выброса крови), действие которой направлено на их укорочение, отнесенная к суммарному поперечному сечению миокардиальных волокон. Источником этой силы является энергия, образующаяся в миокарде вследствие окисления и аккумулируемая главным образом в форме АТФ. Напряжение миокарда левого желудочка способствует со­кращению стенки желудочка, уменьшению его полости и изгнанию из него крови. Если функция левого желудочка начинает нарушаться, то есть нет резерва преднагрузки, то в поддержании функции сердца зна­чительно возрастает значение постнагрузки левого желудочка.

При дилатационной кардиомиопатии происходит диффузное пора­жение миокарда с развитием деструкции кардиомиоцитов и формиро­ванием заместительного фиброза. Определенная роль в развитии фиб-

335

Некоронарогенные болезни сердца

Некоронарогенные болезни сердца

роза отводится деградации нормального коллагенового матрикса металлопротеиназами, активация которых происходит вследствие ак­тивации провоспалительных цитокинов и экспозиции свободных кис­лородных радикалов (оксидантного стресса). Одновременно происхо­дит аномальный синтез коллагена фибробластами. Вновь образуемые коллагеновые структуры характеризуются извращенным соотношени­ем между типами коллагена и нарушением архитектоники взаиморас­положения волокон. При дилатационной кардиомиопатии обнаружи­вается преобладание коллагенов I+III типов, умеренное содержание коллагена VI типа и сниженное содержание коллагена IV типа.

Кардиомиоциты являются конечно-детерминированными клетка­ми и практически лишены способности к делению, их потеря в значи­тельной мере определяет степень нарушения сократительной способ­ности оставшегося «живого» миокарда.

В оставшихся кардиомиоцитах происходит повреждение внутрикле­точных органелл, в том числе и отвечающих за энергетику клетки. Вследствие этого быстро расщепляется АТФ, что ведет не только к на­рушению процесса сокращения, но и к контрактуре миокарда в резуль­тате нехватки энергии и кальциевой перегрузки. При этом одновре­менно значительно снижаются показатели как систолы, так и диасто­лы. Процесс наполнения желудочков характеризуется существенным изменением временных, скоростных и объемных показателей всех фаз диастолы, «вклад» систолы предсердий в наполнение желудочков от­сутствует уже на самых ранних этапах декомпенсации. Нарушение си­столической функции левого желудочка проявляется в уменьшении максимальной скорости укорочения миокардиальных волокон во вре­мя их возбуждения, в снижении скорости нарастания внутрижелудоч-кового давления и достигаемого максимума давления в период напря­жения миокарда, в удлинении периода напряжения и укорочении пе­риода изгнания (изменения фазовой структуры систолы) (рис. 47). Увеличение объема остаточной крови приводит к постепенному рас­ширению полости левого желудочка.

Рис. 47. Схематическое изображение сердечного цикла

При повреждении миокарда и дилатации сердца происходит акти­вация различных компенсаторных механизмов, направленных на нор­мализацию сердечной деятельности (схема 5).

Благодаря системе нейрогуморальной регуляции сердце в течение определенного периода способно поддерживать насосную функцию при сниженной сократительной способности миокарда с помощью срочных механизмов компенсации гемодинамики, к которым относят­ся активация механизма Франка — Старлинга и повышение хроно- и инотропной активации миокарда.

Долговременные компенсаторные механизмы включают развитие гипертрофии оставшихся жизнеспособных кардиомиоцитов и измене-

Некоронарогенные болезни сердца

Схема 5. Компенсаторные механизмы при развитии сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии

ние геометрии камер сердца, что составляет суть ремоделирования лево­го желудочка. Дилатация желудочка служит ранним компенсаторным ответом на уменьшение сократимости и кинетики стенок, способствуя сохранению полноценного ударного объема за счет увеличения конеч­ного диастолического объема.

Гипертрофия миокарда у больных с дилатационной кардиомиопа-тией не достигает адекватной степени и не отвечает нуждам дилатиро-ванного сердца, поскольку сократительная активность гипертрофиро­ванного миокарда на единицу массы ниже, чем в здоровом сердце. По-

Некоронарогенные болезни сердца

степенно происходит изменение геометрии желудочка от нормальной эллипсоидной до сферической формы (ремоделирование) и постепен­ным преобладанием дилатации над гипертрофией его стенки. Сердеч­ный выброс поддерживается тахикардией и большим объемом диасто­лического наполнения, который в свою очередь повышает внутримио-кардиальное напряжение как в систолу, так и в диастолу и увеличивает потребность миокарда в кислороде. Эти процессы являются пусковым механизмом активации ренин-ангиотензиновой системы и стимули­руют выделение норадреналина симпатическими терминалями, а так­же секрецию натрийуретических пептидов.

Активация ренин-ангиотензиновой системы является одной из клю­чевых составляющих процессов, лежащих в основе как перестройки по­раженного миокарда, так и развития сердечной недостаточности. Ангиотензин II, эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой систе­мы, имеет ряд функций, которые играют важную роль в регуляции цен­тральной и периферической гемодинамики, регуляции функции серд­ца и почек, в контроле секреции альдостерона и водно-электролитно­го баланса, а также модулирует функцию симпатического отдела вегетативной нервной системы (схема 6).

При снижении сердечного выброса активация ренин-ангиотензи­новой системы носит вначале адаптивный характер. За немедленные реакции (вазоконстрикцию, задержку натрия и воды, инотропную и хронотропную реакции) ответственна циркулирующая система, за хро­нические реакции (митогенное усиление роста клеток, гипертрофию, апоптоз) ответственна тканевая система, находящаяся непосредствен­но в миокарде.

Длительная чрезмерная активация ренин-ангиотензиновой систе­мы оказывает повреждающее действие, следствием чего является:

• потенцирование активности других нейрогормональных систем — симпатоадреналовой, эндотелина, также играющих важную роль в раз­ витии апоптоза и некроза, клеточного роста и ремоделирования;

• сосудистые эффекты — коронарная и системная вазоконстрикция, провоцирующие увеличение нагрузки на сердце и потребность мио­ карда в кислороде, что в комбинации с задержкой жидкости ведет к

339

мнявмвм

Некоронарогенные болезни сердца

Схема 6. Регуляторные зффекты ангиотензина II в условиях сниженного сердечного выброса

гемодинамической перегрузке и перерастяжению стенки пораженно­го миокарда и служит пусковым моментом к развитию апоптоза, изме­нению генной экспрессии и ремоделирования;

• непосредственное токсическое повреждающее действие ангиотен­зина II на кардиомиоциты, что приводит к их дисфункции и гибели.

Ангиотензин II является самостоятельным триггерным фактором реакций генетического ответа и клеточного роста, что вызывает гипер­трофию кардиомиоцитов и гиперплазию фибробластов (развитие фиб­роза). Вследствие развития фиброза происходит уменьшение плотнос­ти капилляров миокарда, приводящее к его ишемизации.

Активация симпатоадреналовой системы у больных с дилатацион-ной кардиомиопатией носит вначале компенсаторный характер, обес­печивая насосную функцию сердца путем повышения частоты сокра­щений сердца и сократимости миокарда, поддержания артериального давления в условиях сниженного сердечного выброса, вызывая кон-стрикцию артериол, потенцируя веноконстрикцию, обеспечивая веноз­ный возврат и повышение давления наполнения сердца и сердечный выброс посредством механизма Франка — Старлинга. В дальнейшем симпатическая активация играет важную роль в прогрессировании сер­дечной недостаточности (схема 7).

Некоронарогенные болезни сердца

Схема 7. Роль симпатоадреналовой системы в патогенезе прогрессирования хронической сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии

Длительная активация симпатоадреналовой системы оказывает ряд не­гативных эффектов на сердечно-сосудистую систему, включая повышение потребности в кислороде, депрессию силы сокращения (вследствие увели­чения частоты сердечных сокращений), снижение чувствительности β-an-ренорецепторов к катехоламинам, повышение уровня ренина и ангиотен­зина II, прямое токсическое воздействие на миокард (перегрузка кардио­миоцитов Са⁺⁺, прогрессирующая гибель клеток миокарда в результате некроза и апоптоза, угнетение функции митохондрий (окислительно-вос­становительное напряжение), что опосредуется через β-peцeптopы сердца и цАМф, повышается концентрация катехоламинов в плазме крови.

Описанные изменения подкрепляются нарушениями со стороны β-aдpeнepгичecкиx путей проведения, в значительной мере модулирующих

Некоронарогенные болезни сердца

функцию сердца на рецепторном и клеточном уровнях. В результате про­исходит значительное уменьшение количества и плотности β₁-peцenтo-ров в пораженном сердце, тогда как плотность β₂-рецепторов остается практически без изменений. В совокупности с повышением концентра­ции блокирующих G-протеинов и усилением процессов β-рецепторного фосфорилирования эти изменения усугубляют нарушения сократитель­ной функции пораженного миокарда.

Активация ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем сопровождается дисфункцией и ремоделированием миокарда. Повы­шенное образование натрийуретических пептидов может служить важ­ным компенсаторным нейрогормональным ответом на развитие дис­функции желудочка. Натрийуретические, вазодилатирующие и анти-митогенные свойства пептидов могут замедлять прогрессирование симптомов сердечной недостаточности.

В дальнейшем нарушается равновесие между эндогенным вазокон-стрикторным и вазодилатирующим механизмами, которое смещается в сторону первых, что приводит к дальнейшему уменьшению минут­ного объема, прогрессирующему ослаблению чувствительности почеч­ных рецепторов к предсердному натрийуретическому фактору, сниже­нию почечного кровотока, нарастающей задержке натрия и воды.

Уменьшение сердечного выброса, сопутствующая тахикардия, уве­личение экстраваскулярного компонента коронарного сопротивления (повышение конечно-диастолического давления в левом желудочке) приводят к перераспределению коронарного кровотока, обеднению кровоснабжения субэндокардиальных областей. Измененная геомет­рия желудочков приводит ко вторичной функциональной митральной илитрикуспидальной регургитации и дилатации предсердий.

Среди причин, приводящих к прогрессирующей альтерации цито-архитектоники миокарда и сосудов, избыточному накоплению внекле­точного матрикса, несбалансированной гипертрофии миокарда и со­судистой стенки при дилатационной кардиомиопатии и сердечной не­достаточности рассматривается активация «immediate early» — генов, неспецифических факторов роста (вазопрессин, ангиотензин II, эндо-

342

Некоронарогенные болезни сердца

телин, альдостерон, катехоламины и др.), нарушение продукции вазо-депрессорных субстанций (простациклин, оксид азота, эндотелийза-висимый релаксирующий фактор, кинины). Значительную роль играет предсердный натрийуретический фактор, блокирующий высвобожде­ние ренина, альдостерона, вазопрессина, снижающий канальцевую ре-абсорбцию натрия (схема 8).

Схема 8. Нейрогуморальные механизмы прогрессирования сердечной недостаточности

ЭТ-1 — эндотелин-1, НУП — натрийуретические пептиды, АII — ангиотензин II, N0 — оксид азота, НА — норадреналин.

Процесс ремоделирования периферических сосудов и сердца у больных с сердечной недостаточностью протекает параллельно и подчинен единым патофизиологическим механизмам. Повреждение миокарда с ухудшением сократительной деятельности желудочков сердца приводит к увеличению сосудистого сопротивления, снижению податливости стенок сосудов и дисфункции эндотелия. Последняя способствует нарастанию дилатации, зависимой от кровотока, и увеличению перегрузки сердца.

На определенном этапе перестройка гемодинамики начинает отри­цательно сказываться на работе сердца вследствие существования об­ратной зависимости между системным сосудистым сопротивлением и ударным объемом. Создается порочный круг: снижение сердечного

343

Некоронарогенные болезни сердца

выброса приводит к повышению системного сосудистого сопротивле­ния, которое в свою очередь снижает сердечный выброс.

Активация нейрогормонов, цитокинов, перестройка биомеханики миокарда обусловливают изменение генной экспрессии, гибель кар-диомиоцитов, клеточное ремоделирование, что в свою очередь являет­ся причиной дисфункции миокарда и его ремоделирования. Возмож­но, генотип изначально приводит к активации нейрогормонов и цито­кинов. Большую роль играют эндотелии-1 и фактор некроза опухоли альфа. Растущий стресс миокардиальной стенки и изменение биоме­ханики миокарда сами по себе являются потенцирующими фактора­ми, способствующими изменению генной экспрессии, и могут также приводить к апоптозу.

Нарушение насосной функции сердца при дилатационной кардио-миопатии может быть обусловлено уменьшением количества самих кардиомиоцитов. Активация процессов, связанных с механическим перерастяжением стенок пораженного сердца, с эффектами системы нейрогуморальной регуляции и цитокинами (фактор некроза опухо­ли) отражается в прогрессирующей потере контрактильных элементов путем апоптоза и некроза.

Апоптоз — это процесс физиологической смерти клеток запрограм­мированным путем, впервые описанный в 1971 г. Кегги соавторами. Апоптоз включает в себя потерю поверхностного контакта с соседни­ми клетками, сморщивание клетки, конденсацию хроматина и фраг­ментацию хромосомной ДНК. Погибшая клетка подвергается экстра-целлюлярной дегенерации или утилизируется в результате фагоцитоза макрофагами без возникновения признаков воспаления. Апоптоз мо­жет быть «запущен» одним из двух путей, опосредованных «смертель­ными рецепторами» (death-receptors) или «несмертельными рецепто­рами» (nondeath-receptors). Первые формирует семейство протеинов, которые активируются после присоединения экстрацеллюлярных «за­пускающих гибель» факторов. Несмертельные рецепторы опосредуют апоптозные сигналы, включающие множество внутриклеточных сиг­нальных путей, которые обычно включают митохондрии.

344

Некоронарогенные болезни сердца

Среди триггерных факторов апоптоза рассматриваются оксидант-ный стресс, ангиотензин II, фактор некроза опухоли, предсердный на-трийуретический пептид, гипоксия и напряжение стенки. Развитию процессов апоптоза кардиомиоцитов способствуют изменения экспрес­сии генов р53, Вс1-2, Вах.

Точный механизм гибели клеток неизвестен, однако накапливают­ся экспериментальные доказательства того, что ангиотензин II являет­ся мессенджером развития этих процессов, вызывает дозозависимое повышение синтеза ДНК в фибробластах сердца, а также индуцирует их миграцию. Апоптоз «запускается» активацией эндогенной эндонук-леазы, что приводит к эндонуклеолизису и удалению апоптозных фраг­ментов соседними клетками при отсутствии замещающего фиброза.

Некроз кардиомиоцитов характеризуется истощением внутриклеточ­ных запасов АТФ, повреждением органелл (в том числе митохондрий), набуханием клеток и потерей интегральности клеточной мембраны, возникновением воспалительной реакции и формированием рубца.

В патогенезе сердечной недостаточности важную роль играют элек­тролитные расстройства. Установлено, что скорость Na+/H+-противо-транспорта и содержание Са⁺ в эритроцитах у больных с дилатацион­ной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью независимо от стадии заболевания достоверно выше, чем у здоровых лиц. Это можно объяснить наличием ионного, в частности, натриевого и кальциевого дисбаланса.

Таким образом, в основе перестройки миокарда вследствие миокар-диального поражения сердца лежат процессы апоптоза, некроза, пато­логического ремоделирования кардиомиоцитов и сердца, изменения экспрессии генов, коронарная и периферическая вазоконстрикция, на­грузочные условия, что во многом обусловлено нарушением баланса нейрогормональных систем. Основой процессов ремоделирования, приводящих к развитию сердечной недостаточности, являются нарас­тание гипертрофии, активация образования коллагеновой ткани, ком­пенсаторное увеличение объемов камер сердца. Эти процессы активи­руются в ответ на повышенный выброс вазоактивных соединений, из­менение активности вегетативной нервной системы, увеличение

345

Некоронарогенные болезни сердца

продукции фактора роста и других гуморальных факторов, возникно­вение относительной недостаточности коронарного кровотока, элект­ролитный дисбаланс.

Клиника. Заболевание обычно имеет хроническое течение, одышка при физической нагрузке и повышенная утомляемость обусловлены вы­соким диастолическим давлением в левом желудочке. Как правило, ран­ние стадии выявляют случайно при профилактическом, рентгеноло­гическом или электрокардиографическом исследовании. Период от появления первых симптомов до возникновения развернутой клини­ческой картины заболевания составляет обычно 2 года. Поскольку оба желудочка могут быть вовлечены одинаково, выражены также симп­томы недостаточности правого желудочка.

Клинические симптомы дилатационной кардиомиопатии:

1. Выраженная недостаточность кровообращения по левожелудоч- ковомутипу:

• быстрая утомляемость, непереносимость физических нагрузок,

• одышка,

• цианоз,

• ортопноэ,

• приступы сердечной астмы и отека легких.

2. Выраженная недостаточность кровообращения по правожелудоч- ковомутипу:

•акро цианоз,

• набухание шейных вен,

• боль в области печени,

• увеличение печени,

• асцит,

• отек нижних конечностей.

3. Тотальная недостаточность кровообращения: •кардиомегалия,

• глухость тонов сердца,

• ритм галопа,

• систолический шум относительной недостаточности митрально­ го или трехстворчатого клапана,

• кахексия.

346

Некоронарогенные болезни сердца

4. Нарушения ритма сердца:

• фибрилляция предсердий,

• пароксизмальная тахикардия,

• экстрасистолическая аритмия,

• нарушения проводимости.

В возникновении желудочковых нарушений ритма играет роль ге-модинамический фактор — дисфункция левого желудочка, снижение сократимости, растяжение миокарда, повышение внутрисердечного давления, который обусловливает повышение мембранного автоматиз­ма. Увеличение нагрузки на миокард приводит к повышению ампли­туды ранней постдеполяризации, что играет существенную роль в воз­никновении преждевременных желудочковых сокращений. Растяже­ние волокон миокарда связано с неспецифическим изменением проницаемости мембран и кальциевого обмена.

5. Тромбоэмболический синдром (тромбы в предсердиях и желудоч­ках, тромбоэмболия легочной, селезеночной, мозговых артерий).

С нарастанием тяжести сердечной недостаточности наблюдается ухудшение показателей реологических свойств крови: в среднем на 30% повышаются предел текучести и вязкость, коэффициент адгезии эрит­роцитов, а также афегационная способность тромбоцитов. Удлинение времени ретракции и времени образования сгустка при тромбоэлас-тографии свидетельствует о наличии синдрома коагулопатии потреб­ления. Выраженные нарушения в системе гемореологии и микроцир­куляции, изменения функциональных свойств эритроцитов и тромбо­цитов, усугубляющиеся развитием сердечной недостаточности, можно рассматривать как один из механизмов, способствующих повышенно­му тромбообразованию.

На ЭКГ могут выявляться:

• синусовая тахикардия,

• признаки гипертрофии левого или правого желудочка,

• признаки гипертрофии левого или правого предсердия,

• снижение вольтажа в отведениях от конечностей,

• повышение вольтажа в грудных отведениях,

• AV-блокада различной степени,

347

Некоронарогенные болезни сердца

Некоронарогенные болезни сердца

• блокада левой ножки пучка Гиса,

• уширение желудочкового комплекса с признаками локального на­ рушения внутрижелудочковой проводимости,

• нарушения ритма сердца: экстрасистолия, фибрилляция предсердий,

• появление отрицательного зубца Т в прекардиальных отведениях,

• появление глубокого зубца Q в прекардиальных отведениях (при­ знаки крупноочаговых изменений миокарда), что симулирует пе­ ренесенный инфаркт миокарда,

•иногда недостаточное повышение амплитуды зубца R в грудных отведениях.

Суточное мониторирование ЭКГ часто выявляет тяжелые желудоч­ковые нарушения ритма, не обнаруживаемые при обычной регистра­ции: потенциально опасные в отношении внезапной смерти спарен­ные желудочковые экстрасистолы и пароксизмы желудочковой тахи­кардии.

На фонокардиограмме регистрируются:

• снижение амплитуды I тона,

• появление патологического III и IVтона,

• систолический шум в области верхушки,

• систолический шум в области мечевидного отростка. При рентгенологическом исследовании выявляются:

• кардиомегалия — увеличение всех камер сердца,

• выпуклость дуги левого желудочка,

• отсутствие четкой дифференцировки талии,

• закругленность верхушки,

• диффузное снижение амплитуды кимографических зубцов,

• отсутствие атеросклеротического поражения аорты,

• умеренные изменения в малом круге кровообращения, преиму­ щественно за счет венозного застоя.

Эхокардиография является основным методом диагностики дила-тационной кардиомиопатии, с помощью которой обнаруживаются:

• диффузное снижение сократимости, диффузная гипокинезия стенок,

• выраженная дилатация камер сердца (рис. 48),

348

Рис. 48. ЭхоКГ у больного с дилатационной кардиомиопатией (В-режим; конечно-диастолический размер =10 см)

• преобладание дилатации над гипертрофией (относительное умень­ шение толщины стенок желудочков),

• смещение митрального клапана к верхушке сердца,

• увеличение конечно-систолического размера сердца,

• увеличение конечно-диастолического размера сердца,

• увеличение массы миокарда левого желудочка,

• снижение степени укорочения переднезаднего размера левого же­ лудочка в систолу,

• интактные клапаны сердца, снижение амплитуды раскрытия ство­ рок митрального клапана, нередко дополнительная волна «В» передней створки митрального клапана (вследствие повышения конечно-диастолического давления в левом желудочке),

• снижение скорости открытия аортального клапана,

• митральная и трикуспидальная регургитация,

• внутриполостные тромбы.

349

Некоронарогенные болезни сердца

Данные иммунологических исследований свидетельствуют о досто­верном снижении активности естественных киллеров, повышении уровня фактора некроза опухолей по сравнению со здоровыми лица­ми, а также о наличии специфических циркулирующих антител, кото­рые являются важными маркерами дилатационнои кардиомиопатии:

• антимиозиновые антитела (к а- и β-тяжелым цепям миозина), •антимитохондриальные антитела:

•к М7,

• к адениннуклеотидному транслокатору — ферменту внутренней мембраны митохондрий сердца, осуществляющему перенос АТФ и АДФ между цитоплазмой кардиомиоцитов и матриксом этих органелл,

• антитела к β-адренорецепторам.

При проведении прижизненной биопсии миокарда обнаруживают неспецифические дистрофические изменения:

• дегенеративные различной степени, •миоцитолиз,

• очаги некроза.

Как указывалось выше, характерные морфологические признаки дилатационнои кардиомиопатии при гистологическом исследовании отсутствуют. Как правило, выявляются множественные очаги фиброз­ного замещения миокарда, иногда воспалительные инфильтраты.

Для диагностики используют также радионуклидные методы иссле­дования.

1. При радионуклидной вентрикулографии определяют:

• расширение полостей сердца,

• нарушение локальной сократимости на фоне диффузного сниже­ ния сократимости миокарда,

• значительное снижение фракции выброса левого и правого желу­ дочков.

2. При сцинтиграфии миокарда с таллием-201 выявляют диффуз­ ные и очаговые дефекты накопления препарата.

3. При сцинтиграфии миокарда с галлием-67 изотоп накапливается в воспалительных очагах при миокардите и не накапливается при ди­ латационнои кардиомиопатии.

350

Некоронарогенные болезни сердца

Катетеризацию сердца проводят, если диагноз остается под сомне­нием после неинвазивного исследования. Сердечный выброс может быть нормальным или сниженным, но фракция выброса угнетена, и на ангиограмме отмечается диффузный гипокинез. Клапанные гради­енты и кальцификация отсутствуют, коронарные артерии не измене­ны. Повышение конечно-диастолического давления в левом желудоч­ке наблюдается в поздних стадиях заболевания. Во время катетериза­ции можно произвести биопсию миокарда из каждого желудочка.

Диагноз дилатационнои кардиомиопатии устанавливают методом исключения всех заболеваний, при которых могут наблюдаться увели­чение полостей сердца и недостаточность кровообращения: специфи­ческие заболевания миокарда, включая алкогольную кардиомиопатию, ИБС, артериальная гипертензия, физиологическое увеличение разме­ров сердца в период беременности или у спортсменов.

Диагностические критерии дилатационнои кардиомиопатии вклю­чают подтверждающие и исключающие признаки. К подтверждающим признакам относят:

1. Прогрессирующую недостаточность кровообращения, резистент­ ную к лечению.

2. Кардиомегалию с наличием относительной недостаточности мит­ рального и трехстворчатого клапанов.

3. Тромбоэмболический синдром.

4. Нарушения ритма, проводимости.

5. Относительно молодой возраст.

6. Отсутствие признаков воспалительного процесса.

7. Отсутствие связи заболевания с инфекционным или каким-либо другим этиологическим фактором.

Исключающие признаки:

• нормальные размеры сердца,

• ИБС (обструкция более 50% просвета основных коронарных ар­ терий),

• системная артериальная гипертензия (выше 160/100 мм рт. ст.), до­ кументированная и подтвержденная при повторных измерениях, и/или доказательства поражения органов-мишеней,

~351

Некоронарогенные болезни сердца

• отсутствие врожденных пороков сердца и приобретенных изме­ нений клапанного аппарата сердца,

• указания в анамнезе на хроническое употребление алкоголя (бо­ лее 40 г в день для женщин и более 80 г в день — для мужчин в тече­ ние свыше 5 лет) с ремиссией дилатационной кардиомиопатии после 6 мес абстиненции,

• системные заболевания,

• врожденные или приобретенные пороки сердца,

• поражения перикарда.

Прогноз при дилатационной кардиомиопатии неблагоприятный. Общая смертность составляет 70% в течение 5 лет, в 50% случаев смерть наступает внезапно, вероятно, вследствие развития злокачественных аритмий. Главным прогностическим признаком является функцио­нальное состояние левого желудочка. В какой-то степени прогности­чески благоприятными признаками считаются незначительное повы­шение артериального давления (отсутствие артериальной гипотензии) и наличие выраженной гипертрофии левого желудочка. Прогноз луч­ше , если реактивная гипертрофия адекватна для сохранения толщины стенки желудочка, и хуже в случае значительного истончения стенок желудочков. Неблагоприятный прогноз связан с несостоятельностью желудочков или частой желудочковой аритмией (большим числом же­лудочковых экстрасистол IV и более высоких градаций по В. Lown) при 24-часовом мониторировании ЭКГ, а также наличием фибрилляции предсердий. Продолжительность жизни мужчин с данным заболева­нием вдвое меньше, чем у женщин.

При фракции выброса менее 20% годичная смертность составляет 30%, а при менее 10% продолжительность жизни — не более 6 мес. Важ­ным прогностическим показателем при дилатационной кардиомио­патии с фракцией выброса менее 30% является отношение содержа­ния норадреналина в плазме крови к его концентрации в миокарде (по данным эндомиокардиальной биопсии).

Факторами риска неблагоприятного прогноза, обусловленного про-грессированием недостаточности кровообращения, могут быть:

• содержание натрия в сыворотке крови < 134 мэкв/л,

Некоронарогенные болезни сердца

• диастолическое давление в легочной артерии > 19 мм рт. ст.,

• диастолический индекс объема левого желудочка > 44 мм/м²,

• пик потребления кислорода во время максимальной физической нагрузки (анаэробный порог) < 11 мл/кг в 1 мин.

При отсутствии этих факторов риска вероятность нарастания недо­статочности кровообращения в течение года составляет 2%. Гипонат-риемия или наличие любых двух факторов риска повышает этот пока­затель до 50% и более.

Лечение сердечной недостаточности при дилатационной кардио-миопатии должно включать несколько кардинальных задач:

• предотвращение прогрессирования сердечной недостаточности, ремоделирования сердечно-сосудистой системы (уменьшение ней- роэндокринной, клеточной активации),

• уменьшение выраженности симптоматики (улучшение систоли­ ческой функции сердца, периферического кровообращения),

• улучшение качества жизни (улучшение переносимости физичес­ ких нагрузок),

• увеличение продолжительности жизни (улучшение прогноза),

• уменьшение числа случаев госпитализации,

• уменьшение количества осложнений.

Важное значение в лечении больных с сердечной недостаточностью имеет уменьшение преднагрузки за счет ограничения приема жидкости и соли и постнагрузки путем контроля артериального давления, а также коррекция анемии для повышения транспорта кислорода тканям.

За последние годы лечение сердечной недостаточности кардиналь­но изменилось, в частности, изменились взгляды на значение физи­ческой активности. Вплоть до 80-х годов увеличение сердца, снижение систолической функции левого желудочка и сердечная недостаточность рассматривались как абсолютные или относительные противопоказа­ния к физическим нагрузкам. Прежние терапевтические схемы пред­полагали исключение физических нагрузок и постельный режим для больных с разными стадиями сердечной недостаточности. В настоя­щее время установлено, что продолжительная малоподвижность мо­жет приводить к атрофии скелетных мышц, дальнейшему ухудшению

12.... 353

Некоронзрогенные болезни сердца

переносимости физических нагрузок, венозному тромбозу, легочной эмболии и прогрессированию симптомов сердечной недостаточности.

Концепция применения физических тренировок при сердечной недостаточности базируется на современном понимании периферичес­кой адаптации при сердечной недостаточности. В настоящее время установлено, что непереносимость физических нагрузок у больных с хронической сердечной недостаточностью имеет много причин, и как изменения на периферии, так и собственно работа левого желудочка являются важными детерминантами переносимости физических на­грузок. Кроме того, все больше появляется доказательств, что нейро-гормональные взаимодействия между периферией и сердцем — также важные детерминанты выраженности симптомов и прогноза у таких больных. Следовательно, вмешательства, которые изменяют эти взаи­модействия, в настоящее время рассматриваются как ценные терапев­тические подходы, и физические нагрузки являются одними из них.

В течение последних 10 лет были опубликованы результаты несколь­ких исследований (Cowil M.R. et al., 1997; Cowbura RJ. et al., 1998), в которых показано, что с помощью физических тренировок можно уве­личить пик потребления кислорода (VO₂), улучшить респираторную функцию и автономный контроль за циркуляцией, связанный со сни­жением активности симпатической нервной системы и повышением тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, улучшить функцию эндотелия и биохимические и гистологические характеристики скелетных мышц. Все эти эффекты ведут к значитель­ному устранению переносимости физических нагрузок, частичному устранению таких симптомов, как одышка, усталость, нарушения сна и мышечная слабость, повышению функционального класса и улуч­шению качества жизни. Все опубликованные данные касались исполь­зования физических нагрузок у больных со стабильной сердечной не­достаточностью. В настоящее время нет исследований, оценивающих физические нагрузки при нестабильной сердечной недостаточности. Суммируя полученные результаты, Рабочая группа по кардиологи­ческой реабилитации совместно с Рабочей группой по сердечной не­достаточности Европейского общества кардиологов в 2001 г. опубли-

354

Некоронарогенные болезни сердца

ковали рекомендации по проведению физических тренировок у боль­ных с хронической сердечной недостаточностью. К относительным противопоказаниям к использованию физической нагрузки у больных со стабильной сердечной недостаточностью отнесены:

1. Увеличение массы тела на 1,8 кг и более за предшествующие 1-3 дня.

2. Сопутствующая постоянная или периодическая терапиядобутамином.

3. Снижение систолического артериального давления при нагрузках.

4. IV функциональный класс по NYHA.

5. Сложные нарушения ритма в покое или появляющиеся при на­ грузке.

6. Исходная частота сердечных сокращений 100 и более в 1 мин. К абсолютным противопоказаниям отнесены:

1. Прогрессивное ухудшение переносимости нагрузок или одышка в покое или при нагрузках в течение 3- 5 предшествующих дней.

2. Значительная ишемия при небольших нагрузках (50 Вт).

3. Неконтролируемый сахарный диабет.

4. Острое системное заболевание или лихорадка.

5. Предшествующие эмболии.

6. Тромбофлебит.

7. Активный перикардит или миокардит.

8. Регургитация на клапанах, требующая хирургического вмешательства.

9. Вновь возникшая фибрилляция предсердий.

Продолжительность и частота нагрузок зависят от исходного кли­нического и функционального состояния больного. В соответствии с общими принципами назначения физических нагрузок больным с функциональным резервом 25-40 Вт (по результатам нагрузочных те­стов) показан короткий курс упражненией по 5-10 мин, с резервом 40-80 Вт — 1-2 цикла упражнений по 15 мин в день, с резервом более 80 Вт — 3-5 циклов в неделю по 20- 30 мин. Увеличение нагрузок имеет 3 стадии. В начальной стадии интенсивность должна поддерживаться на низком уровне (40- 50% пика VO₂) до тех пор, пока продолжитель­ность тренировок достигнет 10-15 мин. Продолжительность и частота тренировок увеличиваются в соответствии с симптомами и клиничес­ким состоянием. Во второй стадии (усиления нагрузок) целью являет-

Некоронарогенные болезни сердца

ся постепенное увеличение интенсивности нагрузок (50% ->60%->70% и при хорошей переносимости даже более от пика VO₂), а также увели­чение их длительности до 15- 20 мин и при хорошей переносимости до 30 мин. В целом наращивание нагрузок рекомендуется в следующей последовательности: продолжительность, затем частота, затем интен­сивность. Третья (поддерживающая) стадия в нагрузочных програм­мах обычно начинается после первых 6 мес тренировок.

Начальные тренировки лучше проводить в условиях стационара под медицинским наблюдением для оценки индивидуальной реакции и переносимости, клинической стабильности. При этом необходимо тщательно регистрировать симптомы, свидетельствующие о необходи­мости изменения или прекращения нагрузочных программ. Наблюде­ние должно включать аускультацию легких и сердца, контроль массы тела, наличие периферических отеков, мониторирование сердечного ритма, артериального давления до, во время и после тренировок.

Относительные критерии, при которых рекомендуется начинать нагрузочные тренировки:

• компенсированная сердечная недостаточность в течение по край­ ней мере 3 нед,

•способность разговаривать без одышки (с частотой дыхания ме­нее 30 в 1 мин),

• частота сердечных сокращений в покое не более 100 в 1 мин,

• незначительная усталость,

• сердечный индекс не менее 2,1 мин/м² (для инвазивномонитори- руемых больных),

• центральное венозное давление < 12 мм рт. ст. (для инвазивномо- ниторируемых больных).

Относительные критерии, при которых необходимо изменить или прекратить тренировки:

• выраженная одышка или усталость,

• частота дыхания более 40 в 1 мин во время упражнений,

• появление III тона или хрипов в легких,

• усиление хрипов в легких,

• усиление второго компонента II тона,

356

Некоронарогенные болезни сердца

• недостаточное пульсовое давление (менее 10 мм рт. ст. между си­ столическим и диастолическим артериальным давлением),

• снижение артериального давления (более 10 мм рт. ст.) во время увеличивающихся нагрузок,

• усиление суправентрикулярных или желудочковых экстрасистол во время нагрузок,

• профузное поотделение, бледность, спутанность сознания. Медикаментозное лечение дилатационной кардиомиопатии, по

сути, является лечением сердечной недостаточности. Лечение таких больных зависит от баланса уменьшения нагрузки на сердце (включая постнагрузку), повышения сократительной способности миокарда и уменьшения преднагрузки для достижения оптимального сердечного выброса и предотвращения избыточной задержки в организме соли и воды, системного застоя и застоя в легочных венах.

В последние годы проведен ряд крупных исследований (Gottlieb S.S. et al, 1993; Ferrari R. et al., 1998; Hjalmartou A. et al, 2000) сердечной недостаточности, по результатам которых определены основные груп­пы лекарственных средств, улучшающих состояние больных (табл. 14).

Диуретики остаются средствами первого ряда в лечении сердечной недостаточности независимо от ее тяжести, поскольку это единствен­ная группа препаратов, которые могут адекватно контролировать за­держку жидкости при сердечной недостаточности. Применение диу­ретиков улучшает состояние больных, однако их влияние на выживае­мость в крупных рандомизированных исследованиях не изучалось.

Таблица 14. Результаты исследований групп препаратов при сердечной недостаточности

Группа лекарственных препаратов	Симптомы	Выживаемость
Диуретики	+++	?
Ингибиторы АПФ	++	++
Дигоксин	+	0
Пщралазин/изосорбида динитрат	++	+
Антагонисты рецепторов ангиотензина II	+	+?
Блокаторы р-адренорецепторов	+	++
Амлодипин		0
Амиодарон		+/0

Примечание: 0 — отсутствие влияния; ? — отсутствие данных; + — умеренный эффект; ++ — выраже н ный эффект; +++ — очень выраженный эффект.

357

Некоронарогенные болезни сердца

Препараты данной группы быстро оказывают клинический эффект — противодействуют задержке натрия и жидкости путем реабсорбции на­трия или хлоридов в определенных участках почечных канальцев. Не оказывая прямого влияния на насосную функцию сердца, они снижа­ют преднагрузку, постнагрузку, конечно-диастолическое давление и объем левого желудочка, уменьшают застой крови в малом круге и оте­ки. Диуретики применяют для поддержания давления наполнения ле­вого и правого желудочков ниже уровня, который вызывает отек лег­ких или значительный застой в печени.

Критериев для назначения диуретиков больным с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью не су­ществует. Их обычно назначают всем больным с симптомами сердеч­ной недостаточности, у которых есть очевидные признаки или задерж­ка жидкости в анамнезе. При умеренной сердечной недостаточности лечение обычно начинают с тиазидных диуретиков, которые назнача­ют 1-2 раза в неделю. При более выраженной сердечной недостаточ­ности применяют петлевые диуретики (фуросемид или этакриновую кислоту). Лечение обычно начинают с низких доз, которые повышают до тех пор, пока объем мочи увеличивается, а масса тела уменьшается (обычно на 0,5-1 кг/сут). Конечной целью лечения является устране­ние симптомов и физикальных признаков задержки жидкости за счет нормализации венозного давления в яремной вене и/или ликвидации отеков. Однако мочегонные средства не следует назначать в качестве монотерапии, даже если с их помощью контролируются симптомы сер­дечной недостаточности и стабилизируется клиническое состояние больного. Диуретики обычно следует сочетать с ингибиторами АПФ и блокаторами р-адренорецепторов. Комбинация диуретиков, которые действуют на различные участки нефрона, позволяет не только добиться синергического эффекта, но и предупредить развитие резистентности, а также возникновение побочных эффектов, главными из которых являются потеря электролитов, нейрогормональная активация, арте­риальная гипотензия и азотемия. При наличии электролитного дисба­ланса его следует активно корректировать, а диуретическую терапию продолжать. Для предупреждения гипокалиемии необходимо комби-

358

Некоронарогенные болезни сердца

пировать тиазиды и фуросемид с низкими дозами калийсберегающих диуретиков.

Резистентность к диуретикам преодолевается их внутривенным вве­дением, применением комбинации двух или более препаратов этой группы, добавлением спиронолактона, применением диуретиков вме­сте с препаратами, которые усиливают почечный кровоток (например, положительными инотропными агентами — добутамином и допами-ном). После ликвидации задержки жидкости диуретическую терапию следует продолжать в целях предупреждения возникновения повтор­ных эпизодов.

Важную роль в патогенезе сердечной недостаточности играет вто­ричный гиперальдостеронизм, основными клиническими признаками которого являются выраженный отечный синдром и рефрактерность к петлевым диуретикам. Повышение уровня альдостерона сопровожда­ется задержкой натрия и воды, потерей магния и калия, приводит к активации симпатического и подавлению активности парасимпатичес­кого отдела вегетативной нервной системы, нарушению функции ба-рорецепторов, повреждению сосудов и/или нарушению артериальной податливости. В миокарде гиперпродукция альдостерона вызывает структурные изменения, способствует развитию гипертрофии кардио-миоцитов, пролиферации фибробластов и усилению синтеза коллаге­на (развитию фиброза) с нарушением диастолических свойств левого желудочка, а в периферических сосудах вызывает нарушение целости эндотелия. Спиронолактон является специфическим блокатором аль-достероновых рецепторов, которые помимо почечных канальцев и над­почечников обнаружены в сердце и стенке артерий, он также может тормозить активность альдостеронсинтетазы и таким образом вторич­но угнетать биосинтез альдостерона. Спиронолактон препятствует про-грессированию фиброза миокарда, замедляет ремоделирование пери­ферических сосудов, улучшает выживаемость.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании RALES (Randomised Aldactone Evaluation Study, 1995) изучалось влияние терапии спиронолактоном на уровень смертности при тяжелой сердечной недостаточности IV функционального класса.

359

Некоронарогенные болезни сердца

Исследование включало 1663 больных, у которых к базисной терапии (ингибитор АПФ+диуретик+сердечный гликозид) добавляли спиро-нолактонпо 12,5-25 мгвсутки ежедневно. Исследование прекращено досрочно, так как оказалось, что на фоне приема спиронолактона риск смерти от всех причин снизился на 27%, частота госпитализации в свя­зи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности — на 36%, общее число случаев смерти и госпитализации — на 22%. Смерт­ность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 31%, в том числе смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности на 35%, риск внезапной смерти — на 29%. Применение антагониста аль-достерона спиронолактона даже в умеренных дозах (75-100 мг в сут­ки) при тяжелой сердечной недостаточности позволяет преодолеть ре-фрактерность к петлевым диуретикам.

Средства, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, являют­ся наиболее патогенетически обоснованными для лечения сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ играют ключевую роль в долго­временной терапии больных с дилатационной кардиомиопатией и си­столической дисфункцией независимо от степени ее выраженности. В основе фармакологических эффектов ингибиторов АПФ лежит их спо­собность подавлять активность ангиотензин-1-превращающего фер­мента (или кининазы II) и таким образом одновременно влиять на функциональную активность ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. Тормозя активность АПФ, ингибиторы уменьша­ют образование ангиотензина II и в конечном счете ослабляют основ­ные сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензино­вой системы, а также уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови.

Впервые благоприятный эффект ингибитора АПФ эналаприла на прогноз жизни больных с хронической сердечной недостаточностью продемонстрировало исследование CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, 1987), в котором применение эна­лаприла снижало смертность больных с тяжелой сердечной недоста­точностью в среднем на 27%. Проведенные в дальнейшем контролиру­емые клинические исследования SOLVD (Studies of Left Ventricular

3 60

Некоронарогенные болезни сердца

Dysfunction, 1990-1991 г.), SAVE (Survival and Ventricular Enlargement, 1992 г.), V-HeFT II (Vasodilator Heart Failure Trial, 1991) подтвердили эти результаты и продемонстрировали значительное снижение заболе­ваемости и смертности больных с сердечной недостаточностью на фоне лечения ингибиторами АПФ. По обобщенным данным более 30 пла-цебо-контролируемых клинических исследований, включавших более 7000 больных с сердечной недостаточностью, применение ингибито­ров АПФ позволяет снизить смертность при хронической сердечной недостаточности в среднем на 23% и уменьшить общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией в среднем на 35%. В последние годы ингибиторы АПФ стали стандартом в лечении сер­дечной недостаточности, поскольку установлены их положительные эффекты на структурно-геометрические и функциональные измене­ния миокарда, что приводит к повышению функционального класса и переносимости физических нагрузок, замедлению прогрессировать дисфункции левого желудочка, улучшению качества жизни и выжива­емости, а также значительному снижению необходимости в их госпи­тализации в связи с декомпенсацией.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ

И НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ

ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙСЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Сердечно-сосудистые эффекты:

• уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (постнагрузки левого желудочка),

• снижение давления «заклинивания» легочных капилляров (умень­ шение преднагрузки левого желудочка),

• снижение регионарного сосудистого сопротивления (увеличение кровотока) в сердце, скелетных мышцах, почках, головном мозге,

• уменьшение систолического и диастолического объема левого желудочка,

• увеличение ударного объема сердца,

• увеличение сердечного выброса.

361

Некоронарогенные болезни сердца

Нейроэндокринные эффекты:

• уменьшение образования ангиотензина II,

• снижение секреции альдостерона,

• уменьшение высвобождения норадреналина, аргинин-вазопрес- сина и эндотелина-1,

• повышение содержания в тканях и крови брадикинина и других кининов,

•увеличение образования ангиотензина (1-7), простациклина и простагландина Е₂,

• задержка калия,

• увеличение экскреции воды, натрия и мочевой кислоты.

Важной задачей лечения сердечной недостаточности является вос­становление нормальной функции эндотелия. Ингибиторы АПФ улуч­шают функцию эндотелия, что предотвращает прогрессирование сер­дечной недостаточности. Объяснением положительного действия ин­гибиторов АПФ может быть блокада распада бадикинина: повышение концентрации брадикинина в тканях может увеличивать и стимули­ровать высвобождение N0 и простагландина. В свою очередь, вазоди-лататоры, N0 могут ингибировать митогенез и стимулировать проли­ферацию гладкомышечной ткани сосудов.

В рекомендациях по лечению сердечной недостаточности (эксперты США, 1999) определены следующие положения по применению инги­биторов АПФ у больных с хронической сердечной недостаточностью:

• все больные с хронической сердечной недостаточностью, обуслов­ ленной систолической дисфункцией левого желудочка, должны получать ингибитор АПФ при отсутствии у них непереносимости или противопо­ казаний к применению. Больным с признаками задержки жидкости (или с указанием на нее в анамнезе) ингибиторы АПФ, как правило, назнача­ ют в комбинации с диуретиками. Ингибиторы АПФ также рекомендует­ ся применять у больных с систолической дисфункцией левого желудочка, у которых нет симптомов сердечной недостаточности;

• больных, получающих ингибитор АПФ, следует предупредить, что, во-первых, в начале терапии могут отмечаться побочные эффекты, из­ редка они наблюдаются при длительном применении препарата; во- вторых, улучшение состояния может проявляться лишь после несколь­ ких недель и даже месяцев терапии; в-третьих, ингибиторы АПФ мо-

362

Некоронарогенные болезни сердца

гут замедлять прогрессирование заболевания даже в тех случаях, когда симптоматика не улучшается;

• ингибиторы АПФ показаны для длительной терапии хронической сердечной недостаточности. Эти препараты обычно не применяют для стабилизации состояния больных с острой декомпенсацией («спаси­ тельная» терапия), например, у больных, находящихся в палате интен­ сивной терапии, с рефрактерной сердечной недостаточностью и нуж­ дающихся во внутривенном введении прессорных препаратов;

• хотя клинические исследования указывают на то, что все ингиби­ торы АПФ, вероятно, обладают благоприятными эффектами при сер­ дечной недостаточности, тем не менее предпочтение следует отдавать «целевым» дозам тех ингибиторов АПФ, эффективность которых оце­ нивалась в крупномасштабных исследованиях.

Ингибиторы АПФ должны применяться с осторожностью у боль­ных с очень низким системным артериальным давлением (систоличес­кое артериальное давление < 80 мм рт. ст.), значительно повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 3 мг/дл), билатеральным сте­нозом почечной артерии, повышенным уровнем калия в сыворотке крови (> 5,5 ммоль/л).

Начинать лечение ингибиторами АПФ следует с низких доз под кон­тролем артериального давления, удваивая дозу каждые 3-7 дней при хорошей переносимости и титруя их до целевых (для эналаприла — 20 мг/сут,длякаптоприла— 150мг/сут).

Наиболее частыми побочными эффектами ингибиторов АПФ, кото­рые потенциально могут ограничивать их применение, являются арте­риальная гипотензия, ухудшение функции почек, сухой кашель, ангио-невротический отек. Наименее выраженным гипотензивным эффектом после приема первой дозы обладает периндоприл, что обусловлено осо­бенностями его химической структуры.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II — новая группа лекар­ственных препаратов, применение которых считается перспективным при терапии хронической сердечной недостаточности. Они более эф­фективно подавляют эффекты ренин-ангиотензиновои системы, так как действуют на уровне клеточных рецепторов и ослабляют эффекты ангиотензина II независимо от метаболических путей его образования.

363

Некоронарогенные болезни сердца

Первый антагонист лосартан синтезирован в 1988 г. В середине 90-х го­дов были завершены клинические испытания других антагонистов: вал-сартана, ирбесартана, кандесартана, телмисартана.

После исследования ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly, 1997) на антагонисты рецепторов ангиотензина II возлагались большие на­дежды в плане преимущества их перед ингибиторами АПФ — улучше­ния выживаемости при сердечной недостаточности. Однако различия в показателях выживаемости не были подтверждены в исследовании ELITE II (1999).

Исследование RESOLVD (Randomised Evaluation of Strategy for Lert Ventricular Dysfunction, 1997, 1999) было прекращено досрочно, по­скольку не были получены доказательства благоприятного влияния кандесартана (как при монотерапии, так и в комбинации с эналапри-лом) на смертность и/или частоту госпитализации в связи с декомпен­сацией по сравнению с терапией эналаприлом у больных с хроничес­кой сердечной недостаточностью.

В настоящее время не накоплен достаточный опыт применения ан­тагонистов рецепторов ангиотензина II в контролируемых клиничес­ких исследованиях больных с сердечной недостаточностью. Следова­тельно, результаты этих исследований не позволяют рекомендовать широкое использование любых антагонистов рецепторов ангиотензи­на 11 для лечения хронической сердечной недостаточности вместо ин­гибиторов АПФ.

Мнение экспертов США о значении антагонистов рецепторов ан­гиотензина II в современной терапии хронической сердечной недоста­точности определяется следующими положениями:

• нет убедительных доказательств, что антагонисты рецепторов ан­ гиотензина II сравнимы или превосходят по эффективности ингиби­ торы АПФ при лечении сердечной недостаточности, поэтому их не сле­ дует использовать при лечении сердечной недостаточности у больных, которые прежде не получали ингибиторов АПФ, а больных, которые хорошо переносят ингибиторы АПФ, не следует переводить на антаго­ нисты рецепторов ангиотензина II;

• в связи с отсутствием окончательных данных об их эффективнос­ ти при сердечной недостаточности использование этих препаратов

364

Некоронарогенные болезни сердца

вместо ингибиторов АПФ оправдано лишь у больных с повышенной чувствительностью к ингибиторам АПФ (ангионевротический отек или мучительный кашель). Антагонисты рецепторов ангиотензина II, по-видимому, так же, как и ингибиторы АПФ, вызывают артериальную гипотензию, гиперкалиемию и ухудшают функцию почек.

Сердечные гликозиды являются единственными инотропными пре­паратами, пригодными для длительного применения у больных с сер­дечной недостаточностью. При их назначении происходит повышение сократимости миокарда, снижение частоты сердечных сокращений и замедление AV-проводимости, что сопровождается улучшением кли­нической симптоматики. Считается, что положительный инотропный эффект сердечных гликозидов опосредуется через сопряжение возбуж­дения и сокращения: они подавляют трансмембранное движение ионов натрия и калия, угнетая натриево-калиевую АТФазу (фермент, обес­печивающий транспорт моновалентных катионов), которая является рецептором для сердечных гликозидов, и воздействие на них приводит к повышению уровня внутриклеточного натрия и к повышению — ионов кальция внутри клетки.

Сердечные гликозиды вызывают изменения электрических свойств сократительных клеток и клеток «специализированной» автоматичес­кой ткани, увеличивают эффективный рефрактерный период атрио-вентрикулярного узла, что объясняется главным образом усилением влияния на сердце блуждающего нерва.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды нормализуют опорожнение желудочков, стимулируя сократительную функцию миокар­да, следствием чего являются увеличение сердечного выброса, диуреза, снижение повышенного диастолического давления и объема желудочка. Таким образом, при сердечной недостаточности сердечные глико­зиды оказывают многоплановое положительное воздействие:

• позитивное инотропное действие,

• увеличивают минутный объем крови, снижают преднагрузку,

• повышают чувствительность барорецепторов,

• снижают повышенную активность нейрогуморальных систем — ре­ нин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой,

365

Некоронарогенные болезни сердца

• снижают активность предсердного натрийуретического фактора,

• увеличивают плотность рецепторов лимфоцитов,

• увеличивают диурез,

• повышают толерантность к физической нагрузке,

• не ухудшают выживаемость.

Дигоксин показан больным с дилатационной кардиомиопатией с явлениями декомпенсации и нарушением сердечного ритма. При его приеме исчезают симптомы застоя в легочном круге кровообращения, снижается системное венозное давление. У больных с мерцанием и тре­петанием предсердий назначение сердечных гликозидов позволяет уменьшить частоту сокращений желудочков.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-конт-ролируемое исследование DIG (Digitalis Investigation Group, 1997), вклю­чавшее 7788 больных с хронической сердечной недостаточностью и сину­совым ритмом, получавших дигоксин в суточной дозе 0,125-0,5 мг, пока­зало, что препарат не влияет на общую и кардиологическую смертность (значимо не ухудшает прогноз заболевания), вместе с тем обладает высо­кой клинической эффективностью, снижает смертность от прогрессиру­ющей сердечной недостаточности, частоту случаев госпитализации в свя­зи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности. Дигита-лисная интоксикация развивалась достаточно редко.

В последнее время некоторые исследователи высказывали сомнение в необходимости постоянного приема сердечных гликозидов при хро­нической сердечной недостаточности, однако было бы неправильным ограничивать показания к назначению сердечных гликозидов только та-хисистолической формой фибрилляции предсердий. Следует помнить, что отмена сердечных гликозидов у больных с дилатационной кардио­миопатией как с синусовым ритмом, так и с фибрилляцией предсердий и низкой фракцией выброса приводит к нарастанию симптомов деком­пенсации сердечной деятельности, что было показано в многоцентро­вых плацебо-контролируемых исследованиях у больных, получавших сердечные гликозиды в сочетании с диуретиками (PROVED, 1993) или диуретиками и ингибиторами АПФ (RADIANCE, 1993).

Дигоксин обладает умеренно выраженным антиаритмическим дей­ствием на желудочковые аритмии у больных с ранними стадиями сер-

366

Некоронарогенные болезни сердца

дечной недостаточности. Однако следует помнить, что применение сердечных гликозидов у больных с тяжелой сердечной недостаточнос­тью (выраженной дилатацией левого желудочка) может привести к не­благоприятным последствиям, когда инотропный эффект препаратов этой группы бывает слабым, в то время как аритмогенное действие (уве­личение числа желудочковых аритмий) проявляется даже при низких концентрациях дигоксина. Сердечные гликозиды мало эффективны при нарушении диастолического наполнения левого желудочка.

J. МсМштауи М. Petrie (1997) рекомендуют назначать дигоксин при хронической сердечной недостаточности:

1. всем больным с мерцанием предсердий, у которых необходим контроль за ритмом сокращения желудочков;

2. больным с умеренной или тяжелой хронической сердечной недо­ статочностью (III- IV функциональный класс):

а) если симптомы хронической сердечной недостаточности сохра­ няются несмотря на терапию диуретиками и ингибиторами АПФ,

б) если они более 1 раза госпитализировались в связи с декомпенса­ цией хронической сердечной недостаточности,

в) если у них имеется тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка (фракция выброса менее 25%) или сохраняется кардиоме- галия (кардиоторакальный индекс более 0,55 по данным рентгеногра­ фии органов грудной клетки).

Таким образом, дигоксин рекомендовано использовать для улучше­ния клинического состояния больных с хронической сердечной недо­статочностью, вызванной систолической дисфункцией левого желудоч­ка, в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, блокаторами β-aдpeнopeцeптopoв. Также рекомендуется назначать его больным с хронической сердечной недостаточностью и тахисистолической фор­мой мерцания предсердий.

Негликозидные инотропные препараты оказывают более выражен­ное кардиотоническое действие, чем сердечные гликозиды, поэтому одно время они считались более перспективными для улучшения на­рушенной сократительной функции левого желудочка у больных с хро­нической сердечной недостаточностью.

В 80- 90-е годы было выполнено несколько крупных рандомизиро­ванных плацебо-контролируемых исследований, в которых у больных

367

Некоронарогенные болезни сердца

с хронической сердечной недостаточностью III- IV функционального класса изучали эффективность, переносимость и безопасность длитель­ной терапии различными агонистами β-адренергических (ксамотерол) и DA-допаминергических рецепторов (ибопамин), ингибиторами фосфодиэстеразы (амринон, милринон) и других препаратов со слож­ным или неизвестным механизмом положительного инотропного действия (веснаринон, пимобендан, флозеквинан). Почти во всех ис­следованиях наблюдался более высокий показатель смертности боль­ных с хронической сердечной недостаточностью, получавших негли-козидные инотропные препараты, по сравнению с группами контроля.

В плацебо-контролируемом исследовании Xamoterol in Severe Heart Failure Study (1990) β-адреномиметик ксамотерол достоверно увеличи­вал число случаев смерти больных с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса, поэтому по решению этического комите­та исследование было досрочно прекращено.

Известно, что ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон, милринон, эноксимон) повышают инотропную функцию сердца, оказывают ва-зодилатирующее действие и благодаря снижению пред- и постнагруз­ки не влияют на потребление миокардом кислорода. В рандомизиро­ванном многоцентровом исследовании PROMISE (Prospective Rando­mized Milrinone Survival Evaluation, 1991), включавшем 1088 больных с сердечной недостаточностью III- IV функционального класса и фрак­цией выброса менее 0,35, применение милринона в течение 6 мес по­вышало риск общей смертности на 28%, в результате сердечно-сосуди­стых заболеваний — на 34%, а риск внезапной смерти — на 69%, в то время как показатель смертности от прогрессирующей сердечной не­достаточности не изменился. Исследование было завершено досрочно.

В плацебо-контролируемом исследовании PICO (Pimobendan In Con­gestive heart failure) изучалась эффективность пимобендана, в основе поло­жительного инотропного действия которого, вероятно, лежат торможение активности фосфодиэстеразы и повышение чувствительности миофибрилл к кальцию. Смертность от всех причин при назначении пимобендана на фоне ингибиторов АПФ, диуретиков и сердечных гликозидов была в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе. Прогрессирующая сердечная недо-

368

Некоронарогенные болезни сердца

статочность была причиной смерти в 19% случаев в группе больных, полу­чавших пимобендан, и в 9% случаев в группе плацебо.

Эффективность и безопасность длительного применения веснари-нона, механизм положительного инотропного действия которого свя­зывают с торможением активности фосфодиэстеразы и блокадой ка­лиевых каналов кардиомиоцитов, оценивали в 2 рандомизированных исследованиях — VesSG (Vesnarinon Study Group) и VEST (Vesnarinone Evaluation of Survival Trial). В обоих продолжающихся исследованиях отмечали увеличение числа случаев смерти среди больных с хроничес­кой сердечной недостаточностью, получавших веснаринон, последнее исследование было прекращено досрочно.

Флозеквинан является прямым вазодилататором, который оказыва­ет положительное ино- и хронотропное действие. Его эффективность, переносимость и безопасность изучали в нескольких рандомизирован­ных плацебо-контролируемых исследованиях — REFLECT (Randomi­zed Evaluation of Flosequinan on Exercise Tolerance, 1993), FACET (Flose-quinan-Angiotensin Converting Enzyme inhibitor Trial, 1993), PROFILE (Prospective Randomized Flosequinan Longevity Evaluation). В группах боль­ных, получавших флозеквинан, отмечена более высокая смертность.

В крупном рандомизированном исследовании PRIME-II (Second Prospective Randomized study of Ibopamine on Mortality and Efficacy) из­учали влияние агониста DA1,- и DА₂-допаминергических рецепторов ибо-памина на выживаемость больных с хронической сердечной недостаточ­ностью. Исследование было досрочно прекращено после выявления бо­лее высокой смертности в группе больных, получавших ибопамин.

Для повышения сократимости миокарда при тяжелых формах сер­дечной недостаточности используют 4 основных симпатомиметичес-ких амина, действующих преимущественно на β-адренорецепторы: эпинефрин, изопреналин, допамин, добутамин. Лечение этими пре­паратами необходимо проводить в условиях отделения интенсивной терапии под тщательным мониторингом ЭКГ, поскольку их вводят посредством постоянной внутривенной инфузии. Несмотря на опре­деленные гемодинамические сдвиги, положительное их влияние на вы­живаемость не доказано. Для длительного лечения сердечной недо-

3 69

Некоронарогенные болезни сердца

статочности препараты непригодны, поскольку постоянный прием обычно сопровождается снижением чувствительности соответствую­щих рецепторов. Помимо этого, они увеличивают потребность мио­карда в кислороде на 25- 30%, а также обладают достаточно выражен­ным аритмогенным действием.

Таким образом, результаты применения негликозидных инотроп-ных препаратов оказались негативными. Длительное лечение бета-ад-реномиметиками или ингибиторами фосфодиэстеразы повышает уро­вень смертности больных с сердечной недостаточностью. Эти препа­раты можно считать средствами выбора для краткосрочного лечения в тяжелых случаях, в то время как их широкое применение при хрони­ческой сердечной недостаточности вряд ли оправдано, и они не явля­ются реальной альтернативой сердечным гликозидам при необходимо­сти длительной поддерживающей терапии.

Применение периферических вазодилататоров патогенетически оправдано при сердечной недостаточности, поскольку у таких боль­ных повышается общее периферическое сосудистое сопротивление в результате компенсаторной активации адренергической и ренин-ан-гиотензиновой систем. Повышение сосудистого тонуса способствует стабилизации артериального давления и перераспределению кровото­ка к жизненно важным органам в условиях низкого сердечного выбро­са, но одновременно оказывает негативное влияние на насосную фун­кцию сердца. Вазодилататоры, снижающие пред- и постнагрузку на сердце, у больных с сердечной недостаточностью значительно повы­шают ударный объем и сердечный выброс.

Нитраты (нитроглицерин, изосорбид динитрат, изосорбид-мононит­рат) являются преимущественно венозными вазодилататорами, расши­ряют емкостные сосуды, снижают венозный возврат и давление напол­нения желудочков и в меньшей мере влияют на сердечный выброс.

Артериальные вазодилататоры (гидралазин, миноксидил) расширя­ют резистивные сосуды, снижают постнагрузку, увеличивают сердечный выброс, в то время как давление наполнения желудочков не меняется.

Единственный положительный опыт комбинированного примене­ния венозных и артериальных вазодилататоров был получен в рандо-

370

Некоронарогенные болезни сердца

мизированном ветеранском исследовании V-HeFT I (Vasodilator Heart Failure Trial, 1986) с участием 642 больных с застойной сердечной недо­статочностью. Больным назначали празозин (20 мг/сут), гидралазин (300 мг/сут) в сочетании с изосорбида динитратом (160 мг/сут) или плацебо, длительность наблюдения составила в среднем 2,3 года. Ре­зультаты показали, что лечение гидралазином и изосорбида динитра­том приводило к значительному увеличению фракции выброса левого желудочка и снижению риска смерти больных (через год на 38%). В то же время лечение празозином не повлияло ни на показатели насосной функции сердца, ни на выживаемость больных с сердечной недоста­точностью. Таким образом, эффективность изолированного назначе­ния препаратов не доказана.

В настоящее время комбинация венозных и артериальных вазо­дилататоров — гидралазина и изосорбида динитрата — не должна при­меняться для лечения сердечной недостаточности у больных, которые до этого не принимали ингибиторы АПФ, и не должна заменять инги­биторы АПФ у больных, которые их хорошо переносят. Комбинация гидралазина и изосорбида динитрата у больных с сердечной недоста­точностью показана при непереносимости ингибиторов АПФ.

К числу мощных вазодилататоров относят антагонисты ионов каль­ция, однако данные клинических исследований при сердечной недо­статочности оказались неудовлетворительными. До настоящего време­ни не доказана способность этих препаратов улучшать клиническую симптоматику или выживаемость, длительное использование коротко­действующих форм повышает риск прогрессирования сердечной не­достаточности и смерти. Определенные надежды возлагались на анта­гонисты кальция второго поколения, оказывающие селективное дей­ствие на сосуды (амлодипин, фелодипин).

Действие фелодипина изучали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании V-HeFT III (1996) на протяжении 18 мес У 451 больного с тяжелой сердечной недостаточностью. Фелодипин назначали по 5 мг 2 раза в сутки на фоне ингибитора АПФ. Примене­ние фелодипина не оказывало влияния на показатель общей смертно­сти больных, не улучшало клиническое состояние больных (по резуль­татам пробы с нагрузкой на тредмиле).

Некоронарогенные болезни сердца

Влияние амлодипина на показатели заболеваемости и смертности при тяжелой сердечной недостаточности изучали в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE (1996) с участием 1153 больных с сердечной недостаточностью и фрак­цией выброса < 30%.

Амлодипин назначали по 5-10 мг в сутки в среднем 13,8 мес. Ре­зультаты показали, что длительное применение амлодипина у больных с дилатационной кардиомиопатией приводило к снижению риска смер­ти на 46%, однако полученные данные рассматривались как предвари­тельные. В исследовании PRAISE II (2000), которое включало 1652 боль­ных с сердечной недостаточностью III- IV функционального класса со средней фракцией выброса 21 %, не было выявлено различий в частоте общей и кардиальной смертности среди больных, получавших амло­дипин или плацебо. По заключению исследователей, амлодипин не является специфическим средством для улучшения симптомов или исхода при хронической сердечной недостаточности, обусловленной дилатационной кардиомиопатией.

Таким образом, из-за отсутствия доказательств эффективности ан­тагонистов ионов кальция они не показаны для лечения больных с сер­дечной недостаточностью.

Большой интерес представляют результаты применения блокаторов β-aдpeнopeцeптopoв для лечения сердечной недостаточности. До не­давнего времени сама идея их применения была абсурдной из-за того, что считалось, что эти препараты оказывают отрицательное инотроп-ное действие на сократительную функцию миокарда и нарушают пер­фузию органа.

Количество сообщений о положительной роли блокаторов β-адрено-рецепторов постоянно увеличивается. В настоящее время эффективность блокаторов β-aдpeнopeцeптopoв изучена приблизительно у 10 000 боль­ных с сердечной недостаточностью и фракцией выброса менее 35-45%, которые были включены в более чем 20 плацебо-контролируемых кли­нических исследований. Все больные получали диуретики, ингибиторы АПФ с дигиталисом или без. Результаты показали, что как и лечение ингибиторами АПФ, длительная терапия блокаторами β-адренорецетт-

372

Некоронарогенные болезни сердца

т оров может уменьшать выраженность симптомов и улучшать клини­ческое состояние больных с хронической сердечной недостаточностью. Они снижают риск смерти, а также комбинированный риск смерти и госпитализации. Положительные эффекты блокаторов β-адренорецеп-торов наблюдались у больных, получавших ингибиторы АПФ. Это пред­полагает, что комбинированное ингибирование двух нейрогормональ-ных систем может вызывать дополнительные эффекты.

Завершены широкомасштабные исследования метопролола (MDC — Metoprolol in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy, 1993) и бизопролола (CIBIS — Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study, 1994), результаты кото­рых продемонстрировали, что эти препараты замедляют прогрессирова-ние хронической сердечной недостаточности у больных с дилатацион­ной кардиомиопатией.

В рандомизированном многоцентровом исследовании MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure, 1999) с участием 3991 больного с хронической сердечной недостаточностью про­демонстрировано снижение показателя смертности на 35% на фоне при­менения метопролола, из-за чего исследование досрочно прекращено. Данные рандомизированного исследования CIBISII (1994), проведенно­го у 2647 больных в течение 16 мес, показали, что прием бизопролола в дозе 1,25-10 мг в сутки на фоне ингибитора АПФ, диуретика, вазодилата-тора приводит к снижению общей смертности на 34%, числа случаев гос­питализаций по любой причине на 20 %, частоты случаев внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 47%. Исследование досрочно пре­кращено, поскольку было показано, что бизопролол в дополнение к обыч­ным средствам, применяемым для лечения хронической сердечной недо­статочности, увеличивает продолжительность жизни.

К основным механизмам действия блокаторов β-адренорецепторов при дилатационной кардиомиопатии можно отнести:

• блокаду нейроэндокринных систем: симпатоадреналовой, ренин- ангиотензиновой, альдостероновой, вазопрессина;

• улучшение биоэнергетики мокарда — увеличение количества мак- роэргических фосфатов в миокарде, необходимых для синтетичес­ ких и репаративных процессов;

Некоронарогенные болезни сердца

• у величение плотности β-адренорецепторов миокарда;

• уменьшение частоты сердечных сокращений;

• улучшение диастолического расслабления и наполнения желудоч­ ков, улучшение синхронности сокращения;

• блокаду вазоконстрикции, вызванной катехоламинами;

• защиту миокарда от повреждения катехоламинами — предотвра­ щение катехоламининдуцированной токсичности/апоптоза кар- диомиоцитов;

• восстановление чувствительности β-адренорецепторов к симпа- томиметикам;

• антиаритмическое действие — предупреждение потенциально опасных желудочковых аритмий.

Некоторые исследования показали, что блокаторы β-адренорецеп-торов в низких дозах могут улучшать состояние тех больных с дилата-ционной кардиомиопатией, у которых выраженный компенсаторный адренергическии ответ вызывает хроническое угнетение активности β-адренорецепторовкардиомиоцитов.

Одним из самых перспективных препаратов для лечения хроничес­кой сердечной недостаточности исследователи считают карведилол, об­ладающий свойствами неселективного блокатора β-адренорецепторов без собственной симпатомиметической активности, селективного бло­катора (антагониста) а,-адренорецепторов, антиоксиданта, антиарит­мического средства.

Карведилол оказался гораздо эффективнее других блокаторов β-atf-ренорецепторов в плане ослабления процессов апоптоза благодаря пря­мому антиоксидантному действию, не связанному с адреноблокирую-щими механизмами; доказано, что карведилол устраняет избыток сво­бодных кислородных радикалов, уменьшая оксидантный стресс. Кроме того, карведилол обладаетантипролиферативными свойствами, улучша­ет функцию эндотелия, что может быть важным для предотвращения прогрессирующей перестройки сосудов, которая усиливает гемодинами-ческие нарушения при сердечной недостаточности. Предварительные исследования карведилола при хронической сердечной недостаточнос­ти, проведенные в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 больных с легкой и умеренной сердечной недостаточностью, пока-

~374

Некоронарогенные болезни сердца

зал и, что он значительно улучшает функциональное состояние больных, снижает риск общей смертности, частоту госпитализации.

В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvediolon Symptoms and Exercise, 1996) на­значение карведилола у 278 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью на 39% снижало комбинированный риск смерти и госпитализации в связи с любыми причинами и на 46% — число случа­ев госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией.

В плацебо-контролируемом исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvediol Heart Failure Assessment, 1996) назначение карведилола у 345 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью сни­жало общую смертность на 73% и госпитализацию в связи с сердечно­сосудистой патологией на 45%.

Обобщение данных по выживаемости были основанием для досроч­ного прекращения 4 многоцентровых исследований в США, так как терапия карведилолом на 65% снижала риск смерти.

Среди основных механизмов действия карведилола можно отметить:

• ингибирование нейрогормональных путей (ренин-ангиотензино- вой системы, симпатического отдела вегетативной нервной сис­ темы, эндотелиновой системы);

• снижение общего периферического сосудистого сопротивления и уменьшение преднагрузки;

• уменьшение потребности миокарда в кислороде;

• отсутствие рефлекторной тахикардии;

• угнетение нарушений ритма сердца;

• торможение апоптоза кардиомиоцитов;

• угнетение пролиферации гладко мышечных клеток;

• торможение образования свободных кислородных радикалов;

• замедление прогрессирования сердечной недостаточности.

В исследовании COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial, 2000) карведилол применяли у более чем 2000 больных с фракцией выброса менее 25% и выраженными симптомами сердечной недостаточности. Это первое крупное исследование по при-

Некоранарогенные болезни сердца

менению блокаторов β-адренорецепторов специально у больных с тя­желой хронической сердечной недостаточностью. Исследование было закончено досрочно в связи с явным преимуществом карведилола по сравнению с плацебо.

В настоящее время для подтверждения гипотезы, что блокада не­скольких рецепторов имеет преимущества перед блокадой одного ре­цептора, проводится большое исследование COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial), в котором сравниваются эффекты карведи­лола и метопролола у более чем 3000 больных с хронической сердечной недостаточностью при длительности лечения около 4 лет. Результаты будут получены в 2001 г.

По современным представлениям все больные с сердечной недоста­точностью вследствие систолической дисфункции левого желудочка должны получать блокаторы β-aдpeнopeцeптopoв кроме случаев, ког­да они им противопоказаны или плохо переносятся. Блокаторы р-ад-ренорецепторов обычно назначаются совместно с диуретиками и ин­гибиторами АПФ.

Больные, получающие блокаторы β-адренорецепторов, должны знать, что:

1. побочные эффекты могут возникать в ранний период лечения, но в целом не препятствуют длительному приему препарата;

2. симптоматическое улучшение может не проявляться до 2- 3 мес лечения;

3. препараты могут снижать риск прогрессирования заболевания даже при отсутствии улучшения клинической симптоматики.

Блокаторы β-адренорецепторов показаны для длительного лечения хронической сердечной недостаточности. Их не следует назначать при декомпенсации, включая больных, нуждающихся в интенсивной те­рапии, внутривенном введении прессорных препаратов, а также с ре­фрактерной сердечной недостаточностью.

Исходя из результатов научных исследований, для лечения хрони­ческой сердечной недостаточности рекомендовано использовать мето-пролол, бизопролол и карведилол. Положительный эффект других пре-

576

Некоронарогенные болезни сердца

паратов этой группы (например, атенолола, небиволола, целипроло-ла) не доказан.

Лечение блокаторами β-адренорецепторов начинают с низких доз — 5 мг метопролола, 1,25 мгбизопролола, 3,125 мг карведилола. Терапию блокаторами β-адренорецепторов у больных с дилатационной кардио-миопатией следует начинать в стационаре под наблюдением врача. Ме­ханизм, при котором медленное титрование дозы препарата предуп­реждает развитие побочных эффектов, неизучен. Выбор режима дози­рования целиком базируется на эмпирических наблюдениях. Начало приема препарата в полной дозе часто приводит к усилению выражен­ности признаков сердечной недостаточности, артериальной гипотен-зии, синкопальному состоянию. Этих симптомов удается избежать при достижении эффективной суточной дозы в течение нескольких меся­цев. Начинать следует с 1|₈ средней терапевтической дозы, удваивая дозу до оптимальной каждые 2- 3 нед.

В течение 6- 12 нед дозы блокаторов β-адренорецепторов постепен­но повышают. Рекомендуется пользоваться схемами назначения пре­паратов, апробированными в крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (табл. 15).

Начало терапии блокаторами β-aдpeнopeцeптopoв может сопровож­даться клиническим ухудшением у 10- 20% больных, что проявляется сни­жением пика физических возможностей, усугублением застоя в легких,

Таблица 15. Схема назначения блокаторов β-адренорецепторов больным с хронической сердечной недостаточностью

Дозирование	Метопролол, мг/сут	Бизопролол, мг/сут	Карведилол, мг/сут
Первая доза, мг	5	1,25	3,125
1-я неделя	10	1,25	6,25
2-я неделя	15	2,5	6,25
3-я неделя	30	3,75	12,5
4-я неделя	50	5	12.5
5-я неделя	75	5	25
6-я неделя	100	5	25
7-я неделя	150	5	50
8-11-я неделя	150	7,5	50
12-15-я неделя	150	10	50
Целевая доза	100-150	10	50

Некоронарогенные болезни сердца

усилением утомляемости, увеличением периферических отеков и как след­ствие — ухудшением качества жизни. Однако при дальнейшем лечении риск кратковременного гемодинамического ухудшения исчезает.

Улучшение состояния нередко отмечается только через 3-4 мес при­ема препаратов. Наивысший эффект достигается у больных молодого воз­раста с дилатационной кардиомиопатией с небольшой длительностью за­болевания, уженщин эффективность более выражена, чем у мужчин.

В настоящее время перспективным направлением является актива­ция нейрогуморальной системы натрийуретических факторов (пред-сердного, мозгового и сосудистого) — блокада нейроэндопептидазы, разрушающей их до неактивных метаболитов. Новый класс нейрогор-мональных модуляторов получил название ингибиторов вазопептидаз, первый из них омапатрилат, который угнетает АПФ и нейтральную пептидазу, снижая уровень ангиотензина II и в то же время повышая уровень натрийуретических пептидов, брадикинина и адреномедулли-на. Омапатрилат проходит III фазу клинических испытаний (исследо­вания IMPRESS, OVERTURE), результаты которых позволят более точно определить место этого препарата среди других современных средств лечения хронической сердечной недостаточности.

Течение дилатационной кардиомиопатии часто осложняют систем­ные тромбоэмболии и внутрисердечный тромбоз. При возникновении тромбоэмболии показано назначение непрямых антикоагулянтов в дозах, достаточных для снижения протромбинового индекса пример­но до 50%, увеличение протромбинового времени в 1,3-1,5 раза. Анти­коагулянты назначают профилактически для предотвращения систем­ной или легочной эмболии, поскольку при значительной дилатации камер сердца образование тромбов отмечается достаточно часто.

При аритмиях сердца, которые часто осложняют как острую мио-кардитическую фазу миопатии, так и позднюю хроническую дилата-ционную фазу, назначают антиаритмические средства. Следует учиты­вать, что большинство антиаритмических средств оказывают депрес­сивное действие на сократимость миокарда, поэтому средства с отрицательным инотропным эффектом (дизопирамид и прокаинамид) лучше не назначать. Предпочтение отдают амиодарону, который эф-

378

Некоронарогенные болезни сердца

фективен в отношении как супра-, так и желудочковых аритмий, не ухудшает сократительную способность миокарда и обладает свойства­ми периферического вазодилататора. Если блокада сердца осложняет­ся хронической дилатационной фазой, может понадобиться имплан­тация постоянного водителя ритма.

Имеются сведения об эффективности при сердечной недостаточно­сти цитопротекторных препаратов триметазидина и милдроната.

Таким образом, в течение последних 10 лет изучения сердечной не­достаточности мы стали свидетелями разрушения почти всех «класси­ческих» и «фундаментальных» концепций, которые сопровождали по­нимание этого синдрома:

• нейроэндокринная реакция, которая раньше рассматривалась как компенсаторная реакция организма для борьбы с условиями «не­ достаточности», сейчас воспринимается как неблагоприятная ре­ акция организма, которая требует коррекции;

• позитивные инотропные лекарства, которые были избраны как логическое медикаментозное лечение для пораженного сердца, вы­ зывают, что парадоксально, увеличение числа случаев смерти при длительном применении и в настоящее время не рассматривают­ ся как препараты выбора;

•блокаторы бета-адренорецепторов, ранее рассматриваемые как не­приемлемые препараты вследствие их отрицательного инотроп-ного эффекта, сейчас улучшают прогноз, усиливают положитель­ный инотропный эффект, когда назначаются длительно, что обу­словило рекомендации к их применению;

• новые знания о функции эндотелия повлияли на то, что старые и логичные рекомендации «лежать в постели» сейчас рассматрива­ ются как устаревшие, и пациентам рекомендуют циклы реабили­ тационных физических упражнений.

В настоящее время разрабатываются новые стратегические подхо­ды к лечению сердечной недостаточности:

• ингибиторы симпатической активности центральной нервной си­ стемы;

• антагонисты рецепторов вазопрессина;

179

Некоронарогенные болезни сердца

• антагонисты А- и В-рецепторов эндотелина;

• ингибиторы эндотелинпревращающего фермента;

• ингибиторы протонного насоса;

• комбинационная терапия;

• методы иммуномодулирующей терапии.

Поскольку прогноз при дилатационной кардиомиопатии неблаго­приятный и никакая терапия не предотвращает летального исхода, эти больные представляют наибольшую группу реципиентов для транс­плантации сердца. На благоприятный исход операции можно рассчи­тывать у больных без сопутствующих системных заболеваний, нару­шений психики, высокого необратимого сопротивления легочных со­судов, у пациентов моложе 60 лет.

Некоронарогенные болезни сердца