42. Вещества канцерогенного действия

Канцероген (физический, химический, вирусный) – агент способный вызывать или ускорять новообразования независимо от механизма его действия или от степени специфичности эффекта.

Важный показатель - канцерогенность отражает способность того или иного фактора вызывать опухоли.

Классификация канцерогенов

1. Хим. канцерогены в зависимости от происхождения:

• природные – несвязанные с деятельностью человека.

• антропогенные – появление которых в ОС связано с деятельность человека.

2.

• физические

• химические

• биологические агенты

3. В зависимости от характера или действия на организм:

• вещества местного действия – вызывающие опухоли на мести аппликаций (бензоперен)

• агенты селективного действия – вызывающие опухоли определенных локализаций (винил – хлорид)

• вещества множественного действия – вызывает опухоли различной морфологической структуры в разных органах и тканях

4. Хим. соединений по степени доказанности их канцерогенной опасности.

• вещества (факторы) для которых имеются безусловные доказательства опасности возникновения опухоли у человека. В перечне этой группы 64 наименования (радиоактивные вещества, бензол, мышьяк и его соединения, алкогольные напитки, табак и табачный дым)

• вещества, которые с меньшей степенью доказанности обладают канцерогеностью.

• агенты с весьма высокой степенью доказанности, т.е. это вещества, имеющие ограниченные для человека и убедительные для животного доказательства канцерогенности (формальдегид, бензопенол)

• включает вещества вероятно вызывающие рак у человека, т.е. это вещества имеющие ограниченные или не адекватные доказательства канцерогенности у человека в отсутствии убедительных свидетельств в опытах на животных (кобальт и его соединения)

• вещества, которые нельзя достоверно классифицировать как канцерогены (катехол, хлордан)

• вещества для которых существуют убедительные доказательства отсутствия канцерогенности (капролактам)

5. Канцерогенные факторы классифицируются согласно их структуре:

• полициклические (ароматические углеводороды, гетероциклические соединения)

• ароматические азот соединения

• ароматические аминосоединения

• нейтрозо соединения

• металлы и металлойды

• алкирующие канцерогенные агенты

43. Регламентирование химических канцерогенов

44. Количественная оценка канцерогенной опасности

Канцерогенный эффект, формирующийся в результате воздействия химического канцерогенного агента, представляет собой объективный показатель, учитываемый в альтернативной форме. Статистическая оценка эффекта основывается на подсчете числа животных с опухолями. Вероятность возникновения опухоли P определяется отношением числа случаев возникновения опухолей m при воздействии дозы d к числу всех возможных случаев n, то есть: .

Указанный подход используется как при пожизненном наблюдении за гибелью животных, так и при промежуточных расчетах для каждой забиваемой серии.

При расчете частоты опухолей для фиксированного срока забоя применяют формулу: ,

где P_t – вероятность возникновения опухолей на срок забоя t; n_t – число забитых животных на срок t; m_t – число животных с опухолью на срок t.

В тех случаях, когда у животных возникают не одна, а несколько опухолей, используют коэффициент множественности R_t, представляющий собой среднее число опухолей на одно животное: ,

где R_t – общее количество опухолей у животных в исследуемой группе за время наблюдения t; m_t – количество животных с опухолями за это же время.

Время появления опухолей обратно пропорционально разовой ежедневной дозе, то есть: tⁿ = k/ d

где d – ежедневная доза; t – латентный период; k – постоянная величина; n – показатель степени, n >1.

Основными критериями канцерогенного воздействия принято считать дозу канцерогенного вещества и его экспозицию. Вероятностный параметр оценки – эффективная бластомогенная доза БД₅₀, представляющая собой суммарное количество вещества, способное вызвать опухоль у 50% подопытных животных в группе при заданной экспозиции за всю продолжительность жизни. Расчет БД₅₀ и ее доверительных границ производится методами матстатистики.

Время развития опухоли (латентный период) X представляет собой частное от деления суммы всех латентных периодов ∑x_i на общее число животных с опухолями n: X = ∑x_i/ n.

Неизученность механизмов канцерогенеза и отсутствие единой гипотезы возникновения рака не позволяют в настоящее время принять единую систему нормирования химических канцерогенов и оценки риска.

43. Основой нормирования химических канцерогенов является построение зависимости «доза – время – эффект», где под эффектом подразумевается вероятность развития опухолей.

Наиболее часто используемый для нормирования канцерогенов подход, называемый методом доверительных границ, основан на выявлении дозы (концентрации) вещества, дающей канцерогенный эффект, который отличается от спонтанного и с определенным уровнем значимости может быть перенесен на популяцию.

Рн – частота соотв. нижней доверительной границе Рс, она является определяющей для установления ПДК.

Классифицирование канцерогенов на основе показателей опасности может быть осуществлено по степени вероятности возникновения бластомогенного эффекта, учитываемого на основе объективных количественных параметров канцерогенеза. Так, располагая вероятностными значениями эффективной бластомогенной дозы БД₅₀ и среднего латентного периода, можно провести количественную оценку опасности вещества, обладающего бластомогенной активностью:

где C – показатель бластомогенной опасности; T – число наименований первично пораженных органов у животных подопытной группы; L₅₀ – средний латентный период у животных подопытной группы; БД₅₀ – эффективная бластомогенная доза канцерогена в подопытной группе; T₁ – число наименований первично пораженных органов у животных контрольной группы; n – число подопытных животных с опухолями; N – число подопытных животных, доживших до первой опухоли; n₁ – число контрольных животных с опухолями; N₁ – число контрольных животных, доживших до первой опухоли.

Распределение классов опасности канцерогенов по показателю С

Канцерогены	Класс опасности	С
Чрезвычайно опасные	1	> 3
Высокоопасные	2	2,99–2
Умеренно опасные	3	1,99–1
Малоопасные	4	<1

Эта классификация может служить основой для профилактических мероприятий при производстве и применении веществ, а также регламентирования в объектах окружающей среды.

Обязательным условием классифицирования является проведение экспериментальных исследований на животных в соответствии с существующими нормативно-методическими документами.

Опыт нормирования химических канцерогенов позволил разработать ориентировочные значения ПДК химических канцерогенов в различных средах в зависимости от классов опасности.

Ориентировочные значения ПДК в зависимости от класса бластомогенной опасности

Класс опасности	ПДКр.з, мг/м3	ПДКа.в., мг/100м3	ПДКв.в., мг/дм3
Чрезвычайно опасные	0,0001	0,0001	0,000 005
Высокоопасные	0,001	0,001	0,000 05
Умеренно опасные	0,01	0,01	0,0005
Малоопасные	0,1	0,1	0,005