Глава 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Современные представления о патогенезе острого перитонита

До настоящего времени проблема острого перитонита остается одной из актуальнейших в абдоминальной хирургии (Гостищев В.К, и др., 1992; Кулиев Ш.Б., Ахундов И.Т., 1992; Ватазин А.В. и др., 1996; Wittmann D.N., Milwanke W„ 1991; Barrels H. et aL, 1992; Fabian T.C. et al., 1992). Это обу­словлено увеличением частоты возникновения этой грозной патологии как осложнения острых хирургических заболеваний и повреждений органов брюшной полости (Кулиев Ш.Б., Ахундов И.Т., 1992; Ватазин А.В. и др., 1996; Battels Н< et al., 1992), ростом числа больных пожилого и старческого возраста (Бондарев В. И. и др., 1991), сохраняющейся высокой летальности, достигающей в терминальной стадии заболевания 50 — 70 %, что делает акту­альным поиск новых методов лечения этого осложнения (Ватазин А.В. и др., 1996; Ghione S. et al., 1990; Batalik В. ct al., 1991).

Основной причиной летальности при этой патологии является развитие неуправляемого воспалительного процесса, который в начальных стадиях иг­рает защитную роль (Попов В,А., 1985; Кузнецов А.С., 1986; Шелестюк П.И., 1988), а в последующем развиваются выраженные нарушения клеточного ме­таболизма и всех видов обмена, что создает условия для возникновения по-лиоргангюй недостаточности (Бондарев В.И. и др., 1991; Петросян В.А. и др., 1994; Парфенов А.Л. и др., 1997; Ерюхин И.А. и др., 1998; CuestaM.A. et al., 1991).

Несмотря на то, что перитониту посвящен огромный объем литерату­ры, он был и остается предметом обсуждения, так как в данной проблеме и поныне больше поставленных, чем решенных вопросов. Патогенез перитони­

та складывается из взаимосвязанных функциональных и органических изме­нений в организме:

12. нарушение нейрогуморальноп регуляции, характеризующееся изме­нением соотношения биогенных аминов - катсхоламинов, серотонпна, гпс-тамипа, плазматических протеаз, кннинов, а также тканевых метаболитов -молочной, пировиноградной, аденнловой и других кислот;

13. изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, появляющиеся в результате нарушении сосудистого тонуса, сократительной функции мио­карда и объема циркулирующей крови;

14. изменения в гемо- и лнмфомикроцнркуляции, развивающиеся вслед­ствие диспротеинемип (гипоальбуминсмии, гиперглобулинемни), гиповоле-мпи и гемоконцентрации, замедление скорости кровотока, изменения формы и объема эритроцитов;

15. нарушения в эндокринной системе к обменных процессах (белковом, углеводном, жировом, электролитном и др.);

16. динамическая (функциональная) кишечная непроходимость, связан­ная с интоксикацией, нарушением нейрогуморальноп регуляции и микроцир­куляции;

17. интоксикация: а) аутокаталитическая (гистамнн, серотонин, кини-ны); б) метаболическая (аммиак, молочная, ппровиноградная, адениловая ки­слоты); в) микробная.

Изучению нарушений гомеостаза при перитоните посвящено большое количество экспериментальных и клинических исследований (Трушкина Т.В., Усикова Ф.Ф., 1976; Шелестюк П.И., 1985; Жестков К.Г. и др., 1993; Ватазин А.В. и др., 1996; Ерюхик И.А. и др., 1998; Лобаков А.И. и др., 1998; Paakkonen М. et al., 1991). Наиболее полно раскрыты вопросы, касающиеся расстройств микропиркуляцин (Гостищсв В.К. и др., 1992; Ватазин А.В. и др., 1996; Котлов И.С., Столяров ПС, 1996; Pcnninckx F. et al., 1990; Barthlcn W.et ab, 1992), особенно нарушений периферического кровоснабжения (По­пов В.А,, 1985; Шелестюк П.И., 1988; Власов А.П., 1991), изменений коагу­

лянтной системы крови (Дмитриев В.В., 1991; Рункова В.В., 1999; Баркаган З.С МомотА.П., 2001; Bauer К.А. et al., 1990).

В работах А.В. Ватазина с соавт. (1996), А.И. Лобакова с соавт. (199S) определена значимость возникающих при перитоните нарушении микроцир-куляторного кровообращения и метаболизма. Авторами выявлено, что в пер­вые часы развития перитонита развивается спазм артериол, венул, прекапил-лярных сфинктеров, при прогресенрованин которого развивается расстрой­ство гемотканевого обмена и резко ухудшается перфузия тканей и органов. В дальнейшем выраженность этих изменений определяется распространенно­стью воспалительного процесса, тяжестью течения заболевания и фазой пе­ритонита (Уточкин В.М., 1977; Шелестюк П.И., 1984; Власов АЛ, 1991; Billing A. et al., 1992).

Развитие ннфекцнонно-воспалительного процесса сопровождается усиленной миграцией лейкоцитов в очаг воспаления (Маянскпн Д.Н., 1988; Ханевич М.Д. и др., 2000). Под влиянием бактериальных токсинов и протео-литическнх ферментов, гуморальных факторов, повышения гидростатическо­го давления в мнкрососудах происходит выход белковых молекул и жидко­сти в интерстицнй (Васильев И.Т., 1995; Гамазнов О.А., 1996; Замечник Т.В., 1997; Плоткин Л Л. и др., 2000).

Возрастающие нарушения охватывают все морфологические элементы брюшины: происходит деполимеризация глпкозамингликановых комплексов, развитие тканевого ацидоза, отек межуточной ткани брюшины и кишечной стенки, поражение сосудов мнкроциркуляторного русла (Попов В.П., 1985; ЛиходедВ.Г. и др.,1996).

Нарушение микроциркуляцип, наличие артериальной гипоксемии, пе­риферических артериовенозных шунтов и клеточной дисфункции приводит к развитию тканевой гипоксии, которая способствует развитию метаболиче­ских расстройств на молекулярном и клеточном уровнях (Асанов О.Н. и др., 1990; Кпшкун А.А. и др., 1991; Малышев В.Д. и др., 1997).

Сочетание сниженного содержания кислорода в артериальной крови с нарушением его доставки в ткани приводит к накоплению продуктов неза­вершенного метаболизма и развитию ацидоза (Маленкова Т.С, и др-, 1994; Хафизьянова Р.Х., 1994). В условиях гипоксии и ацидоза развивается энерге­тическая недостаточность, приводящая к нарушению всех видов биологиче­ского окисления (Ленипджер А.Л., 1976; Ефуни СИ., Шпектор В.А., 1991).

В свою очередь гипозргоз способствует усилению реакций анаэробно­го гликолиза, в результате которого усиливается ацидоз, ухудшаются усло­вия окислительно-восстановительных реакций, нарушается синтез гормонов и, тем самым, блокируются процессы тканевого дыхания и обмена (Ельский В Л- и др., 1993;ИсмайловИ.С.и др., 1997; Ахундов И.Т., 1998; Dhar A., Shu-claS., 1993).

По данным А.В. Смирнова, Б.И. Криворучко (1998), N. louchette (1991) состояние умеренного ацидоза можно рассматривать как защитную клеточ­ную реакцию, так как снижение рН оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны. Однако прогрессирующий ацидоз нарушает течение многих ферментативных реакций, активирует некоторые фосфолипазы и протеазы, вызывает денатурацию и усиленный распад белков и фосфолипи-дов, что приводит к деструкции клеточных структур.

В результате нарушения функции многих ферментных систем, недос­татка энергии АТФ происходит накопление внутриклеточного кальция, что вызывает нарушение функции митохондрий и усугубление дефицита проду­цируемой энергии, что, в конечном итоге, вызывает необратимые поврежде­ния и гибель клеток (Смирнов А.В., Криворучко Б.И., 1997; Курек В.В., 1998).

Согласно современным представлениям, эндогенная интоксикация, со­провождающая большинство критических состояний, является сложным, мультифакторным патологическим процессом, поликазуальным в начальной фазе своего развития и постепенно приобретающий все более универсальный характер, зависящий от основного звена - системной гипоксии тканей с ее

сложными метаболическими последствиями. Большинство исследователей признают ведущую роль мембранодеструктивных процессов в патогенезе эн-дотоксикоза (Дячук И.А., Бенедикт В.В., 1994; Васильев И.Т., 1995; Макаро­ва Н.П., Копичева И.Н., 1995; Семенов В.Н. 1995; Кузин М.И., 2000; Гринев М.В. и др., 2001; Wang Z.H. et al. 1996; Dominion L. etal. 1997).

Причинные факторы возникновения эндотокенкоза весьма разнообраз­ны и сложны по своей природе. Чаще всего синдром эндогенной интоксика­ции развивается при патологических состояниях, связанных с деструкцией тканей, нарушением обмена веществ, снижением функциональной активно­сти систем естественной детоксикации (Попов А.Н., Миннебаев М.М., 1997; Федоровский Н.М. и др., 1997; Буянов В.М. и др., 1998; Миронов П.И. и др., 1999; Малков И.С. и др., 2000).

Известно, что под действием экзо- и эндотоксинов происходит актива­ция протеолитических ферментов, запускающих каскад последовательный реакций с образованием продуктов аутолиза и накопления избыточного ко­личества промежуточных и конечных продуктов обмена веществ (Дорохин К.М., Спас В.В., 1994; Васильев И.Т., 1995; Федоровский Н.М. и др., 1997; Hakkiluoto A., Harmukainen J., 1992).

В настоящее время имеются большое число методов, позволяющих оценить степень выраженности эндогенной интоксикации. Неспецифичсски-мн маркерами эндогенной интоксикации организма различного генеза счи­таются средние молекулы - высокотоксичные вещества, образующиеся в ре­зультате усиления пеферментатнвного протеолиза, объединенные под назва­нием «молекул средней массы» (Буянов В.М. и др., 1998; Ташев Х.Р., Благов И.Н., 1999; Чернов В.Н., Белик БЛ1, 1999). При остром перитоните избыточ­ное накопление «средних молекул» в крови обусловлено резорбцией продук­тов некролиза и аутолиза, нарушением функции органов детоксикационной системы организма, а также усиленным всасыванием продуктов распада из просвета кишечника (Буянов В.М. и др., 1998).

Исследования последних лет показали, что содержание молекул сред­ней массы отражает накопление гидрофильных токсических продуктов в плазме крови. В свою очередь гидрофобные, наиболее агрессивные токсиче­ские метаболиты находятся в плазме в связанном состоянии с альбуминами (с их активными центрами), что, во-первых, снижает их токсичность, а во-вторых, в таком виде гидрофобные метаболиты доставляются к органам де-токсикационнон системы (Гаврилов В.Б. и др., 1992; Петросян Э.А. и др.,

18. .

Доказано, что при эндотоксикозе изменяется конформациоппая струк­тура молекулы альбумина, в частности структура ее активных центров, в ре­зультате чего альбумин перестает связывать токсические вещества. Опреде­лена прямая зависимость между степенью выраженности эидотоксикоза, конформационной структурой молекулы альбумина и степенью токсичность плазмы в крови (Родоман Г.В. и др., 1999; Li W. et al., 1997; Guler О. et al.,

19. . Это поддерживает и усугубляет нарушенные процессы метаболизма, что приводит, в конечном итоге, к снижению общей концентрации альбуми­на, развитию ги по протеи нем и и и замыканию еще одного из порочных кругов в развитии зндотоксикоза (Федоровский Н.М. и др., 1998; Edwards M.S. et ah, 1991).

В настоящее время имеется большое число работ, посвященных изуче­нию функционал ьной активности альбумина при состояниях, сопровождаю­щихся развитием эндогенной интоксикации (Дубовая Т.К. и др., 1996; Родо­ман Г.В. и др., 1999; Ivleva V. V. et al., 1995). По данным Pacelli F. с соавт. (1996) эффективная концентрация альбумина является практически единст­венным лабораторным показателем, позволяющим прогнозировать неблаго­приятное развитие перитонита.

В последние десятилетия появились данные, свидетельствующие о значимой роли липидов в развитии многих критических состояний (Дубикай-тис А.Ю. и др., 1994; Смирнов Д.А., 1994; Соболева М.К„ Шарапов B.R, 1994; Тимушева ЮТ. и др., 1998; Кацадзс М.А., 2001; Luo Z.Y. et al., 1992).

Известно, что струтоурно-функцпональное состояние клеточных мембран в значительной степени определяется ее лппидпый составом (Тимушева Ю.Т. и др., 1998; Лабзина Л.Я. и др., 2000; Владимиров Ю.А., 2002; Тсплова В.В. и др., 2002; Camejo G. et al., 1993).

В.А. Трофимов (1999), А.П. Власов с соавт. (2000) при моделировании острого перитонита выявили стойкие нарушения в липидном обмене. По данным М. Shinohara с соавт. (1992) изменения липидного компонента био­мембран могут выступать негативным фактором угнетения физиологических функции. Нарушения липидного обмена обусловлены с одной стороны акти­вацией фосфолипаз и процессов лнпопереокисления, с другой стороны сни­жением системы естественной антиоксидантной защиты. Состав мембранных липидов под действием фосфолипаз может изменяться в широких пределах (Genu В., Cockcroft S., 1992; Rack М. et Щ 1992; Wakclam М, 1992; Zidovetzki R. etal., 1992).

В своих исследованиях В.А. Трофимов (1999) показал, что при экспе­риментальном пер1ггоните изменение спектра липидов характеризуется по­вышением содержания свободных жирных кислот и лизофосфадитилхолина, уменьшением фракции свободного холестерина, триацил глицеринов и сум­марных фосфолипндоп, причем данные изменения в наибольшей степени вы­ражены в кишечнике, чем в плазме крови it печени подопытных животных.

В работах В.А. Трофимова (1997), Я.В, Костина с соавт. (1998), Т.В. Тарасовой (1998) показано, что при экспериментальном перитоните в тканях кишечника, печени и плазме крови активность фосфолипазы А2 на фоне ак­тивизации процесса перекисного окисления липидов резко возрастает. Авто­ры считают, что активизация фосфолипазы А2 и интенсификация ПОЛ явля­ются важными взаимообусловленными составляющими патогенеза острого перитонита и коррелируют со степенью выраженности воспалительного про­цесса.

Известно, что возникающее раздражение интерорсцепторов брюшины и болевая реакция на этот процесс, ведут к ослаблению парасимпатических и

усилению функций симпатических влиянии, а нейрорефлекторые реакции, как известно, участвуют в развитии термодинамических нарушений (Васильев И.Т., 1995; Шано В.ГГ и др., 1998). В настоящее время все большее внимание ученых уделяется этому фактору в развитии расстройства липидного обмена при перитоните (Курыгин А.А. и др., 1991; Осипов В,И. и др., 1995; Петров В.Н., 1999). Глюкокортпконды при участии линомодулина тормозят актив­ность фосфолипазы А₂ и, следовательно, синтез простагландшюв и ленкот-рненов.

Неэстерифицированные жирные кислоты, появляющиеся в плазме кро­ви при стрессе, могут встраиваться в клеточные мембраны и изменять их со­став и ионную проницаемость (Denizot Y. et ab, 1992). В свою очередь не­большие дозы глюкокортикоидов стимулируют синтез мембранных фосфо-лнппдов в эндошшматическом рстнкулумс клеток, антиоксидантную систе­му защиты и блокируют перекпеное окисление мембранных липидов (Пету­хов Е.Б. и др., 1990; Лобаков А.И.идр,, 1995; Ремизова И.И., 3995; Billing А., 1992; Cealdi СМ., Rypins П.В., 1993).

Вместе с тем, высокие дозы катехоламшгов активируют фосфолипазу А2, что способствует увеличению фракции лизоформ фосфолипидов, а пре­обладание парасимпатической системы способствует снижению лизоформ и увеличению фракции ФХ и ФЭА, то есть оказывает противоположный эф­фект (Лычкова А.Э, Смирнов В.М., 2002).

При прогресспровании перитонита возможности естественных меха­низмов детокенкацни, которые включают монооксигеназную детоксици-рующую систему печени, иммунную и выделительную системы, значительно ограничены (Лужников ЕЛ. и др., 1993; Царапкпн И.М., Бессмельцев С.С., 1997). Это происходит из-за первичного повреждения их структуры экзо- и эндотоксинами, а также срывом компенсаторных адаптационных механизмов в результате воздействия биологически активных веществ (Попов А.Н., Миннебаев М.М., 1997). Развитие острого перитонита почти всегда сочетает­ся с печеночной недостаточностью и гибелью гепатоцтгтов (Пак С.Г., Ники­

тин Е.В., 1991; Федосеев А.В, и др., 1999). В организме больных прогрессив­но накапливаются токсические метаболиты. Среди них пеконыогнрованный билирубин, глутамш, стероиды, аммоний, фенолы, индолы, скатолы (Green J. ctai., 1986).

Действие токсинов повреждает также почки, в результате чего наруша­ется выведение водорастворимых продуктов метаболизма и различных ток­синов. Возникает гнпергидратация, развивается гипокалиемня, пшомапше-мия, пшокальциемия. Одновременно с этим нарушается белковый метабо­лизм, поскольку лочкн не только удаляют азотистые шлаки, но и участвуют в синтезе и катаболизме ряда низкомолекулярных белков (Бессмельцев С.С, и др., 1997; Goode H.F. etal. 1995).

Все эти факторы способствуют формированию "порочных кругов", ве­дущих в конечном итоге, к дезорганизации всего организма (Кузнецов Н.Н. и др., 1996; Белявский А.Д, и др., 1998; Ерюхпн И.А. и др., 2001; Machiedo G.W. et al., 1989; Di Filippo A. et al., 1994).