§ 194. Панкреатическая инсулиновая недостаточность

Этот тип недостаточности развивается при разрушении поджелудочной железы опухолями, туберкулезным или сифилитическим процессом, при острых воспалительно-дегенеративных процессах в поджелудочной железе — панкреатитах. В этих случаях нарушаются все функции поджелудочной железы, в том числе и способность вырабатывать инсулин. После панкреатита в 16—18% случаев развивается инсулиновая недостаточность в связи с избыточным разрастанием соединительной ткани, которая как бы «замуровывает» β-клетки, что нарушает их снабжение кислородом.

К инсулиновой недостаточности ведет местная гипоксия островков Лангерганса (атеросклероз, спазм сосудов), где в норме очень интенсивное кровообращение. При этом дисульфидные группы в инсулине переходят в сульфгидрильные и он становится неактивным (не оказывает гипогликемического эффекта).

Предполагают, что причиной инсулиновой недостаточности может послужить образование в организме при нарушении пуринового обмена аллоксана, близкого по структуре к мочевой кислоте (уреид мезоксалевой кислоты).

Инсулярный аппарат может истощаться после предварительного повышения функции, например при излишнем употреблении в пищу легкоусвояемых углеводов, вызывающих гипергликемию, при переедании.

В развитии панкреатической инсулиновой недостаточности важная роль принадлежит исходной наследственной неполноценности инсулярного аппарата.

§ 195. Внепанкреатическая инсулиновая недостаточность

Этот тип недостаточности может развиться при повышенной активности инсулиназы — фермента, расщепляющего инсулин и образующегося в печени к началу полового созревания.

К недостаточности инсулина могут привести хронические воспалительные процессы, при которых в кровь поступает много протеолитических ферментов, разрушающих инсулин.

Избыток гидрокортизона, тормозящего гексокиназу, снижает действие инсулина. Активность инсулина снижается при избытке в крови неэстерифицированных жирных кислот, которые оказывают на него непосредственное тормозящее влияние.

Причиной недостаточности инсулина может послужить чрезмерно прочная его связь с переносящими белками в крови. Инсулин, связанный с белком, не активен в печени и мышцах, но оказывает обычно действие на жировую ткань (так называемый диабет тучных).

В ряде случаев при сахарном диабете содержание инсулина в крови нормально или даже повышено. Предполагают, что диабет при этом обусловлен присутствием в крови антагониста инсулина, однако природа этого антагониста не установлена.

Образование в организме антител против инсулина ведет к разрушению этого гормона.

§ 196. Нарушения обмена веществ при недостаточности инсулина

При инсулиновой недостаточности нарушаются все виды обмена веществ. Эти нарушения особенно четко выражены при сахарном диабете.

Нарушения углеводного обмена. Углеводный обмен при сахарном диабете характеризуется следующими особенностями:

резко снижен синтез глюкокиназы, которая при диабете почти полностью исчезает из печени, что ведет к уменьшению образования глюкозо-6-фосфата в клетках печени. Этот момент наряду со сниженным синтезом гликогенсинтетазы обусловливает резкое замедление синтеза гликогена. Происходит обеднение печени гликогеном. При недостатке глюкозо-6-фосфата тормозится пентозофосфатный цикл;

активность глюкозо-6-фосфатазы резко возрастает, поэтому глюкозо-6-фосфат дефосфорилируется и поступает в кровь в виде глюкозы;

тормозится переход глюкозы в жир;

понижается прохождение глюкозы через клеточные мембраны, она плохо усваивается тканями;

резко ускоряется глюконеогенез — образование глюкозы из лактата, пирувата, аминокислот жирных кислот и других продуктов неуглеводного обмена. Ускорение глюконеогенеза при сахарном диабете обусловлено отсутствием подавляющего влияния (супрессии) инсулина на ферменты, обеспечивающие глюконеогенез в клетках печени и почек: пируваткарбоксилазу, глюкозо-6-фосфатазу и др.

Таким образом, при сахарном диабете имеют место избыточная продукция и недостаточное использование глюкозы тканями, вследствие чего возникает гипергликемия. Содержание сахара в крови при тяжелых формах может достигать 4—5 г/л (400—500 мг%) и выше. При этом резко возрастает осмотическое давление крови, что ведет к обезвоживанию клеток организма. В связи с обезвоживанием глубоко нарушаются функции центральной нервной системы (гиперосмолярная кома).

Сахарная кривая при диабете по сравнению с таковой у здоровых значительно растянута во времени (см. рис. 34). Значение гипергликемии в патогенезе заболевания двояко. Она играет адаптивную роль, так как при ней тормозится распад гликогена и частично усиливается его синтез. При гипергликемии глюкоза лучше проникает в ткани и они не испытывают резкого недостатка углеводов. Гипергликемия имеет и отрицательное значение. При ней повышается концентрация глюко- и мукопротеидов, которые легко выпадают в соединительной ткани, способствуя образованию гиалина. Поэтому для сахарного диабета характерно раннее поражение сосудов атеросклерозом. Атеросклеротический процесс захватывает коронарные сосуды сердца (коронарная недостаточность), сосуды почек (гломерулонефриты) и др.

В пожилом возрасте сахарный диабет может сочетаться с гипертонической болезнью.

При повышении содержания сахара в крови до 1,6—2,0 г/л (160—200 мг%) и выше он начинает переходить в окончательную мочу — возникает глюкозурия.

Глюкозурия. В норме глюкоза содержится в провизорной моче. В канальцах она реабсорбируется в виде глюкозофосфата, для образования которого необходима гексокиназа, и после дефосфорилирования поступает в кровь. Таким образом, в окончательной моче сахара в нормальных условиях не содержится. При диабете процессы фосфорилирования и дефосфорилирования глюкозы в канальцах почек не справляются с избытком глюкозы в первичной моче. Развивается глюкозурия. При тяжелых формах сахарного диабета содержание сахара в моче может достигать 8—10%. Осмотическое давление мочи повышено; в связи с этим в окончательную мочу переходит много воды. Суточный диурез возрастает до 5—10 л и более (полиурия). Развивается обезвоживание организма и как следствие его — усиленная жажда (полидипсия).

Нарушения жирового обмена. При дефиците инсулина снижено образование жира из углеводов, в жировой ткани уменьшен ресинтез триглицеридов из жирных кислот. Усиливается липолитический эффект СТГ, который в норме подавлялся инсулином. При этом повышается выход из жировой ткани неэстерифицированных жирных кислот и снижается отложение в ней жира. Это ведет к исхуданию и повышению содержания в крови неэстерифицированных жирных кислот. Последние ресинтезируются в триглицериды в печени, создавая предпосылку для ее ожирения. Ожирения печени не происходит, если в поджелудочной железе (в клетках эпителия мелких протоков) не нарушена продукция липокаина, который большинство исследователей относит к гормонам. Липокаин стимулирует действие липотропных пищевых веществ (творог, баранина и др.), богатых метионином. Метионин является донатором метальных групп для холина, входящего в состав лецитина. При посредстве последнего жир выводится из печени. Сахарный диабет, при котором имеется недостаточность инсулина без нарушения продукции липокаина, называется островковым. Ожирения печени при нем не происходит.

Если инсулиновая недостаточность сочетается с недостаточной продукцией липокаина, развивается тотальный диабет. Он сопровождается ожирением печени. В митохондриях печеночных клеток начинают интенсивно образовываться кетоновые тела.

Кетоновые тела. К ним относятся ацетон, ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты. В механизме накопления кетоновых тел при сахарном диабете имеют значение следующие факторы:

1) повышенный переход жирных кислот из жировых депо в печень и ускоренное окисление их до кетоновых тел;

2) задержка ресинтеза жирных кислот из-за дефицита никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ);

3) нарушение окисления кетоновых тел, обусловленное подавлением цикла Кребса, от участия в котором в связи с усиленным глюконеогенезом «отвлекаются» щавелевоуксусная и альфа-кетоглютаровая кислоты.

Нормальная концентрация кетоновых тел в крови не превышает 0,02 г/л (2,0 мг%) (по ацетону). При сахарном диабете их концентрация возрастает во много раз (гиперкетонемия) и они начинают оказывать токсическое действие. Это действие связано со способностью ацетона растворять жиры. Кетоновые тела в токсической концентрации инактивируют инсулин, усугубляя явления инсулиновой недостаточности. Они вызывают отравление клеток, подавление ферментов. Они оказывают угнетающее влияние на центральную нервную систему, обусловливая развитие тяжелейшего состояния — диабетической комы. Для нее характерна потеря сознания, частый пульс слабого наполнения, понижение артериального давления, периодическое дыхание. Диабетическая кома сопровождается выраженным негазовым ацидозом. Щелочные резервы плазмы крови исчерпываются, ацидоз становится некомпенсированным, рН крови падает до 7,1—7,0 и ниже.

Кетоновые тела выводятся с мочой в виде натриевых солей (кетонурия). При этом уменьшается концентрация натрия в крови, повышается осмотическое давление мочи, что способствует полиурии.

При сахарном диабете нарушается холестериновый обмен. Избыток ацетоуксусной кислоты идет на образование холестерина — развивается гиперхолестеринемия.

Нарушения белкового обмена. Синтез белка при сахарном диабете снижается, так как:

1) выпадает или резко ослабляется стимулирующее влияние инсулина на энзиматические системы этого синтеза;

2) снижается уровень энергетического обмена, обеспечивающего синтез белка в здоровом организме.

При недостатке инсулина происходит образование углеводов из аминокислот и жира (глюконеогенез). При этом аминокислоты теряют аммиак, переходят в α-кетокислоты, которые и идут на образование углеводов. Накапливающийся аммиак обезвреживается за счет образования мочевины, а также связывания его α-кетоглютаровой кислотой с образованием глутамата. Возрастает потребление α-кетоглютаровой кислоты, при недостатке которой снижается интенсивность цикла Кребса. Недостаточность цикла Кребса способствует еще большему накоплению ацетилкоэнзима А и, следовательно, кетоновых тел.

В связи с замедлением тканевого дыхания при диабете уменьшается образование АТФ. При недостатке АТФ снижается способность печени синтезировать белки.

В результате нарушения белкового обмена при диабете подавляются пластические процессы, снижается выработка антител, ухудшается заживление ран, понижается устойчивость организма к инфекциям.