3.5.6. Формилирование фенолов

В этом разделе из множества методов введения формильной группы в орто- и пара-положения к гидроксильной группе фенолов будут подробно рассмотрены только наиболее синтетически важные реакции: реакции Гаттермана, Вильсмейера-Хаака и Реймера-Тимана.

3.5.6А. Реакция Гаттермана

Попытки введения формильной группы в ароматическое кольцо фенолов, нафтолов и их простых эфиров с помощью СО и HCl ( катализаторы AlCl₃ или AlCl₃ - Cu₂Cl₂ ; реакция Гаттермана-Коха ) оказались безуспешными. Поэтому сам Гаттерман предложил метод введения альдегидной группы, в котором в качестве формилирующего агента использовалась смесь безводного HCN и газообразного хлористого водорода (катализатор ZnCl₂ , реакция Гаттермана). Формильная группировка вступает в пара-положение к ОН- и RO-группе фенолов или их простых эфиров. Выходы целевых продуктов около 80%.

Следует отметить, что истинная природа электрофильной частицы, принимающей участие при введении формильной группы с помощью HCN, HCl и кислоты Льюиса точно не установлена. Для того, чтобы избежать применения ядовитой синильной кислоты, Р.Адамс модифицировал условия реакции, заменив ее цианидом цинка. Это позволило из цианида цинка и HCl получать непосредственно в реакционной смеси HCN и безводный хлористый цинк, играющий роль слабой кислоты Льюиса. Этот метод дает хорошие результаты при формилировании фенолов и их простых эфиров.

Реакция Гаттермана стала очень популярной после того, как было установлено, что вместо цианидов для введения формильной группы можно использовать нетоксичный и легко доступный симметричный 1,3,5-триазин. Этот метод обеспечивает высокие выходы альдегидов при формилировании алкилбензолов, фенолов, эфиров фенолов, конденсированных углеводородов и гетероциклических соединений.

Определенное сходство с реакцией Гаттермана имеет реакция Геша. К.Геш (1915 г) нашел, что реакционноспособные фенолы (обычно двухатомные фенолы, производные резорцина) могут быть успешно ацилированы при взаимодействии с нитрилами и сухим хлористым водородом в присутствии хлорида цинка, как слабой кислоты Льюиса.

Сам фенол и многие другие одноатомные фенолы в условиях реакции Геша дают не кетоны, а соли иминоэфиров ArOC(R) = N+ H₂Cl- .

3.5.6Б. Реакция Вильсмейера-Хаака

Для введения альдегидной группы в ароматическое кольцо, активированное диалкиламино-, гидрокси- или алкоксигруппой, эффективна реакция, описанная в 1927 году А.Вильсмейером и А.Хааком. N-Алкиламиды муравьиной кислоты -диметилформамид и N-метилформамид - в присутствии хлорокиси фосфора являются превосходными региоселективными формилирующими агентами. С помощью этих реагентов альдегидная группа вводится в пара-положение по отношению к имеющейся NR₂; ОН или OR-группе. Эту реакцию можно также рассматривать как ацилирование, где роль катализатора - (кислоты Льюиса) выполняют хлорокись фосфора (POCl₃ ), тионилхлорид (SOCl₂), фосген (COCl₂). Наиболее эффективна система ДМФА-POCl₃, в которой ДМФА служит и реагентом, и растворителем. Электрофильным агентом в реакции Вильсмейера-Хаака является иминиевая соль, которая образуется при взаимодействии ДМФА и хлорокиси фосфора, тионилхлорида или фосгена.

Иминиевая соль при необходимости может быть выделена в индивидуальном виде, например, при взаимодействии ДМФА с фосгеном, где после отщепления СО₂ образуется соль (CH₃)₂N+ =CHCl Cl- . Однако обычно ее не выделяют и используют непосредственно после ее образования.

Реакция Вильсмейера-Хаака чрезвычайно проста в экспериментальном отношении и обеспечивает очень высокие выходы ароматических альдегидов, содержащих NR₂,OR и ОН группу. Она оказывается практически ценной при формилировании конденсированных ароматических углеводородов - антрацена, азулена, пирена и др., а также разнообразных гетероциклических соединений ряда фурана, тиофена, пиррола, индола. В таблице 2 приведены сводные данные по формилированию фенолов, нафтолов, их простых эфиров.

Таблица 2

Исходное соединение	Реагент	Катализатор	Условия реакции	Продукт и выход %
фенол	ДМФА	POCl3	ДМФА, 20оС	4-оксибензальдегид, 85%
резорцин	HCN, HCl	ZnCl2	эфир, -5оС	2,4-дигидроксибензальдегид, 70%
2-нафтол	CHCl2OCH3	SnCl4	CH2Cl2, 20оС	2-гидрокси-1-формилнафталин, 82%
2-метоксинафталин	ДМФА	POCl3	ДМФА, 20оС	2-метокси-1-нафтальдегид, 90%
анизол	Cl2CHOCH3	SnCl4	CH2Cl2, 0-20оС	анисовый альдегид,67%
анизол		AlCl3	20оС	анисовый альдегид, 67%
анизол	ДМФА	POCl3	ДМФА	анисовый альдегид, 21%
анизол	HCl	Zn(CN)2	бензол, 40оС	анисовый альдегид, 94%