Производные пиразолона

Жаропонижающее действие у одних производных пиразолона такое же, как у салицилатов (анальгин), у других оно слабое (антипирин) или еще более слабое (бутадион); анальгезирующее самое сильное у анальгина и не уступает салицилатам, у антипирина менее выражено, у бутадиона - самое слабое среди представителей всех трех групп антипиретиков. Зато бутадион - сильное противовоспалительное и противоревматическое средство, превосходящее анальгин, антипирин и салицилаты.

Производные пиразолона снижают проницаемость капилляров и подавляют аллергические реакции, не влияя на гипофиз-адреналовую систему. Уменьшают агрегацию тромбоцитов и тормозят высвобождение из них серотонина. Их применяют самостоятельно и в сочетании с другими ненаркотическими анальгетиками, барбитуратами, дибазолом, папаверином, кофеином, кодеином.

При длительном применении вызывают изменения со стороны крови (тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз, иногда анемию, геморрагии), задерживают натрий в организме и вызывают отеки (особенно бутадион).

Выделяются с мочой (в основном конъюгаты, мало - в неизмененном виде).

Антипирин (Antipyrinum), Феназон (Phenazone). Один из первых умеренно действующих производных пиразолона, применяющихся с 1884 г. и не потерявших своего значения. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, слабогорького вкуса. Растворим в 1, 1,5 спирта.

Жаропонижающее действие после приема внутрь длится от 3 до 12 ч. Натрия гидрокарбонат задерживает его экскрецию. В отличие от других пиразолонов действует местно - бактериостатически, слегка раздражает кожу с последующей ее анестезией. Иногда используют для промывания мочевого пузыря, влагалища, орошения ротовой и носовой полостей (3-10%-ные растворы), при лечении болезненных язв и ран (порошок, 10-50%-ные растворы), как кровоостанавливающее (10-20%-ными растворами пропитывают тампоны и прикладывают к кровоточащему месту).

В опытах на цыплятах показано, что метаболизм антипирина угнетается антибиотиком тиамулином.

Выпускают порошок, таблетки - по 0,05; 0,075; 0,1; 0,15 и 0,25 г.

Анальгин (Analginum). Белый с легким желтоватым оттенком крупноигольчатый кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса. В присутствии влаги разлагается. Растворим в 1,5ч. воды, 160 ч. 95%-ного спирта. Водные растворы при стоянии желтеют, но не теряют активности; сохраняют стабильность при стерилизации в режиме 100˚С в течение 30 мин.

Основное действие - болеутоляющее и противовоспалительное с выраженным центральным и периферическим механизмом. Центральное действие связано с торможением в мозге синтеза простагландинов (больше, чем на периферии) и активацией неопиатной противоболевой системы организма, периферическое направлено на задержку синтеза брадикинина, серотонина, гистамина (стимулирующих пролиферацию фибробластов) и простагландинов в очаге воспаления.

У травоядных после парентерального введения, не угнетая перистальтику, ослабляет боли, возникающие при остром расширении желудка, энтералгии, метеоризме и атонии кишечника, но не устраняет причину этих заболеваний, поэтому одновременно с анальгином необходимо назначать противобродильные средства.

Анальгин входит в комбинации с другими средствами в разных сочетаниях в состав: таблеток андипала (с адаптогеном дибазолом, спазмолитиком папаверином и успокаивающим и противосудорожным фенобарбиталом), темпалгина (с транквилизатором темпидином), пенталгина (с парацетамолом, кофеином, напроксеном, кодеином и фенобарбиталом), пальгина (с парацетамолом и кофеином), седальгина-нео (с парацетамолом, кофеином, кодеином и фенобарбиталом), баралгина.

Баралгин (Baralgin)выпускают в форме таблеток, суппозиториев и раствора для инъекций. В одной таблетке содержится 0,5 г анальгина, 0,005 г ганглиоблокатора питофенона гидрохлорида и 0,0001 г фенпивериния бромида; в одной ампуле для инъекций (5 мл) – 2,5 г анальгина, 0,01 г питофенона и 0,0001 г фенпивериния; в одном суппозитории ректальном – 1,0; 0,01 и 0,0001 г тех те же веществ соответственно.

Биоветальгин (Biovetalgin). Импортный препарат. Раствор нораминофеназола метаносульфоната натрия 50%-ный для инъекций. Выпускается в ампулах по 20 и флаконах по 100 мл.

Рекомендуется для внутривенного и внутримышечного введения при симптомокомплексе колик, воспалениях суставов, тендовагинитах, миозитах, паралитической миогемоглобинурии, выпадении матки.

Лошадям, крупному рогатому скоту – 20-50 мл, жеребятам, телятам – 5-15, свиньям – 3-15, собакам – 1-5 мл/гол.

Бутадион (Butadionum), Фенилбутазон (Phenylbutazone). Белый, иногда со слегка желтоватым оттенком порошок. Практически нерастворим в воде, трудно - в спирте. Натриевая соль хорошо растворима в воде, ее растворы готовят асептически и применяют для инъекций. Однако после инъекций действие бутадиона развивается медленнее, чем при пероральном введении, так как в месте инъекции он удерживается тканевыми белками. Раздражает слизистую оболочку желудка (нельзя применять натощак).

Вначале был предложен для улучшения растворимости амидопирина, но оказался сильным противовоспалительным и противоревматическим средством (необратимо ингибирует циклооксигеназу и снижает синтез простагландинов). Жаропонижающее и анальгетическое действие слабее, чем у других производных пиразолона.

Снижает содержание мочевой кислоты в крови и эффективен при подагре. Период полувыведения у лошади 3,5-6 ч, крупного рогатого скота – 40-55, собак – 2,5-6, свиней – 2-6, кроликов – 3 ч.

Уменьшает отечность, гиперемию и боли при ревматизме, полиартритах, иридоциклитах, тромбофлебитах, геморрое и других заболеваниях с симптомокомплексом воспаления. Применяют при хромоте у лошадей, реже - у крупного рогатого скота, свиней, собак. Действует при нанесении на кожу (5%-ные мази). Можно сочетать с глюкокортикоидами. Проникает через плаценту, выводится с молоком (не назначать дойным коровам, другим лактирующим животным, т.к. полная элиминация из организма может продолжаться до 2 мес.).

Задерживает выведение из организма лития, морфина, ПАСК, пенициллина, антикоагулянтов, противодиабетических и других средств.

Противопоказан при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, болезнях крови, печени и почек.

Дозы per os: собакам – 3-5 мг/кг 3 раза в день (крупным не более 800 мг/гол в сутки); крупному рогатому скоту и лошадям – 4-8 мг/кг 1 раз в день ( или 2-5 мг/кг в/в); свиньям – 4 мг/кг ( или 2-3 мг/кг в/в) 1 раз в сутки.

По достижении эффекта дозу снижают. В США убой животных разрешается после однократного введения через 30 суток, после двукратного – через 35 сут., трехкратного – через 40.

П р о и з в о д н ы е с а л и ц и л о в о й к и с л о т ы

Салициловая кислота открыта в 1839 г. и получила название от ивы Salix alba, в коре которой она содержится и из которой добывалась до 1873 г. Кора ивы как противолихорадочное средство известна еще со времен Диоскорида. Помимо ивы, обнаружена также в трехцветной фиалке, гвоздике, листьях гаультерии, кассии, цветках ромашки, листьях тополя, березы и других растениях. С 1873 г. Кольб предложил способ синтеза ее из фенола, который используется и поныне.

Салициловая кислота обладает всем спектром действия, характерным для жаропонижающих средств, однако из-за раздражения, возникающего при ее контакте со слизистыми оболочками, внутрь не применяется. Врачебное значение имеет ее противомикробное, кератолитическое и кератопластическое действие при наружном применении.

При замещении водорода гидроксильных групп в молекуле салициловой кислоты получены ее производные: натрия салицилат, кислота ацетилсалициловая, метилсалицилат, салициламид и фенилсалицилат.

Салицилаты - классические противоревматические средства. Анальгетическое же их влияние слабее, чем у анальгина, а жаропонижающее не уступает ему. Они подобно бутадиону (но слабее его) выводят из организма мочевую кислоту и фосфаты. Характерно для салицилатов противомикробное действие.

Применяют при лихорадке, ревматизме, невралгии, подагре, воспалительных процессах в мышцах, суставах, связках. Механизм действия сходен с другими антипиретиками. Салицилаты образуют с бериллием хелатные комплексы и могут применяться как антидоты при бериллиевых отравлениях.

Салицилаты мало изменяют функции сердца и сосудов, понижают агрегацию тромбоцитов и уменьшают протромбин крови, но не меняют время кровотечения. Стимулируют желчеотделение, оказывают десенсибилизирующее влияние. Выделяются из организма почками (натрия гидрокарбонат усиливает экскрецию). При длительном применении могут вызвать язву желудка и двенадцатиперстной кишки, раздражение мочевыводяцщх путей, респираторный компенсированный алкалоз, связанный с прямым возбуждающим влиянием их на дыхательный центр и усиленным выделением СО₂. Действуют эмбриотоксически и даже тератогенно, особенно при недостаточном белковом питании.

Кислота салициловая (Acidum salicylicum). Мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха, сладковато-кислого вкуса. Возгоняется при нагревании и в водяном паре. При 160 ⁰С декарбоксилируется, превращаясь в фенол. Растворяется в 500 частях холодной воды и в 5 частях горячей, в 2,7 ч. спирта, 2 ч. эфира.

Из-за наличия фенольного гидроксила раздражающе действу­ет на кожу и слизистые оболочки. Нанесенная наружно в малых концентрациях (1-2%), стимулирует рост грануляций, разрастание эпидермиса (кератопластическое действие), снижает секрецию потовых желез. В больших концентрациях (10-20 %) разрыхляет эпидермис и ускоряет его отторжение (кератолитическое действие), размягчает дентин.

Противомикробное действие слабее, чем у фенола. Убивает гнилостные микроорганизмы (1:700), приостанавливает рост сибиреязвенных бацилл (1:1500), имеет фунгицидные (противогрибковые) свойства.

Применяют спиртовые растворы 1:5 при стригущем лишае (однако вакцинация имеет значительные преимущества), для сведения бородавок, как противомозольное, ранозаживляющее (слабые растворы), раздражающее и отвлекающее. Иногда назначают животным внутрь как противобродильное при желудочно-кишечных расстройствах.

Натрия салицилат (Natrii salicylas). Белый кристаллический сладковато-соленый порошок или мелкие чешуйки. Растворим в 1 ч. воды, 6 ч. спирта, в глицерине, практически нерастворим в эфире. Водные растворы выдерживают стерилизацию при 1000˚С в течение 30 мин. Не раздражает слизистые оболочки.

Применяют внутрь (но лучше вместо него использовать ацетилсалициловую кислоту), внутривенно (вводить медленно!), наружно в виде присыпок или 25%-ных растворов (при лечении инфицированных ран).

Легко проникает в суставную жидкость. В желудке под влиянием хлористоводородной кислоты высвобождается салициловая кислота, которая действует раздражающе, поэтому препарат лучше применять натощак или под защитой (с натрия гидрокарбонатом или в облатках). Попадая вместе с химусом в кишечник, свободная салициловая кислота взаимодействует с гидрокарбонатом поджелудочного сока и вновь превращается в натрия салицилат. Последний цир­кулирует в крови. В очаге воспаления, где рН ниже 7,0, из него опять образуется салициловая кислота, которая действует здесь противомикробно и противовоспалительно. При смешивании оттекающей от воспалительного очага крови с притекающей от здоровых участков и переходе ее рН к слабощелочному водород гидроксила в кислоте опять замещается ионами натрия, и обра­зовавшаяся соль выделяется через почки, где в случае кислой мочи снова возможны ее распад и раздражение высвободившейся кислотой мочевыводящих путей.

Кислота ацетилсалициловая (Acidum acetylsalicylicum), Aспирин (Aspirin). Это - эфир салициловой и уксусной кислот. Бесцветные игольчатые либо пластинчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабокислого вкуса. Содержит 76% салицилата. При доступе влаги распадается на салициловую и уксусную кислоты. Малорастворима в воде, легко - в спирте. Образует эвтектические смеси с гексаметилентетрамином, гидрокарбонатами. В последние годы по­лучена водорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты, применение которой в ветеринарии имеет большую перспективу.

Не расщепляется в желудке. Всасывается медленно (у крупного рогатого скота всасывается приблизительно до 70% от принятой дозы). Проходит плацентарный барьер, проникает в синовиальную жидкость. Обезвреживается в печени путем конъюгации с глицином и глюкуроновой кислотой при участии глюкуронилтрансферазы. У кошек наблюдается дефицит этого фермента, что способствует кумуляции аспирина (применять осторожно!) Задерживает родовой процесс, поэтому не назначают перед родами. Возможно тератогенное действие.

Выделяется почками и в небольшом количестве с молоком. Повышение рН мочи ускоряет, а фуросемид, аммония хлорид, метионин, аскорбиновая кислота задерживают выделение. Способствует выведению с мочой мочевой кислоты.

Блокирует циклооксигеназу и синтез простагландинов в тканях (противоспалительное действие), а также в тромбоцитах (необратимо) из-за чего они теряют агрегационные свойства.

Обладает полным спектром действия, характерным для антипиретиков. Анальгетическое действие сильнее, чем у натрия салицилата, а противоревматическое слабее. Вызывает меньше осложнений, но все же может поражать слизистую оболочку желудка и кишок (диспепсия, изъязвление), особенно если проглатывается целая таблетка натощак или же назначается одновременно с глюкокортикоидами, бутадионом и другими ульцерогенами.

Дозы per os только после кормления: собакам для снижения агрегационной способности тромбоцитов – 0,5 мг/кг 2 раза в сутки, для анальгезии и как жаропонижающее – 10-20 мг/кг 2 раза в сутки, как противоревматическое – 25 мг/кг 3 раза в день; кошкам – 10 мг/кг 1 раз в сутки; крупному рогатому скоту – 50 мг/кг 2 раза в сутки; лошадям – 25 мг/кг 2 раза в сутки с переходом на поддерживающую дозу ( 10 мг/кг 1 раз в сутки); свиньям – 10 мг/кг 3 раза в сутки; птице 5 г в 250 мл воды для питья.

Аспирин выпускается в форме таблеток по 0,1; 0,25 и 0,5 г. Список Б. В сочетании с парацетамолом ( по 0,2 г) и кофеином (0,04 г) выпускают таблетки «Аскофен - П». Наиболее распространенные в России зарубежные препараты: таблетки шипучие «Аспирин плюс С» - с аскорбиновой кислотой, «Аспирин УПСА с витамином С», гранулят «Аспро с витамином С» и др.

Фенилсалицилат (Phenylii salicylas), Cалол (Salolum). Это - эфир салициловой кислоты и фенола. Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы. Практически нерастворим в воде. Растворим в спирте, растворах едких щелочей. Синтезирован в 1886 г.

В желудке не распадается (применяется даже для покрытия пилюль и предотвращения действия на них желудочного сока). Медленное омыление происходит под влиянием щелочной среды в кишечнике. Высвобождающиеся здесь компоненты (фенолят и салицилат натрия) производят свое противомикробное действие, а затем метаболизируются и выводятся из организма характерными для них путями. Не вызывает дисбактериозы.

Применяют внутрь как дезинфицирующее при заболеваниях кишечника (колиты, энтероколиты) и мочевыводящих путей (циститы, пиелиты, пиелонефриты). В последнем случае рассчитывают в основном на салициловую кислоту, так как фенол выводится с мочой в виде малоактивных соединений с кислотой глюкуроновой. При нанесении на гнойные раны также расщепляется, и продукты гидролиза влияют антисептически.

В связи с высокой чувствительностью к фенолу нельзя назна­чать фенилсалицилат кошкам (в том числе и для наружного применения).

Выпускают таблетки по 0,25 и 0,5 г. Таблетки «Бесалол» содержат фенилсалицилата 0,3 г и экстракта красавки – 0,01; «Уробесал» - фенилсалицилат и гексаметилентрамин (по 0,25 г), экстракт красавки (0,015 г); «Тансал» - фенилсалицилат с танальбином (0,3 г), и др.

Метилсалицилат (Methylii salicylas). Метиловый эфир салициловой кислоты. Бесцветная или желтоватая жидкость с ароматическим запахом, практически нерастворима в воде, смешивается во всех отношениях со спиртом, эфиром и жирными маслами. Получают синтетическим путем, но обнаружен также в эфирном масле гаультерии.

Легко проникает в ткани через неповрежденную кожу.

Применяют наружно per sе или в составе линиментов с хлороформом, скипидаром, беленным маслом, нейтральными жирными маслами путем втираний в кожу или в виде компрессов при суставном и мышечном ревматизме, артритах, экссудативном плеврите как обезболивающее и противовоспалительное. Иногда вводят внутримышечно при ревматизме, хронических тендовагинитах и пр.

Выпускают в форме 10% - ной мази.

Входит в состав сложных линиментов (бальзам «Санитас», содержащий эвкалиптовое и терпентинное масло и камфору; линименты «Нафтальгин» - с анальгином и нафталеном, «Капсин» - с маслом беленным и настойкой стручкового перца, «Салинимент» - с хлороформом и маслом беленным, и др.) и мазей («Бом-Бенге» - с ментолом или маслом мяты перечной).

Салициламид (Salicylamidum). Белый кристаллический порошок, малорастворим в воде, растворяется в спирте.

Действие и показания к применению, как у кислоты ацетилсалициловой и натрия салицилата. Отличается от кислоты ацетилсалициловой большей стойкостью в организме к гидролизу. Меньше раздражает слизистую оболочку желудка. Действует преимущественно целой молекулой, поэтому легче переносится.

Выпускают в форме порошка, таблеток по 0,25 и 0,5 г.

Парааминосалициловая кислота (Acidum paraaminosalicylicum; ПАСК). Саму ПАСК, ее натриевую, калиевую и кальциевую соли, бепаск (кальция парабензоиламиносалицилат, или бензацил) применяют в медицине в чистом виде или в сочетании со стрептомицином, дигидрострептомицином, изониазидом и другими средствами для лечения туберкулеза.

Предполагается, что ПАСК вступает в конкурентные отношения с жизненно важными для туберкулезных микробактерий веществами - парааминобензойной кислотой (ПАБК), биотином и пантотеновой кислотой.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Для нестероидных противовоспалительных средств так же, как и для салицилатов (которые тоже можно отнести в эту группу), характерным является противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.

Механизмы действия опосредованы через угнетение центра терморегуляции, блокаду синтеза простагландинов и медиаторов воспаления, снижение проницаемости сосудов (в т.ч. за счет антигиалуронидазной активности). Им присуще фибринолитическое и антиагрегационное (в отношении эритроцитов) действие, что способствует улучшению микроциркуляции в воспалённом очаге. Они стабилизируют мембраны клеток и субклеточных структур (особенно лизосом), замедляют высвобождение протеаз, предотвращают денатурацию белков в очаге воспаления, ингибируют комплемент и иммунные реакции. Их анальгетическое влияние прямо связано с противовоспалительным.

При длительном применении нестероидные противовоспалительные средства повреждают слизистую оболочку желудка и 12-перстной кишки (ульцерогенное действие), т.к. подавляют биосинтез простагландина ПГЕ₁, выполняющего роль естественного гастроцитопротектора. Вызывают агранулоцитоз, лейкопению, нарушают функции печени и почек. Однако все эти осложнения выражены в несколько меньшей мере, чем от бутадиона.

Вольтарен (Voltaren), Oртофен (Ortophenum), Диклофенак-натрий (Diclofenac-natrium). Это производное фенилуксусной кислоты. Кристаллический порошок желтоватого или светло-бежевого цвета, растворимый в воде и спирте. Выпускают в форме таблеток (по 0,015; 0,025 г), ректальных суппозиториев (по 0,05г), 2,5%-ных растворов в ампулах по 3 мл, 2%-ных мазей в тубах по 30 г. Список Б.

Его противовоспалительное и анальгетическое действие выше, чем у ацетилсалициловой кислоты и бутадиона.

Можно применять накожно (мази для втирания), внутрь, внутримышечно, внутривенно, ректально. Хорошо всасывается через неповрежденную кожу и в кишечнике. Проникает в синовиальную жидкость, из которой затем элиминирует в 2-3 раза медленнее, чем из плазмы крови.

Показания к применению: невралгии, миалгии, посттравматические (послеоперационные) боли, бурситы, тендовагиниты, артриты и артрозы. У вольтарена противоревматическое действие не ниже, чем у преднизолона и индометацина. Растворы 0,1%-ные наносят на конъюнктиву при кератитах, увеитах, после удаления катаракты для снятия воспаления, устранения болей и светобоязни.

Для местного применения при артритах используют также 1%-ные эмульгель вольтарена и кремогель диклофена. Их наносят тонким слоем на кожу в проекции воспаленных суставов 2 раза в день и не втирают. Есть глазные капли «Наклоф» (0,1 %-ный раствор в капельницах), которые наносят на конъюнктиву 3-5 раз в сутки.

Напроксен (Naproxen)и его натриевая соль. Производное нафтилпропионовой кислоты. Белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде. Натриевая соль растворима. Разрушается при температуре 40⁰ С.

Формы выпуска: таблетки по 0,22; 0,25; 0,275; 0,375; 0,5 и 0,55 г; комбинированные таблетки «Пенталгин Н», содержащие напроксен, анальгин, кофеин, кодеин, фенобарбитал. Имеются также 2,4- и 2,5%-ные суспензии напроксена для внутреннего применения во флаконах по 100 мл и ректальные суппозитории по 0,25 и 0,5 г. Список Б. За рубежом выпускают напроксен для ветеринарных целей: во флаконах по 2 г с приложением растворителя (19 мл), при смешивании содержимого флаконов ex tempore получают 10 %-ный раствор, который следует тут же использовать; в форме гранул ( для лошадей) в 8-граммовых пакетиках, в каждом из которых содержится по 4 г напроксена.

Длительно действующее жаропонижающее средство, анальгетические свойства которого выше, чем у вольтарена, а противовоспалительные ниже.

У лошадей биодоступность после приема per os составляет 50%, период полувыведения - примерно 4 ч. В моче выявляется до 48 ч после однократного применения. Лечебный эффект развивается медленно, иногда на 5-7-е сутки.

У собак биодоступность - 70-100%, а полувыведение длится до трех суток.

Проходит через плаценту, обнаруживается в молоке.

Применяют для устранения болей и как противовоспалительное при хромоте, остеоартритах и других заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Противопоказания общие для нестероидных противовоспалительных средств. Собаки более чувствительны к напроксену, чем лошади, поэтому им следует назначать его с осторожностью особенно на длительное время. Усиливает и удлиняет действие дигоксина, дифенина, вальпроата, салицилатов и других противовоспалительных средств. При одновременном назначении с ацетилсалициловой кислотой увеличивается риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Ослабляет действие фуросемида.

Дозы per os собакам - 1-2 мг/кг 2 раза в сутки; лошадям - 8-10 мг/кг 2 раза в сутки в течение двух недель или 5 мг/кг медленно внутривенно, а затем поддерживающая доза per os.

Мефенаминовая кислота (Acidum mephenamicum). Производное антраниловой кислоты. Кристаллический серовато-белый порошок, практически не растворим в воде, мало - в спирте. Натриевая соль хорошо растворима в воде. Хранят в герметичной упаковке в темном месте при температуре не выше 30⁰С. Список Б.

У мефенаминовой кислоты противовоспалительное действие сильнее салицилатов, анальгетическое - как у бутадиона, а жаропонижающее - одинаково с ним.

Блокирует циклооксигеназу, синтез гистамина и кининов. Ослабляет агрегацию эритроцитов, но в отличие от ацетилсалициловой кислоты, не влияет на время кровотечения. Проникает через плаценту.

Период полувыведения у лошадей до 8 ч, окисляется в печени, выводится почками (до 70%) и с фекалиями. Действует медленно - через 36-96 ч. Лечебное действие может выявиться через несколько дней применения.

Используется при хронических и острых заболеваниях опорно-двигательного аппарата (артриты, дисплазия тазобедренного сустава у собак, ламиниты у лошадей и пр.).

Противопоказания, побочное действие и сочетания с другими средствами - как у салицилатов и других нестероидов.

Назначают per os: собакам в дозе 1-1,1 мг/кг ежедневно по достижении эффекта, затем подбирают поддерживающее лечение, увеличивая интервалы между приемами той же дозы в 3-4 дня; лошадям первоначальная доза 2,2 мг/кг ежедневно 5-7 сут, а затем поддерживающее лечение после уменьшения дозы и/или увеличения интервалов между их применением.

К группе нестероидных противовоспалительных средств также относят:

Трибузон (Tribuzon)- близкий по химической структуре и действию к бутадиону;

Ибупрофен (Ibuprofen), Бруфен (Brufen) - производное фенилпропионовой кислоты, отличающееся тем, что имеет выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и умеренное жаропонижающее действие, не вызывает раздражения слизистой оболочки желудка;

Индометацин (Indometacin), Mетиндол (Metindol) - производное индолуксусной кислоты, действующее подобно вольтарену. Собакам per os 1 мг/кг в течение 5-8 дней.

Применение этих препаратов в ветеринарии весьма перспективно и нуждается в дальнейшем изучении.

CЕДАТИВНЫЕ АНЕСТЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Вещества этой группы уже в малых дозах вызывают выраженное успокоение с незначительным повышением болевого порога, и это облегчает проведение простых врачебных манипуляций на беспокойных животных (общее исследование, осмотр раны, внутривенные инфузии и пр.). С увеличением дозы наступает анестезия, глубокая седация и обездвиживание при наркозе, не происходит. На фоне анестезии и глубокой седации можно проводить на животном несложные хирургические операции. Для проведения более сложных, полостных операций лучше сочетать седативные анестетики с кетамином.

Седативные анестетики возбуждают центральные α₂-адренорецепторы, которые находятся вне синапсов, преимущественно на пресинаптических мембранах нейронов, на передачу возбуждения в синапсе, осуществляемую при посредстве норадреналина. Суть механизма обратной связи состоит в том, что при повышении концентрации норадреналина усиливается его влияние на пресинаптические α₂ - адренорецепторы, и выброс очередной порции медиатора (норадреналина) из пресинаптической мембраны эфферентного отростка нейрона в синаптическую щель снижается либо прекращается. При дефиците норадреналина передача импульсов через синапс прекращается, т.к. без медиатора на постсинаптической мембране не генерируется потенциал действия. Возбуждение α₂ - адренорецепторов тормозит также выброс ацетилхолина в центральных холинергических синапсах.

Из-за недостатка норадреналина снижается возбудимость ретикулярной формации, богатой адренорецепторами, и ее восходящее влияние на кору головного мозга ослабевает или блокируется (седативное действие). Точно так же нарушается передача возбуждения в холинергических и других синапсах, участвующих в передаче болевых импульсов, и наступает анальгезия.

Если α₂ - адренорецепторы не стимулировать, а блокировать другими фармакологическими веществами (например, йохимбином), то по тому же механизму обратной связи выброс норадреналина в синаптическую щель увеличивается, и передача импульсов по адренергическим нейронам облегчается. Если это событие происходит в периферических синапсах, наблюдается тахикардия и возможна аритмия сердца.

Ксилазин (Xylazinum). Выпускается в инъекционной форме. Хранят в темном месте при температуре не выше 30⁰ С.

Седативное, анальгезирующее, миорелаксантное средство, близкое по своим свойствам к морфину, но не действует, как морфин, возбуждающе на крупный рогатый скот и кошек и не столь резко нарушает моторику гладко - мышечных органов. После введения плотоядным может быть рвота (чаще у кошек, чем у собак), которая связана с центральным механизмом, отличающимся от механизма анестезии, т.к. не снимается производными фенотиазина, йохимбином, толазолином (блокаторами α-адренорецепторов). Снижает температуру тела. Кровяное давление кратковременно повышается, а затем надолго остается сниженным и сопровождается брадикардией, которая может осложниться блокадой проводящей системы сердца и аритмией, особенно на фоне действия фторотана или после инъекции адреналина. Вызывает полиурию (блокада инкреции вазопрессина) и гиперсаливацию (реципрокное возбуждение холинергической иннервации), которая предотвращается премедикацией атропином. Можно вводить подкожно, внутримышечно, внутривенно, лабораторным животным внутрибрюшинно; лошадям применяли также эпидурально.

Биодоступность препарата сильно колеблется у собак (50-90 %) и овец (17-70 %); у лошадей – 40 - 48 % .

У лошадей после инъекции ксилазина наступает успокоение. Первыми расслабляются мышцы шеи (опускаются голова) и лицевой части головы (опускается нижняя губа и верхние веки), выпадает пенис, прекращается прядение ушами. Однако сонливое состояние тотчас же прерывается при резком шуме, окрике, тактильных раздражениях; пробуждаясь, лошадь может нанести удар конечностями. Поэтому после введения препарата и до окончания его действия следует создавать стойкую, бесшумную обстановку, способствующую развитию седативного действия, а после операции – естественному пробуждению.

Крупный рогатый скот раз в 10 чувствительнее к ксилазину, чем лошади. У него выражена саливация (не допускать попадания слюны в дыхательные пути!), угнетаются сокращения преджелудков, возможно мычание, а во время сна выпадает язык. Чтобы предотвратить тимпанию рубца, животное должно лежать на животе. Если необходимо положить на бок, то опускают голову и шею.

Свиньям ксилазин применяют редко в связи с их высокой толерантностью к этому препарату. Чтобы получить выраженную анестезию, им требуется доза иногда в 20-30 раз больше, чем жвачным.

От однократно введенной дозы анальгезия длится до получаса, седация - 1-2 ч, а полное восстановление происходит через 2-4 ч. Во всех случаях после операции не следует беспокоить животное. Лучше подождать, пока оно само встанет на ноги (лошади от дозы 2-3 мл/100 кг обычно не ложатся).

При повышенной температуре окружающей среды анестезия более глубокая и длится дольше. Так, после внутривенного введения 0,1мг/кг здоровым телкам при температуре 18⁰С и влажности 42% они вставали в среднем через 41 минуту, а на фоне 33⁰С и влажности 63% - только через 107 минут.

Ксилазин нельзя применять в сочетании с адреналитиками, транквилизаторами, сульфаниламидами; при дисфункциях сердца (коронарная недостаточность, блокада проводящей системы и пр.) и щитовидной железы, пониженном артериальном давлении, шоке, заболеваниях дыхательных путей, в последний триместр беременности (особенно у коров), т.к. препарат может спровоцировать преждевременные роды. Осторожно - при истощении, болезнях печени и почек, склонности к судорогам в анамнезе, физическом переутомлении, температурном стрессе, в условиях пониженного атмосферного давления.

Побочное действие проявляется брадикардией, дрожанием мышц, повышенной реакцией на звуковые раздражители; потением (лошадей), вздутием живота от заглатывания воздуха (собаки), атонией и вздутием рубца, регургитацией (жвачные). Симптомы побочного действия снижаются α₂ - адреноблокаторами.

Дозы ксилазина подкожно или внутримышечно:

собакам как седативное - 0,5-1 мг/кг, для анестезии - 1-2 мг/кг; кошкам - 0,5-3 мг/кг; кроликам - 5 мг/кг, желательно с кетамином (35 мг/кг); мышам, крысам (внутрибрюшинно) - 10-12 мг/кг, лучше с кетамином (35 мг/кг); хомячкам, морским свинкам внутрибрюшинно - 8-10 мг/кг + кетамин 200 и 60 мг/кг соответственно; крупному рогатому скоту, овцам, козам (осторожно!) - 0,05-0,2 мг/кг лошадям - 1-2 мг/кг.

После применения ксилазина сроки ожидания для убойных и лактирующих животных- 3 дня.

П р е п а р а т ы к с и л а з и н а

Ромпун (Rompun), Pометар (Rometar). Раствор ксилазина гидрохлорида для инъекций, в 1 мл которого содержится 2 мг ксилазина и 1 мг метил-4-гидроксибензоата. Применяется для анестезии при клинических исследованиях, рентгенографии, катетеризации, при хирургических перевязках, удалении зубного камня, лечении отитов, глаз, ран, для снижения возбуждения при сотрясении мозга и пр.

Внутримышечно собакам - 0,5-1,0 мл/10 кг, кошкам - 0,1-0,2 мл/кг. Крупному рогатому скоту - 0,25-0,8 мл/100 кг, зебу - 0,35 мл/100 кг, лошадям – 5-10 мл/100 кг; овцам, козам - 0,15-0,25 мл/10 кг; косулям, оленям, ланям и другим диким животным - 1-4 мл/10 кг. Анальгезия у крупного рогатого скота выражена больше, чем у лошадей. Нервным и возбужденным лошадям доза должна быть чуть больше, старым, спокойным, утомленным физической нагрузкой - меньше.

При резко выраженных болезненных вмешательствах комбинируют с местными анестетиками, барбитуратами (тиопентал-натрия), кетамином. Премедикация атропином.

Аналогичны ромпуну по содержанию ксилазина и назначению препараты, выпускаемые различными фирмами: ксила (Нидерланды), ксила - гель (Польша), ксилавет и др.

Антагонистами ксилазина являются толазолин, йохимбин – блокаторы α₂-адренорецепторов. У крупного рогатого скота толазолин в дозе 0,5-1,5 мг/кг снимает признаки гипоксии, гиперкалиемию и атонию сетки и рубца, вызванные ксилазином; так же действует йохимбин (0,5 мг/кг). Блокаторы α₁ - адренорецепторов (празозин), опиатных (налоксон) и дофаминовых рецепторов не оказывают такого влияния.

Детомидин (Detomidinum). Торговое название “Домоседан”. Используется детомидина гидрохлорид. Белый кристаллический порошок, растворимый в воде. В 1 мл инъекционного раствора (домоседана) содержится 10 мг детомидина гидрохлорида. Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре 15-20⁰С. Срок годности 3 года. Список Б.

Как и ксилазин, является стимулятором α₂ - адренореактивных систем. Оказывает дозозависимое седативное и анальгезирующее действие. Малые дозы действуют только седативно. Вводится внутривенно и внутримышечно. Хорошо абсорбируется слизистой оболочкой пищеварительного канала. Применяется главным образом лошадям. Превосходит по силе действия ксилазин.

В эксперименте лошадь переносила дозу детомидина 0,2 мг/кг, или в 5 раз большую, чем максимальная терапевтическая. Однако при введении 0,4 мг/кг три дня подряд у 12,5% лошадей наблюдались микронекрозы в миокарде. Дозы в 10-40 раз выше рекомендованных для применения вызывали необратимые изменения в сердечно-сосудистой системе и даже гибель животных (Д. Пламб).

Детомидин на 85-90% связывается белками плазмы крови (по данным исследования сыворотки). Окисляется в основном в печени и частично метилируется в почках. Продолжительность полувыведения 1-2 ч.

Вызываемые препаратом осложнения, противопоказания к его применению и условия применения такие же, как у ксилазина. Антагонист детомидина - антиседан.

Дозы детомидина лошадям внутривенно или внутримышечно – 0,02-0,04 мг/кг. Действие начинается в первые 2-5 мин, боль теряется на 30-45 мин, а седация продолжается 1,5-2 ч. Во время манипуляций с препаратом не допускать его попадания на кожу и слизистые оболочки оператора (в случае попадания – смыть водой!).

По данным производителя, между глубиной и продолжительностью действия домоседана (по седативному эффекту) на лошадей выявляется приблизительно следующая зависимость:

Седативный эффект	Доза		Время действия после внутримышечной инъекции, мин
	в пересчете на домоседан, мл/100кг	в пересчете на детомидин, мкг/кг	начало	продолжительность
Легкий	0,1-0,2	10-20	5	30-60
Средний	0,2-0,4	20-40	5	30-60
Глубокий	0,4-0,8	40-80	5	30-120

Домоседан испытывался на северных оленях. Его оптимальные дозы для внутримышечных инъекций, на 100 кг массы тела: 0,2 мл – для повала и клинического обследования; 0,4-0,6 мл – при несложных операциях (взятие крови, кастрация), действие наступает через 5-15 мин и длится 1,5-2 ч; 0,8-1,5 мл – при болезненных и сложных операциях (удаление опухолей, кесарево сечение и другие полостные операции) действие через 3-5 мин, его продолжительность до 4 ч. У спокойных и старых оленей наблюдается более глубокая седативная анестезия, чем у молодых и беспокойных ( В.С. Пономарев, Б.С. Семенов).

Медетомидин (Medetomidinum). Торговое название инъекционной формы “Домитор”. Используется медетомидина гидрохлорид – белый кристаллический порошок, растворимый в воде. Активен только правовращающий изомер медетомидина. В 1 мл домитора содержится 1 мг медетомидина гидрохлорида. Список Б.

Как и ксилазин, действует стимулирующе на α₂-адренореактивные системы центральной нервной системы, но примерно в 10 раз к ним более специфичен. Вызываемые им эффекты: ”растормаживание”, седация, анальгезия, миорелаксация (неполная), сужение периферических (бледность слизистых оболочек) и коронарных (брадикардия) сосудов, угнетение дыхания, снижение моторики и секреции желудочно-кишечного тракта.

Применяют внутривенно собакам старше 3 мес. при болезненном клиническом обследовании (введение зондов, катетеризация, исследование полости раны и пр.), стоматологических процедурах, несложных хирургических вмешательствах, не требующих миорелаксации (наложение или снятие швов, вскрытие абсцессов и т.п.).

Осложнения, противопоказания к применению, сочетаемость с другими средствами - как у ксилазина. Не вводить атропин при брадикардии.

Дозы домитора собакам подкожно, внутримышечно или внутривенно 0,1-0,8 мл/10 кг, кошкам ориентировочно (осторожно!) – 0,04-0,15 мл/кг. От указанных минимальных доз – слабая седация, от максимальных – умеренная или глубокая седация и анальгезия. Антагонист медетомидина – антиседан, блокирующий α_{2 –} адренорецепторы центральной нервной системы.

Антиседан (Antisedan). Инъекционная форма атипамезола – антагониста детомидина, ксилазина и медетомидина. Выпускают во флаконах по 10 мл при концентрации 5 мг/мл. Антиседан блокирует α₂ - адренорецепторы нейронов центральной нервной системы, снимает вызванную седативными анестетиками «по механизму обратной связи» задержку синтеза и поступления норадреналина в синаптическую щель и тем самым восстанавливает нормальную проводимость импульсов по адренергическим синапсам.

После внутримышечной инъекции пик атипамезола в крови наблюдается через 10-15 мин, время полувыведения длится 2-3 ч. Окисляется в основном в печени. Метаболиты выделяются с мочой. Чтобы снять действие домитора, собаке вводят антиседан в той же дозе, что и домитор (мл на мл), кошкам – в половинной от домитора дозе. В пересчете на действующее вещество отношение антиседана к домитору будет 5:1. Животное приходит в нормальное состояние через 5-10 мин. Из-за быстрой смены общего состояния оно может стать пугливым, проявить агрессию или упасть со стола. Если требуется повторное введение антиседана, его делают спустя 10-15 мин. после первого. Ослабляет или снимает седацию и анальгезию, снижает кровяное давление, учащает пульс и дыхание.

Эффективен после передозировки как одних препаратов детомидина, так и их сочетаний с кетамином (но не раньше, чем через 30-40 мин после их применения, т.к могут быть судороги от остатков кетамина), буторфанолом или в случаях использования их в премедикации к наркозу тиопенталом, фторотаном или пропофолом. Можно инъецировать в послеоперационный период.

При лечении животных атипамезолом и снятии осложнений иногда возникают тахикардия, рвота, дефекация, одышка, тремор, у кошек возможна гипотермия.

Для снятия осложнений, связанных с ксилазином (ромпуном), собаке вводят внутримышечно 50 мкг атипамезола гидрохлорида на 1 кг массы тела.