Жирорастворимые витамины1

Витамин А — объединенное название группы ретиноидов. Различают три основных ретиноида: ретинол (спирт), ретиналь (альдегид) и ретиноевая кис­лота. В организм витамин А поступает с пищей, либо в виде провитамина — каротина, содержащегося в растительных продуктах (морковь, петрушка, черная смородина, черника, облепиха, персики, абрикосы), либо в виде эфиров (паль-митат, стеарат) ретинола, источником которых являются сливочное масло, яичный желток, печень. В организме используется ретинол, освобожденный из эфира гидролазами поджелудочной железы и слизистой оболочки кишечника. У детей до 6 мес эти ферменты в «поджелудочной железе почти не продуци­руются, их активность после полугода постепенно увеличивается и к одному году достигает уровня взрослых. В связи с этим до 6 мес витамин А усваивается мало.

Каротин превращается в витамин под влиянием каротиназы (в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, печени, коже), ее активность у детей раннего возраста тоже низка, поэтому у них провитамин мало превращается в витамин и, откладываясь в коже, может привести к псевдожелтухе (без желтизны глаз).

' В грудном молоке содержится достаточное количество ретинола, но при искусственном вскармливании дети нуждаются в дополнительном приеме ви­тамина А. При парентеральном питании детей и взрослых ретинол необходимо добавлять в инфузионный раствор, и лучше в виде пальмитата, который не поглощается трубками инфузионной системы.

Свободный от эфира ретинол активно захватывается клетками слизистой оболочки тонкого кишечника, в ней он снова превращается в эфир с жирной кислотой и в таком виде поступает в кровь, связывается с липопротеидами, активно захватывается печенью и депонируется в ней. По мере необходимости под влиянием специальной гидролазы в печени витамин освобождается из эфира, образует комплекс с синтезируемым в ней особым полипептидом — ретинол-связывающим белком (РСБ) и поступает в кровь в комплексе с ним, где соединяется еще с одним белком — транстиретином (ТТ). При нормальном содержании ретинола в организме он циркулирует в крови почти целиком в связанном с РСБ и ТТ виде. Не связанный с ними ретинол — токсичен. РСБ транспортирует ретинол в органы-мишени. В клетках этих органов ретиноиды соединяются с цитоплазматическим рецептором (при этом РСБ и ТТ отщеп­ляются и возвращаются в кровь по отдельности) и образуют комплекс, про­никающий в ядро, где дерепрессирует гены, что приводит к синтезу специ­фических белков и к возникновению соответствующих биологических эффектов. Метаболизм ретинола происходит медленно, образовавшиеся метаболиты вы­водятся с мочой.

О витамине к — см. Гл. 28.

Ретинол может окисляться в организме в альдегид (его реакция обратима), который в свою очередь окисляется в ретиноевую кислоту (необратимо).

Ретиноевая кислота проникает в цитоплазму клеток-мишеней, где соединя­ется со специальными рецепторами (подобно тироксину, кортикостероидам, кальцитриолу), образовавшийся их комплекс проникает в ядро, приводя к транскрипции генов, следствием чего является синтез ферментных и структур­ных белков, рецепторов для некоторых гормонов, факторов роста. Этим она влияет на рост, дифференцировку и функцию клеток-мишеней. Для ретинола таких рецепторов в ядрах клеток пока не обнаружено; допускают, что он в клетках подвергается окислению, превращаясь в ретиноевую кислоту, которая и вызывает многие эффекты, характерные для витамина А.

Витамин А стимулирует синтез ферментов, необходимых для образования сульфатов, входящих в состав кислых мукополисахаридов, сульфоцереброзидов, гепарина, таурина и т. д.

Кроме того, ретинол участвует в регуляции синтеза антител, факторов неспецифической защиты организма от инфекции — интерферона, лизоцима, секреторного иммуноглобулина А и др. Витамин стимулирует процесс фаго­цитоза, повышая проницаемость мембран лизосом лимфоцитов. Поэтому ви­тамин А назначают часто болеющим детям, страдающим хроническими ин­фекционными заболеваниями, как для лечения, так и для профилактики.

Ретинол необходим для нормального функционирования бокаловидных кле­ток, продуцирующих слизь в слизистых оболочках. При его недостатке бока­ловидные клетки слизистых оболочек заменяются базальными клетками, ко­торые начинают пролиферировать. Происходит замена оригинального эпителия на кератинизирующие клетки, подавляется нормальная секреция, пррисходит слущивание ороговевших клеток, развивается сухость эпителия, его инфици­рование. Прием ретинола приводит к восстановлению бокаловидных клеток, постепенной регенерации и дифференцировке клеток слизистых оболочек и кожи, предупреждает ороговение и последующее слущивание клеток, что спо­собствует устранению хронических воспалительных процессов в дыхательных путях; уменьшает сухость роговицы (предупреждает закупоривание протоков слезных желез); камнеобразование в желчных и мочевых путях; ороговение эндометрия, что способствует имплантированию оплодотворенной яйцеклетки.

Витамин А применяют у детей с рахитом, с задержкой развития зубов, скелета. Имеет значение его синергизм с соматомедином (посредником в активности СТГ).

Ретинол применяют для лечения больных с гемералопией (нарушением зрения в темноте), так как он необходим для образования родопсина — зрительного пигмента в клетках сетчатки глаз. В них цисретинол под влиянием пиридиновых нуклеотидов, превращается в цисретиналь, соединяющийся с белком опсином. Под влиянием света цисретеналь превращается в трансформу и опсин отщепляется. Активированный трансретиналь быстро взаимодействует с другим белком — трансдуцином (протеином G_t), который стимулирует фос-фодиэстеразу для цГМФ. При этом происходит снижение содержания послед­него в сетчатке, из-за этого снижается проходимость Na⁺ каналов в мембранах клеток, возникает увеличение трансмембранного, потенциала, ПД, распрост-растраняющийся по зрительному нерву в головной мозг.

Трансретиналь может прямо превратиться в цисретиналь, который опять соединяется с опсином, образуя родопсин, способный снова реагировать на поступление света к сетчатке.

Применяют препараты витамина А при врожденных нарушениях обмена ретинола: гиперкаротинемии (недостаточность каротиназы), фоликулярном ке­ратозе Дарье (генетический дефект, характеризующийся нарушением исполь­зования витамина эпителиальной тканью).

Прием избыточных доз ретинола приводит к гипервитаминозу А, проявля­ющемуся в увеличении секреции спинномозговой жидкости, повышении внут­ричерепного давления, головными болями, тошнотой и рвотой, явлениями менингизма.

При гипервитаминозе А нарушается нормальная структура и функция кле­точных и субклеточных (митохондрий, лизосом) мембран, активируются сво-боднорадикальные реакции, перекисное окисление липидов, в результате пов­реждаются различные органы и ткани. В печени нарушается синтез факторов свертывающей системы крови, детоксицирующая функция, развивается ее жи­ровая дистрофия. Увеличение синтеза гепарина способствует геморрагиям. У детей острый гипервитаминоз развивается редко (при приеме нескольких мил­лионов ЕД). Хронический гипервитаминоз может развиться при длительном применении повышенных доз витамина А, особенно его витамеров. Назначение больших доз витамина А беременным женщинам может привести к нарушению развития плода.

Для ликвидации гипервитаминоза необходимо назначить маннит (для сни­жения внутричерепного давления), глюкокортикоиды, ускоряющие биотранс­формацию ретинола в печени и стабилизирующие клеточные мембраны; ви­тамин Е как антиоксидант, а также гормоны щитовидной железы, тормозящие свободнорадикальные реакции.

Витамин D (эргокальциферол — витамин D2, холекальциферол — D3). Эр-гокальциферол синтезируется в наземных растениях, морских водорослях, со­держится в рыбе. Холекальциферол образуется в коже человека под влиянием ультрафиолетовых лучей (УФ), проникающих в эпидермис. Образовавшийся в коже витамин D3 связывается со специальным белком, в комплексе с ним попадает в лимфу, а затем в кровь, из которой захватывается печенью.

Для поддержания нормального уровня витамина D в сыворотке крови до­статочно облучение солнечным светом только кожи лица и кистей рук ребенка по 2 ч в неделю, а УФ облучения матери (1,5 минимальные эритемные дозы на все тело в течение 90 с), увеличивает содержание витамина D в ее молоке в 10 раз.

В качестве лекарства применяют препараты эргокальциферола (вита­мина Д₂), синтетические аналоги метаболитов витамина D— кальцидиол (25-ОН-Ьз) и кальцитриол (1,25 (OH)₂D₃), а также синтетическое вещес­тво — оксидевит (Ia-ОН-холекальциферол). Эти препараты вводят через рот. Для усвоения витамина D₂ из кишечника необходимо поступление в него желчи, для всасывания кальцидиола желчь не столь необходима, а для всасы­вания кальцитриола и оксидевита она не нужна.

Всасывание принятого внутрь эргокальциферола происходит в верхнем от­деле тонкой кишки в присутствии желчных кислот. В крови витамин D и его метаболиты связываются со специальным транспортным глобулином — витамин D связывающий белок — или с альбуминами. Сам витамин D мало активен. Из него сначала в печени образуется 25-оксикальциферол — кальцидол, а затем уже из кальцидола в проксимальных канальцах почек (под влиянием oci-гидроксилазы) образуется 1,25-диоксикальциферол (1,25(ОН)₂Оз — кальцит­риол). Этот процесс активируют паратгормон, аскорбиновая кислота, рибоф­лавин. После взаимодействия кальцитриола со своими рецепторами в почках

происходит активация 24-гидроксилазы, под влиянием которой образуется 24, 25 диоксикальциферол (24, 25 (OH)₂D₃), этот процесс может стимулировать и синтетический препарат — оксидевит. Кальцитриол и 24, 25 (ОН)₂Е)з основные гормоноподобные метаболиты витамина D и оказывают влияние на организм человека и животных.

Элиминация эргокальциферола и холекальциферола происходит медленно (в течение 30 дней и дольше), но его активные метаболиты (кальцидиол, кальцитриол и 24, 25 (ОН)₂Оз), а также оксидевит исчезают значительно скорее (в течение 7-10 дней). В основном они подвергаются биотрансформации в печени, а образовавшиеся метаболиты выводятся с мочой.

Образовавшиеся из витамина D его активные метаболиты — кальцитриол и 24, 25 (ОН)гОз проникают в клетки органов-мишеней (прежде всего в кишечник, кости, почки), где взаимодействуют со своими рецепторами, обра­зуют с ними комплекс, проникающий в ядро и дерепрессирующий специальные гены. В результате активируется процесс синтеза специфических белков, свя­зывающих кальций, и коллагена. Оба метаболита, особенно кальцитриол, влия­ют на состав и функцию фосфолипидов клеточных мембран слизистой оболочки кишечника и эпителия канальцев почек, чем способствует всасыванию и ре-абсорбции кальция. Оба метаболита активируют дифференцировку и проли­ферацию хондроцитов и остеобластов, увеличивают в них синтез «незрелого» коллагена, в который и происходит отложение фосфорнокальциевых солей; стимулируют синтез остеокальцина — главного неколлагенового белка костной ткани, необходимого для костеобразования и отложения кальция в костях (по уровню остеокальцина в плазме крови судят об интенсивности развития костей и об эффективности терапии рахита препаратами витамина D).

Для нормального развития костей необходимо воздействие на их метаболизм и кальцитриола и 24, 25 (OH)₂D₃. При увеличении концентрации кальцитриола в крови происходит активация остеокластов и резорбция костей. Его рассмат­ривают как «аварийный» гормон, поддерживающий необходимый уровень каль­ция в крови. 24, 25 (ОН)₂Оз увеличивает отложение фосфорнокальциевых солей в костях и в физиологических, и в повышенных концентрациях, не вызывая резорбции костей. Он в условиях нормокальциемии обеспечивает нормальный остеогенез и минерализацию костей, и именно его уровень в плазме крови у больных рахитом снижен.

В почках метаболиты витамина D регулируют реабсорбцию кальция, фос­фатов, аминокислот, цитрата, карнитина.

Кальцитриол способен тормозить синтез паратгормона. Помимо кишечника, костей и почек рецепторы для метаболитов витамина D содержатся в клетках, тканях, не участвующих в регуляции фосфорнокальциевого обмена: в желудке, гонадах, мозге, скелетных мышцах, миокарде, поджелудочной железе, Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, фибробластах дермы, кератиноцитах и пр. У каль­цитриола широкий спектр действия. Он стимулирует секрецию тиреотропного гормона, участвует в регуляции иммунных процессов, тормозя продукцию интерлейкина-Н активированными Т-лимфоцитами, и синтез иммуноглобули­нов активированными В-лимфоцитами. Под его влиянием возрастает образо­вание интерлейки на-1 моноцитами, фегоцитарная активность макрофагов и пр.

Применяют витамин D и его метаболиты преимущественно для профилак­тики и лечения разных форм рахита.

Прежде всего при классическом рахите, возникающем из-за недостаточного поступления витамина D с пищей или из-за недостаточности его депо в организме. Недоношенным детям его назначают (с профилактической целью)

со второй недели жизни, доношенным новорожденным, находящимся на ис­кусственном вскармливании, через 2-3 нед после рождения, а доношенным детям, находящимся на естественном вскармливании, со 2—3 мес жизни, когда уже израсходованы запасы витамина в печени.

Витамин D назначают при рахите, возникшем из-за нарушения его всасы­вания из-за малого поступления желчи (при холестазе) или жира (при парен­теральном питании) в кишечник. В этом случае назначают либо эргокальцй-ферол внутримышечно, либо кальцидиол или оксидевит внутрь. Рахит и ра-хитоподобные состояния у старших детей и взрослых могут быть следствием ускоренной элиминации витамина D печенью, активированной фенобарбита­лом, дифенином, зиксорином и рядом других лекарственных веществ. Поэтому с профилактической целью вместе с этими препаратами и назначают витамин D.

При D-резистентном рахите I типа, являющемся следствием наследственной патологии, когда в канальцах почек не происходит превращение кальцидиола в кальцитриол, ребенку надо назначать кальцитриол или оксидевит.

D-резистентный рахит II типа, тоже возникает как следствие наследственной патологии, заключающейся в отсутствии или недостаточности тканевых рецеп­торов для кальцитриола. В этих «ручаях введение даже высоких его доз не вызывает терапевтитческого эффекта. Таким детям приходится вводить (пос­тоянно) парентерально препараты кальция. Появились сведения о положитель­ном влиянии на кальциевый обмен оксидевита.

Кроме лечения рахита, витамин D применяют при переломах костей для ускорения заживления; женщинам в последние 2—3 мес беременности для профилактики у них остеомаляции и повреждения зубов.

При назначении витамина D нельзя допускать возникновения гипервита-миноза. Для этой цели необходимо контролировать выведение кальция с мочой (проба Сулковича), активность щелочной фосфатазы в крови. Лучше назначать масляные растворы витамина D, так как спиртовые могут стать более концен­трированными (после неоднократного открывания сосуда и испарения спирта). Недопустимо сочетать назначение витамина D и УФО кожи.

Прием высоких доз витамина D может вызвать гипервитаминоз. Он может развиться у детей с повышенной чувствительностью к этому витамину (у детей с идиопатической гиперкальциемией), а также при превышении профилакти­ческих и лечебных доз или при одновременном назначении витамина D и УФр ребенку или беременной женщине.

При гипервитаминозе в результате усиленного всасывания кальция из ки­шечника и рассасывания костей развивается гиперкальциемия, приводящая к кальцификации стенок сосудов и клапанов сердца. Увеличивается освобождение лизосомальных ферментов и активируются свободнорадикальные реакции, что способствует повреждению клеток паренхиматозных органов. Повреждение кле­точных и субклеточных мембран приводит к нарушению транспорта ионов К и Mg в клетки, в которых снижается содержание названных катионов. Это ухудшает деятельность многих органов и тканей, особенно страдает функция сердца, ослабляются его сокращения, могут возникнуть аритмии, ухудшается гемодинамика;.

Для ликвидации гипервитаминоза помимо немедленной отмены препаратов витамина, необходимо назначить: вазелиновое масло в качестве слабительного, альмагель, фенобарбитал, ускоряющий элиминацию витамина, а также фуро­семид, увеличивающий выведение кальция и снижающий его уровень в плазме крови. Введение фуросемида необходимо повторять ежедневно до достижения

стойкой нормализации уровня кальция в плазме крови. Одновременно назна­чают инфузионную терапию с добавлением препаратов К и Mg.

Для профилактики кальцификации тканей назначают верапамил (изопТин), для нормализации развития костей — витамины А и Е, последний к тому же защищает мембраны клеток печени, почек и других тканей от свободных радикалов кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, образую­щихся под влиянием высоких доз витамина D; Глюкокортикоиды тоже обладают антиоксидантным действием, тормозят всасывание кальция из кишечника, отложение его в мягкие ткани и ускоряют элиминацию витамина D, стимулируя функцию печени. Кальцитонин препятствует рассасыванию костей.

Интенсивность терапии зависит от выраженности симптомов гипервитами-ноза.

Витамин Е (а-токоферол). Препаратом витамина Е является раствор токо­ферола ацетата в масле. Витамин Е всасывается в верхних отделах тонкого кишечника. Профилактически а-токоферол назначают недоношенным детям, так как в крови и печени у них его содержание очень низкое. Вначале этим детям витамин лучше вводить парентерально, так как его всасывание из ки­шечника происходит медленно и не всегда полностью. Витамин Е необходим детям, получающим искусственное вскармливание, так как в коровьем молоке этого витамина в 5—10 раз меньше, чем в женском, а полиненасыщенных жирных кислот (повышающих потребность в нем) значительно больше; ново­рожденным, перенесшим родовую травму, а также гипоксию в родах, у которых повышено расходование витамина. В женском молоке витамин Е находится в виде спирта (легко всасывающегося из кишечника). Его содержание в молоке, особенно молозиве, вполне достаточно как для доношенного, так и для недо-ношеннного ребенка.

Для усвоения витамина Е и его эфиров из кишечника необходимо поступ­ление в него жира и желчи. Транспортируется токоферол липопротеидами плазмы крови, из нее он поступает во все ткани и внедряется в клеточные мембраны. Наибольшие его количества обнаруживают в жировой ткани, мыш­цах и печени. Эфиры витамина Е в крови и в тканях подвергается гидролизу, свободный а-токоферол и вызывает биологические эффекты. Элиминация а-токоферола в основном осуществляется путем его экскреции с желчью в просвет кишечника, но часть его реабсорбируется^/частвуя в энтерогепатической цир­куляции. В печени а-токоферол образует парные соединения с глюкуроновой кислотой, которые могут выводиться из организма с мочой. Витамин Е эли­минирует из организма медленно, особенно у новорожденных, у которых возможна его кумуляция.

Витамин Е увеличивает синтез белков в различных тканях: коллагена — в подкожной клетчатке и костях, сократительных белков — в скелетных, гладких мышцах и миокарде. Витамин Е активирует синтез белков слизистых оболочек, плаценты, повышает синтез ферментов, гормонов. Токоферол стимулирует образование гема (входящего в состав гемоглобина, миоглобина, каталаз, пе-роксидаз, цитохромов), в результате чего активируется эритропоэз, улучшается дыхание тканей.

Витамин Е необходим для нормальной репродуктивной функции человека, так как он стимулирует синтез гонадотропинов в гипофизе, развитие плаценты, образование в ней хорионического гонадотропина. В акушерской практике витамин Е назначают женщинам с угрожающим выкидышем, поздним токси­козом беременности.

Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами (см. гл. 37), тормозит свободнорадикальные реакции, предотвращая образование в клеточных и суб­клеточных мембранах перекисное окисление, продукты которых повреждают мембраны и вызывают гибель клетки. В связи с этим токоферол используют при лечении новорожденных с гипербилирубинемией, связанной с деструкцией мембран и гемолизом эритроцитов, для профилактики ретинопатии, нередко развивающихся при интенсивной оксигенотерапии недоношенных детей.

Токоферол, стабилизируя липидные клеточные мембраны, уменьшает обра­зование простагландинов в тромбоцитах и процесс их агрегации; в легких он защищает от повреждения ткань альвеол, способствуя синтезу сурфактанта. Поддерживая целостность мембран, витамин Е косвенно способствует актив­ности локализованных в них энзимов, в частности, Na⁺, К⁺-АТФазы, необ­ходимой для сохранения нормального соотношения ионов натрия и калия внутри и вне клеток, без чего невозможна их функция. Поэтому он является синергистом терапевтического эффекта сердечных гликозидов и в то же время предотвращает их токсическое действие на сердце.

Витамин Е назначают при склереме и склередеме у грудных детей, при коллагенозах у старших детей, при лечении гипервитаминоза D, при различных воспалительных заболеваниях, особенно при пневмонии, при гипохромных анемиях.

Высокие (терапевтические) дозы витамина Е можно назначать не более пяти дней, так как в избыточных количествах он вызывает нарушение функции печени, почек и других органов и тканей.