Патогенез

Аллергии на лекарства всегда предшествует период сенсибилизации, когда происходит первичный контакт иммунной системы организма и лекарства. Этот период характеризуется развитием обычного иммунного ответа, в процессе которого формируются антитела различных классов или сенсибилизированные Т-клетки, определяющие в последующем специфичность аллергической реакции. Период продолжается 7-14 дней. Когда сенсибилизация осуществляется в связи с профессиональным контактом здоровых лиц или в процессе лечения больных, то источник ее очевиден. Однако она может происходить и скрытым путем: через пищу и воду в связи с наличием в них по тем или другим причинам веществ, близких или идентичных по химической структуре лекарствам, при вдыхании паров аналогичных веществ, использовании в быту различных химических средств, синтетических изделий, в процессе грибковых заболеваний (кожные формы микозов, онихомикозы и др.). В таких случаях аллергические реакции развиваются на первое введение препарата у, казалось бы, несенсибилизированного человека, не лечившегося ранее.

Аллергическая реакция на лекарства, как и на другие аллергены, всегда является вторичной иммунной реакцией и развивается уже в сенсибилизированном организме на повторный (третичный и т. д.) контакт с соответствующим препаратом. Степень сенсибилизации при новых контактах увеличивается в связи с нарастанием уровня антител и (или) клеточной сенсибилизации.

В аллергических реакциях на лекарства участвуют Т- и В-лимфоциты. В частности, и те и другие образуют лимфокины (МИФ) в ответ на соответствующие лекарства-аллергены. Некоторые ферменты их метаболизма локализованы непосредственно в Т-лимфоцитах. Воздействуя на них, препараты могут, например, угнетать Т-супрессоры или (и) стимулировать хелперы, вызывать другие изменения иммунологической реактивности.

Возникшая сенсибилизация под воздействием лекарства-аллергена разрешается повышенными реакциями немедленного (I—III типа) или замедленного типа.

Причем у разных лиц одни и те же препараты могут вызывать реакции любого типа.

I тип ее, сопровождающийся развитием IgE-зависимых реакций на лекарства, наблюдается при анафилактическом шоке, крапивнице и др. Реакции II типа наиболее характерны для гематологических проявлений аллергии.

Лекарство – гаптен связывается с мембранными макромолекулами эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов. Антитела классов IgG и (или) IgM, возникшие на такой конъюгат, взаимодействуют с ним. Образовавшийся комплекс аллерген – антитело активирует комплемент, который, сорбируясь на поверхности клетки, разрушает ее. Цитолиз лейкоцита, связавшего антиген, а затем антитело, может осуществляться другим лейкоцитом, взаимодействующим с ним через Fc-фрагмент сорбированного антитела (АЗКЦ).

Гиперчувствительность III типа в большей степени свойственна лекарственным васкулитам и сывороточной болезни.

Наблюдается интенсивное образование иммунных комплексов, нередко с участием преципитинов IgG или IgM класса, которые путем активации комплемента, вовлечения в процесс лейкоцитов индуцируют развитие васкулитов: в крови больных в значительном количестве выявляются иммунные комплексы.

Реакции IV замедленного типа наблюдаются при аллергических контактных дерматитах, формировании мононуклеарных инфильтратов, индуцированных лекарствами в различных органах и тканях, особенно в случаях затяжного и хронического течения процесса.

Сенсибилизация лимфоцитов, тестируемая по выделению ФПМЛ, бласттрансформации лимфоцитов наблюдаются при целом ряде клинических форм лекарственной аллергии.

Большинство клинических проявлений лекарственной аллергии сопровождается наличием смешанных реакций различных типов. Так, шок, крапивница, бронхоспазм могут сопровождаться как реакциями I, так и III типа; в патогенезе гематологических нарушений участвуют цитотоксические и иммунокомплексные механизмы. Поэтому нет оснований полностью относить ту или иную клиническую нозологическую форму только к одному типу аллергической реакции.

Как следствие лекарственной аллергии возникают аутоиммунные (аутоаллергические) реакции в связи с вовлечением в процесс собственных макромолекул организма, образующих иммуногенные конъюгаты с гаптенами. Многие лекарства могут индуцировать СКВ-подобные синдромы с наличием антиядерных антител (новокаинамид, апрессин и др.).

Сенсибилизация к лекарствам в виде иммунологической памяти сохраняется многие годы, а нередко всю жизнь. Известны повторные шоковые реакции через 10-20 лет, хотя иногда реакции ослабевают или исчезают.

Механизм псевдоаллергических реакций на лекарства гетерогенен. Это: активация комплемента через альтернативный путь, прямая активация кининов, прямой медиаторолибераторный эффект на тучные клетки, ингибиция простагландинсинтетазы и усиление синтеза лейкотриенов, нейропсихогенный эффект.

Лечебный препарат может обладать:

• свойствами полноценного антигена, т.е. вызывать в организме образование антител и вступать с ними в реакцию;

• свойствами гаптена, т.е. неполноценного антигена. Полноценный антиген в этом случае образуется в результате связывания лекарственного вещества с сывороточными (альбумины, глобулины) или тканевыми (проколлагены, гистоны) белками. Так, например, антигеном является не сам пенициллин, а его метаболит — пенициллиновая кислота, которая, соединяясь с белками организма — альбуминами, приобретает свойства полноценного антигена. Некоторые препараты пенициллина содержат высокомолекулярный белок, соединяющийся с пенициллиновой группой.

Во многих случаях аллергенными свойствами обладают продукты превращения и особенно окисления лекарственных препаратов. Например, новокаин и продукты его распада в организме — парааминобензойная кислота и В-диэтиламиноэтанол — не аллергены. Однако дальнейшие продукты окисления парааминобензойной кислоты — аминофенол и хинамин — образуют окислительно-восстановительную систему, обладающую сильными аллергенными свойствами. Сульфаниламидные препараты также практически, не являются аллергенами, однако при окислении сульфаниламидов в организме образуется окислительно-восстановительная система, обладающая аллергенными свойствами.

Аллергенная активность комплекса медикамент — белок зависит:

• от химического строения медикамента. Например, лекарства, содержащие бензольное кольцо и радикал в виде аминогруппы или атома хлора, легко связываются с белкам и вызывают активное образование антител;

• от устойчивости связи белок — медикамент, т.е. от стабильности образовавшегося в организме антигенного комплекса. Прочные ковалентные связи с белком возникают у сравнительно небольшого количества лекарств, способных образовывать при взаимодействии с карбоксильными окиси-, амино- и сульфгидрильными группами аминокислот белков устойчивые к гидролизу комплексы. Подобными свойствами обладают производные арсенсбензола (новарсенол, миарсенол), нитробензола (левомицетин), парааминобензола (новокаина, ПАСК) и близкие к ним по основной структуре производные фенилендиамина.

Важным, вопросом лекарственной аллергии для клиники является частая относительная неспецифичность аллергических реакций к лекарственным веществам, или поливалентность лекарственной аллергии.

Первой формой поливалентности лекарственной аллергии являются случаи наличия аллергии у одного человека к нескольким близким по химическому строению или способу фармакологического действия лекарственным веществам.

В предлагаемом ниже перечне указаны основные лекарственные препараты, наиболее часто применяемые в практике врачей и имеющие общие аллергенные свойства. Назначая больному тот или иной лекарственный препарат, следует учитывать его химико-фармацевтические свойства. С целью предотвращения аллергических реакций у больных необходимо помнить, что препарат одной химико-фармакологической группы имеют сходные аллергенные свойства (табл. 2).