Введение в иммунологию. Виды иммунитета. Неспецифические факторы защиты

Иммуноло́гия — наука об иммунитете живых организмов, изучающая биологические механизмы самозащиты организма от любых чужеродных веществ.

Иммунология — это наука о строении и закономерностях функционирования иммунной системы, её заболеваниях и способах иммунотерапии.

Иммунология изучает:

• Строение иммунной системы;

• Закономерности и механизмы развития иммунных реакций;

• Механизмы контроля и регуляции иммунных реакций;

• Болезни иммунной системы и её дисфункции;

• Условия и закономерности развития иммунопатологических реакций и способы их коррекции;

• Возможность использования резервов и механизмов иммунной системы в борьбе с инфекционными и неинфекционными заболеваниями;

• Иммунологические проблемы трансплантации органов и тканей.

Области применения

Благодаря достижениям в области иммунологии создаются новые технологии для диагностики и лечения заболеваний, производства и применения лекарственных препаратов

Иммунология — быстро развивающаяся дисциплина широкого биологического профиля, выросшая как отрасль медицинской микробиологии.

Теоретические направления в иммунологии — изучение на клеточном и молекулярном уровне механизма образования антител, их патогенетической роли, филогенеза и онтогенеза иммунной системы — всё чаще объединяют термином иммунобиология.

Иммунология берёт своё начало из следующего наблюдения: люди, перенёсшие заразное заболевание, обычно могут без опасности для себя ухаживать за больными во время эпидемий данного заболевания.

В 1796 Э. Дженнер разработал способ искусственной иммунизации против оспы путём заражения человека коровьей оспой.

Начало иммунологии как самостоятельной науке положило открытие Л. Пастера (1880), обнаружившего, что иммунизация кур старой холерной культурой создаёт у них устойчивость к заражению высоковирулентным возбудителем куриной холеры. Пастер сформулировал основной принцип создания вакцин и получил вакцины против сибирской язвы и бешенства.

И. И. Мечников (1887) открыл феномен фагоцитоза и создал клеточную (фагоцитарную) теорию иммунитета.

К 1890 работами немецкого бактериолога Э. Беринга и его сотрудников было показано, что в ответ на введение микробов и их ядов в организме вырабатываются защитные вещества — антитела. Немецкий учёный П. Эрлих (1898, 1900) выдвинул гуморальную теорию иммунитета. В 1898—99 бельгийский учёный Ж. Борде и русский учёный Н. Н. Чистович обнаружили образование антител в ответ на введение чужеродных эритроцитов и сывороточных белков. Это открытие положило начало неинфекционной иммунологии.

В 1900 австрийский иммунолог К. Ландштейнер открыл группы крови человека и создал основу учения о тканевых изоантигенах .

Новое, предсказанное австралийским учёным Ф. Бёрнетом направление в иммунологии — учение об иммунологической толерантности — возникло после экспериментального воспроизведения этого феномена английским учёным П. Медаваром (1953).

Начало отечественной иммунологии положили работы И. И. Мечникова, А. А. Безредки, Г. Н. Габричевского, Н. Ф. Гамалеи, Л. А. Тарасевича. Советская иммунология 20—30-х гг. наряду с решением практических вопросов плодотворно занималась теоретическими исследованиями (работы И. Л. Кричевского, В. А. Барыкина, В. А. Любарского, С. И. Гинзбург-Калининой). В 40—60-е гг. проблемы иммунологии успешно решались под руководством Л. А. Зильбера, П. Ф. Здродовского, Г. В. Выгодчикова, М. П. Покровской, В. И. Иоффе, А. Т. Кравченко, П. Н. Косякова и др.

Иммунология развивается очень быстрыми темпами, особенно на стыках с химией, генетикой, физиологией, радиобиологией и др. отраслями биологии и медицины. Иммунология состоит из ряда более или менее четко определившихся направлений.

Иммуноморфология изучает анатомию, гистологию и цитологию иммунной системы организма. В ней используются гистологические и цитологические методы исследования, культивирование клеток вне организма, световая, флуоресцентная и электронная микроскопия, авторадиография и др. В последние годы весь процесс первичного иммунного ответа лимфоидных клеток удалось воспроизвести в пробирке. Установлено, что специфический иммунный ответ, а отчасти и естественная устойчивость организма обеспечиваются функцией его лимфоидной системы и рассеянных по всем тканям фагоцитирующих клеток.

Сравнительная иммунология изучает иммунный ответ у разных видов животных. Эволюционное толкование явлений иммунитета помогает выяснить их механизмы. Лимфоидная система и способность к образованию специфических антител впервые появляются только у позвоночных. Например, морская минога имеет примитивный лимфоэпителиальный тимус, лимфоидные островки в селезёнке и костном мозге и циркулирующие лимфоциты; у неё образуются антитела и возникает иммунологическая память, но ассортимент антигенов, на которые отвечает минога, очень ограничен. У примитивных хрящевых рыб (акул, скатов) лимфоидная система более развита; они способны реагировать на большее число антигенов. Типичные плазматические клетки появляются у хрящевых, лучепёрых и костистых рыб. У этих животных вырабатывается несколько типов иммуноглобулинов. У земноводных впервые в филогенетическом ряду образуется система плазматических клеток, синтезирующих высоко- и низкомолекулярные иммуноглобулины, различающиеся по антигенным свойствам. Весьма похожая система имеется у пресмыкающихся. Система комплемента (состоящая из различных белков нативной сыворотки), по-видимому, очень древняя, так как в сходной форме имеется как у низших, так и у высших позвоночных.

Физиология иммунных реакций изучает механизмы, с помощью которых организм обнаруживает и удаляет "чужое" — вещества, не являющиеся нормальными компонентами его собственных тканей: мёртвые и злокачественно перерожденные клетки, собственные поврежденные молекулы, чужеродные клетки и молекулы, бактерии, вирусы, простейшие, гельминты и их яды и т. п. Функциональным выражением чужеродности антигена является его способность вызыватьобразование специфических антител и соединяться с ними. Природа антигенности, вопрос о том, почему организм, не вырабатывая антитела на громадное множество собственных молекул, образует антитела к бесконечному числу чужеродных антигенов, сущность специфического иммунного ответа, в частности синтеза антител, являются главными вопросами так называемой теории образования антител. Предполагают, что образование антител, т. е. биосинтез высокоспециализированных белковых молекул, осуществляется подобно синтезу других белков плазмы крови .

Общая теория иммунологических реакций должна объяснить физико-химическую природу антигенности, описать молекулярные механизмы синтеза антител и расшифровать иммунохимическую специфичность.

Первая попытка химической интерпретации иммунологических реакций была предпринята П. Эрлихом (1900). Он полагал, что каждая антителообразующая клетка обладает преформированной "боковой цепью", случайно пространственно соответствующей антигену. "Боковые цепи", отделившиеся от клетки-носителя и попавшие в кровоток, отождествлялись с антителами. Популярность селекционной идеи Эрлиха была поколеблена открытием К. Ландштейнера (1936), который показал, что большое количество искусственных антигенов, полученных синтетическим путём, может вызвать образование специфических антител. В связи с этим американские учёные Ф. Брейнль и Ф. Гауровиц, Д. Александер и С. Мадд (1930) предположили, что преформированных антител не существует. Антиген вмешивается в процесс образования молекулы глобулина, нарушая её сборку. В результате образуется антитело со специфичной для данного антигена структурой. Действие антигена в этом случае является инструктивным, что легко объясняет беспредельное разнообразие синтезируемых организмом антител.

Органы иммунной системы разделяют на центральные и периферические:

к центральным относят:

•красный костный мозг (medulla ossea rubra); его главная функция - продукция иммунокомпетентных клеток из стволовой полипотентной; все лимфоидные клетки имеют на своей поверхности гликопротеиновые маркеры - т. н. кластеры дифференцировки - CD (cluster of differentiation); стволовая клетка - предшественница клеток лимфоидного и миелоидного рядов имеет маркер CD34+.

•вилочковая железа (thymus) - место созревания и дифференцировки Т- лимфоцитов (их общий маркер - CD3+), затем заселяющих периферические органы иммунитета; в тимусе происходит селекция Т- лимфоцитов, имеющих рецепторы к собственным тканям; чем более длительно функционирует тимус, тем дольше живет организм; наиболее развита железа в детском возрасте, ее инволюция начинается примерно в 12 - 14 лет.

к периферическим органам относят:

•селезенку

•лимфатические узлы и образования

•миндалины, в которых есть т.н. Т- и В- зоны, в которых созревают соответственно Т- и В- лимфоциты.

Большинство клеток иммунной системы постоянно циркулируют, перемещаясь из сосудистого русла в какой-либо отдел иммунной системы и обратно. Суммарная масса органов и клеток иммунной системы достигает у взрослого человека 1 кг.

В центральных органах иммунной системы происходит превращение клеток-предшественников в зрелые иммунокомпетентные клетки, в ее периферических органах осуществляются размножение и дифференцировка антиген-реактивных клеток. Все клетки иммунной системы постоянно взаимодействуют друг с другом, вступая в непосредственный контакт или выделяя в окружающую их среду разнообразные полипептидные молекулы с регуляторной или эффекторной активностью в отношении чужеродных и собственных клеток практически всех систем организма. Такие полипептидные молекулы, не являющиеся иммуноглобулинами, называют цитокинами (полипептиды, образуемые лимфоцитами, получили название лимфокинов, а образуемые макрофагами и моноцитами — монокинов). Иммунная охрана внутренней среды организма от чужеродных инфекционных и неинфекционных агентов осуществляется путем взаимодействия многих клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Клетки иммунной системы и гуморальные продукты их жизнедеятельности обеспечивают неспецифические (без распознавания и запоминания особенностей строения чужеродных антигенов) и антиген-специфические реакции иммунной системы.

Иммунитет - способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки чужеродной информации (Р. Петров, 1983 г.).

Иммунитет - представляет собой целостную систему биологических механизмов самозащиты организма, с помощью которых он распознаёт и уничтожает всё чужеродное (т.е. генетически отличающееся от него), если оно проникает в организм или возникает в нём. С помощью этих механизмов поддерживается структурная и функциональная целостность организма на протяжении всей его жизни, т.е. сохраняется физическое здоровье людей и обеспечивается исцеление от многих болезней (А. Коротяев, С. Бабичев 1998 г.).

Различают два основных вида иммунитета —

• наследственный

• приобретенный.

Наследственный (врожденный, видовой) иммунитет присущ определенному виду животных или человеку и передается из поколения в поколение, как и другие генетические признаки. Наследственный иммунитет генетически детерминирован как невосприимчивость к определенному виду микроба. Например, крысы и мыши устойчивы к дифтерийному токсину, люди невосприимчивы к возбудителям чумы рогатого скота и собак, но только люди болеют гонореей, сифилисом, брюшным тифом и другими инфекциями, к возбудителям которых устойчивы все виды животных. Однако естественная невосприимчивость может быть иногда преодолена. Л. Пастеру путем искусственного понижения температуры тела удалосъ заразить кур, естественно невосприимчивых к сибирской язве. Повышение температуры тела делает лягушек чувствительными к яду возбудителя столбняка.

Приобретенный иммунитет развивается вследствие перенесенной инфекции (естественно приобретенный иммунитет) или в результате иммунизации (искусственно приобретенный иммунитет). Приобретенный иммунитет в отличие от видового строго специфичен и не передается по наследству. Существует активно и пассивно приобретенный иммунитет.

Активно приобретенный иммунитет возникает вследствие перенесенного заболевания (естественно) или в результате вакцинации (искусственно) и сохраняется относительно долго. После некоторых перенесенных заболеваний (например, после кори, коклюша, оспы) остается пожизненный иммунитет, но после гриппа иммунитет сохраняется только 1—2 года.

Пассивно приобретенный иммунитет может возникать естественно, когда антитела от матери передаются через плаценту, и новорожденный в течение 6— 7 мес невосприимчив к некоторым инфекционным заболеваниям, например, к кори. Искусственный пассивно приобретенный иммунитет создается при введении иммунной сыворотки или иммуноглобулина и сохраняется непродолжительно (3—4 нед).

Различают антибактериальный, антитоксический, противовирусный и трансплантационный иммунитет. При антибактериальном иммунитете защитные силы организма направлены против бактерий, на подавление их размножения. Антитоксический иммунитет характеризуется нейтрализацией антителами-антитоксинами микробных экзотоксинов, противовирусный—обусловлен нейтрализующим действием противовирусных антител на вирионы. Иммунная защита организма — основная причина несовместимости тканей при трансплантации (пересадка органов и тканей), что обусловило развитие нового направления в иммунологии — проблемы трансплантационного иммунитета.

Приобретенный иммунитет может быть стерильным и нестерильным. Стерильный иммунитет характеризуется полным освобождением организма от возбудителя заболевания. Нестерильный, или инфекционный, иммунитет обусловлен наличием в организме микроба возбудителя. Впервые такой иммунитет описал Р. Кох в 1891 г., наблюдая его при туберкулезе. Продолжительность инфекционного иммунитета зависит от того, сколько времени в организме будет находиться инфекционный агент. Например, наличие в организме человека туберкулезного очага обусловливает невосприимчивость к новому заражению микобактериями туберкулеза.

Учение о местном иммунитете связано с именем русского ученого А. М. Безредки, который еще в 1919 г. высказал свое мнение о значении местных специфических и неспецифических факторов в возникновении и развитии инфекции. Сначала теория местного иммунитета не была признана, но в дальнейшем получила клиническое и экспериментальное подтверждение. В настоящее время местному иммунитету придается большое значение в защите от многих респираторных и кишечных инфекций, особенно вирусных. Открытие класса секреторных иммуноглобулинов (IgA), являющихся первым защитным барьером на пути проникновения микробов через поверхности слизистых оболочек, способствовало развитию учения о местном иммунитете.

Основой естественного и приобретенного иммунитета являются общефизиологические, клеточные и молекулярные реакции организма, возникающие в ответ на раздражающее действие проникших во внутреннюю среду макроорганизма чужеродных агентов.

Иммунитет, создаваемый анатомическими, физиологическими, клеточными и молекулярными факторами, которые являются естественными составляющими элементами организма, иначе называют конституционным. Такие факторы защищают организм от разных экзогенных и эндогенных агрессий, они передаются наследственно, их защитные функции лишены избирательности и они не способны сохранять память от первичного контакта с чужеродностью.

Условно факторы неспецифической защиты можно разбить на четыре типа:

• физические (анатомические);

• физиологические;

• клеточные, осуществляющие эндоцитоз или прямой лизис чужеродных клеток;

• молекулярные (факторы воспаления).

Физические факторы защиты

Одним из существенных препятствий на пути проникновения возбудителя во внутреннюю среду организма являются внешние покровы. В этом смысле кожа человека и млекопитающих выполняет в первую очередь механическую, барьерную функцию. Кроме того, кожа подавляет колонизацию и размножение бактерий, поскольку характеризуется сниженным рН за счет присутствия в потовых выделениях молочной и жирных кислот.

Помимо кожи наше тело защищено от внешней среды эпителиальными покровами: эпителиальными клетками, выстилающими желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, уро-генитальный тракт. Инфекция возникает лишь тогда, когда патоген способен колонизировать эпителий или когда нарушается целостность эпителиальных покровов в результате механических повреждений (раны, ожоги) или укусов насекомых - переносчиков инфекционных заболеваний (блох, вшей, комаров, москитов, клещей).

Помимо защиты в виде слизистых покровов дыхательных путей, желудочно-кишечного и уро-генитального трактов, механическим препятствием к колонизации являются также секреты слезных и слюнных желез.

Физиологические факторы защиты

Эпителиальные покровы - это не только механическая преграда инфекционной агрессии. Эпителиальные клетки продуцируют определенный набор химических соединений, убивающих или подавляющих рост патогенов.

К физиологическим факторам защиты относятся также температура тела, рН и напряженность кислорода в районе колонизации микроорганизмами, а также различные растворимые факторы.

Со времен Пастера известна резистентность кур к возбудителю сибирской язвы. Устойчивость птиц к Baccilla anthracis обусловлена температурой их тела: 41-42 градуса по С. При такой температуре окружающей среды возбудитель прекращает размножение.

Кислотность желудка - еще один барьер на пути проникновения патогенов в организм. Действительно, лишь очень немногие микроорганизмы способны преодолеть низкое значение рН желудочного сока.

Кроме того, эпителиальные покровы имеют свою собственную микрофлору непатогенных бактерий, которые препятствуют колонизации эпителия патогенными микроорганизмами. Один из механизмов отторжения патогенов связан с продукцией бактериями нормальной микрофлоры антибактериальных колицинов - белков, продуцируемых Escherichia coli. Если нормальная микрофлора кишечника уничтожается в результате тех или иных воздействий (например, вследствие антибиотикотерапии), то опустошенные места занимаются патогенными микроорганизмами, что приводит к серьезным кишечным заболеваниям.

Гуморальные (водорастворимые) неспецифические факторы противоинфекционной защиты человека представлены разнообразными содержащимися в крови и жидкостях организма белками. Они могут сами обладать антимикробными свойствами или способны активировать другие гуморальные и клеточные механизмы противоинфекционного иммунитета.

К гуморальным неспецифическим факторам противоинфекционной защиты относятся:

• белки системы комплемента,

• система интерферонов

• лизоцим,

• Лактоферрин

• Бета-лизины

• трансферрин,

• С-реактивный белок и др.

Эти факторы различаются не только происхождением, физико-химическими свойствами, скоростью биосинтеза и катаболизма, но и активностью в отношении тех или иных микроорганизмов.

• Лизоцим - термостабильный белок типа муколитического фермента. Он содержится в тканевых жидкостях животных и растений, у человека - в слезах, слюне, перитонеальной жидкости, плазме и сыворотке крови, в лейкоцитах, материнском молоке и др. Лизоцим продуцируется моноцитами крови и тканевыми макрофагами. Он вызывает лизис многих сапрофитных бактерий, оказывая менее выраженное литическое действие на ряд патогенных микроорганизмов и неактивен в отношении вирусов.

Эффективно разрушает мураминовую кислоту пептидогликанов с внешней стороны клеточной стенки грамположительных бактерий. Это приводит к их осмотическому лизису.

• Лактоферрин и трансферрин изменяют метаболизм железа в микробах. Это нарушает их жизненный цикл и обусловливает гибель.

• бета-Лизины являются бактерицидными для большинства грамположительных бактерий.

С-реактивный белок крови, образуя комплексы с полисахаридами микробного или иного происхождения, активирует систему комплемента, а также фагоциты и некоторые популяции лимфоцитов крови. В результате этого различные полисахаридные продукты деградации клеток быстро удаляются из крови, стимулируется цитотоксическая активность лимфоцитов и возрастает продукция иммуноглобулинов.

С-реактивный белок (СРБ) — это один из ведущих компонентов острофазной реакции. Основная биологическая функция этого белка состоит в связывании с фосфохолиновыми соединениями, широко представленными на мембранах бактерий, а также с некоторыми белками, освобождающимися в любой поврежденной ткани.

Будучи связанным с каким-либо лигандом, СРБ:

•принимает участие в осаждении, агглютинации, капсулярном набухании и фагоцитозе бактерий

•эффективно активирует систему комплемента, способствуя, таким образом, развитию воспаления

С-реактивный белок в ничтожных количествах присутствует в сыворотке здорового человека, хотя обычными лабораторными методами обычно не выявляется. При попадании в организм каких-либо экзогенных антигенов (например бактерий) или высвобождении продуктов деструкции собственных клеток его концентрация возрастает в сотни раз.

Система комплемента это комплекс растворимых белков и белков клеточной поверхности, взаимодействие которых опосредует разные биологические эффекты:

• разрушение (лизис) клеток,

• привлечение лейкоцитов в очаг инфекции или воспаления (хемотаксис),

• облегчение фагоцитоза (опсонизация),

• стимуляция воспаления и реакций гиперчувствительности (анафилотоксины).

Большая часть компонентов комплемента синтезируются гепатоцитами и мононуклеарными фагоцитами. Компоненты комплемента циркулируют в крови в неактивной форме. При определенных условиях самопроизвольный каскад ферментативных реакций ведет к последовательной активации каждого из компонентов системы комплемента. Компоненты комплемента обозначают латинской буквой С и арабскими цифрами (С1, С2 .... С9).

Существуют три взаимосвязанных пути активации комплемента: классический, альтернативный и лектиновый.

По классическому пути комплемент активируется комплексом антиген-антитело. Для этого достаточно участия в связывании антигена одной молекулы IgM или двух молекул IgG. Процесс начинается с присоединения к комплексу АГ+АТ компонента С1, который распадается на субъединицы С1q, C1r, C1s. Далее в реакции участвуют последовательно активированные «ранние» компоненты комплемента в такой последовательности: С4, С2, С3. Эта реакция имеет характер усиливающегося каскада, т.е. когда одна молекула предыдущего компонента активирует несколько молекул последующего. «Ранний» компонент комплемента С3 активирует компонент С5, который обладает свойством прикрепляться к мембране клетки. На компоненте С5 путем последовательного присоединения «поздних» компонентов С6, С7, С8, С9 образуется литический или мембраноатакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны (образует в ней дефект), и клетка погибает в результате осмотического лизиса.

Альтернативный путь активации комплемента проходит без участия антител. Этот путь характерен для защиты от грамотрицательных микробов. Каскадная цепная реакция при альтернативном пути начинается с взаимодействия антигена (например, полисахарида) с протеинами B, D и пропердином (Р) с последующей активацией компонента С3. Далее реакция идет так же, как и при классическом пути-образуется мембраноатакующий комплекс.

Лектиновый путь активации комплемента также происходит без участия антител. Он инициируется особым маннозосвязывающим белком сыворотки крови, который после взаимодействия с остатками маннозы на поверхности микробных клеток катализирует С4. Дальнейший каскад реакций сходен с классическим путем.

В процессе активации комплемента образуются продукты протеолиза его компонентов – субъединицы С3а и С3в, С5а и С5в и другие, которые обладают высокой биологической активностью. Например, С3а и С5а принимают участие в анафилактических реакциях, являются хемоаттрактантами, С3в – играет роль в опсонизации объектов фагоцитоза, и т.д. Сложная каскадная реакция комплемента происходит с участием ионов Са²⁺ и Mg²⁺

Биологические эффекты системы комплемента:

•усиление фагоцитоза

•усиление хемотаксиса

•повышение проницаемости капилляров

•активация гранулоцитов и макрофагов и развитие воспалительной реакции

•агрегация чужеродных клеток (иммунная адгезия)

•опсонизация (изменение свойств поверхности чужеродной клетки, при которой они становятся более доступными для фагоцитоза)

•разрушение вирусов и пораженных вирусами клеток

•индуцирование выделения тучными клетками и базофилами гистамина при присоединении некоторых фрагментов — пептидов, образующихся при активации комплемента

•индуцирование выделения серотонина тромбоцитами

•цитолиз — лизис клеток, на которых фиксирован комплемент, в том числе бактерий и собственных клеток с измененными антигенными свойствами.

Следует добавить, что гемолитические, цитотоксические и некоторые другие эффекты антител реализуются только в присутствии комплемента.