Локализация м- холинорецепторов, эффекты возбуждения и их практическое значение.

Избирательно реагируют не только на АЦХ, но и на яд гриба мухомора – мускарин. Локализованы в гладких мышцах глаза, ЖКТ, бронхов, желчевыводящихи мочевыводящих путей, сосудов скелетных мышц, тазовых органов, в секреторных клетках слюнных, желудочных, кишечных, бронхиальных, потовых желез, в ЦНС. Их подразделяют на М₁- ХР (на нейронах вегетативных ганглиев и желудке), М₂- ХР (в сердце), М₃- ХР (в желудке, гладких мышцах и экзокринных желез). Возбуждение М₃-ХР приводит к повышению тонуса гладких мышц, увеличению секреции пищеварительных, слезных, бронхиальных и потовых желез. Происходит сужение зрачка (в результате сокращения круговой мышцы радужной оболочки глаза; снижение внутриглазного давления при сокращении мышцы радужки расширяются шлемов канал фонтановы пространства, по которым увеличивается отток жидкости из передней камеры глаза; спазм аккомодации в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки, регулирующих кривизну хрусталика, который становится более выпуклым и устанавливается на ближнюю точку видения. Секреция слезных желез возрастает. С стороны бронхов наблюдается повышение тонуса гладкой мускулатуры развитие бронхоспазма, увеличение секреции бронхиальных желез. Повышается тонус и усиливается перистальтика ЖКТ возрастает секреция пищеварительных желез, повышается тонус желчного пузыря и желчевыводящих путей, усиливает секреция поджелудочной железы. Возрастает тонус мочевого пузыря, мочеточников, уретры, усиливается секреция потовых желез. При стимуляции М₃-ХР локализованных в эндотелии сосудов, происходит расширение кровеносных сосудов результате высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора -оксид азота и снижение АД. Расширяются преимущественно сосуды скелетных мышц и органов малого таза. Стимуляции М₂-ХР сопровождается урежением ритма сердца, замедлением проводимости автоматизма в сократимости миокарда. При стимуляции М₁- ХР энтерохромаффиноподобных клеток желудка возрастает высвобождение гистамина, который увеличивает секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. МД обусловлен угнетение холинэстеразы, что приводит к замедлению гидролиза АЦХ и увеличению его концентрации в синапсах.

Средства, одновременно стимулирующие м- и н- холинорецепторы прямого действия

К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги. Ацетилхолин, являющийся медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям. В качестве лекарственного препарата его практически не применяют, так как действует он очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем ацетилхолин широко используют в экспериментальной физиологии и фармакологии. Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на м- и н-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают его м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др. Все эти эффекты в основном аналогичны тому, что наблюдается при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием. Н-холиномиметический эффект легко выявляется при блоке м-холинорецепторов (например, м-холиноблокатором атропином). На таком фоне ацетилхолин в больших дозах вместо снижения артериального давления вызывает прессорный эффект за счет возбуждения н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников.Ацетилхолин оказывает стимулирующее влияние на н-холинорецепторы скелетных мышц. В ЦИС также имеются холинорецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Следует учитывать, что в очень высоких (нефизиологических) концентрациях ацетилхолин может вызывать угнетение холинергической передачи. В медицинской практике при глаукоме иногда применяют аналог ацетилхолина карбахолин. Карбахолин отличается от ацетилхолина стойкостью. Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и по этому действует довольно продолжительно (в течение 1 — 1,5 ч). Считают, что карбахолин оказывает не только прямое холиномиметическое влияние, но стимулирует также высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как и ацетилхолина. Определяется он влиянием на м- и н-холинорецепторы. Основные эффекты, наблюдаемые при раздражении холинерческих нервов – стимулирующие эффекты- СЕРДЦЕ- повышение скорости проведения по предсердиям; ГЛАДКИЕ МЫШЦЫ – сокращение мышц бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, круговой мыщцы радужки, ресничной мышцы глаза; ЖЕЛЕЗЫ –повышение секреции желез бронхов, желудка, кишечника, слюнных, слезных и носоглоточных желез. угнетающие эффекты – СЕРДЦЕ –брадикардия, остановка сердца, снижение сократительной активности предсердий и желудочков, угнетение и блок атриовентрикулярного узла, снижение скорости проведения возбуждения по проводящей системе сердца; КРОВЕНОСНЫЕ СОСУДЫ –расширение сосудов скелетных мышц, слюнных желез; ГЛАДКИЕ МЫШЦЫ – расслабление сфинктеров желудка, кишечника, мочевого пузыря; Возбуждение М₃-ХР приводит к повышению тонуса гладких мышц, увеличению секреции пищеварительных, слезных, бронхиальных и потовых желез. Происходит сужение зрачка (в результате сокращения круговой мышцы радужной оболочки глаза; снижение внутриглазного давления при сокращении мышцы радужки расширяются шлемов канал фонтановы пространства, по которым увеличивается отток жидкости из передней камеры глаза; спазм аккомодации в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки, регулирующих кривизну хрусталика, который становится более выпуклым и устанавливается на ближнюю точку видения. Секреция слезных желез возрастает. С стороны бронхов наблюдается повышение тонуса гладкой мускулатуры развитие бронхоспазма, увеличение секреции бронхиальных желез. Повышается тонус и усиливается перистальтика ЖКТ возрастает секреция пищеварительных желез, повышается тонус желчного пузыря и желчевыводящих путей, усиливает секреция поджелудочной железы. Возрастает тонус мочевого пузыря, мочеточников, уретры, усиливается секреция потовых желез. При стимуляции М₃-ХР локализованных в эндотелии сосудов, происходит расширение кровеносных сосудов результате высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора -оксид азота и снижение АД. Расширяются преимущественно сосуды скелетных мышц и органов малого таза. Стимуляции М₂-ХР сопровождается урежением ритма сердца, замедлением проводимости автоматизма в сократимости миокарда. При стимуляции М₁- ХР энтерохромаффиноподобных клеток желудка возрастает высвобождение гистамина, который увеличивает секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. МД обусловлен угнетение холинэстеразы, что приводит к замедлению гидролиза АЦХ и увеличению его концентрации в синапсах. Возбуждение Н-ХР проявляется учащением и углублением дыхания результате стимуляции рецептеров сонной пазухи, откуда рефлекс передается в дыхательный центр. Увеличивается выделение адреналина из мозгового слоя надпочечников в кровь, однако его кардиотоническое и сосудосуживающее д-е подавляет ся угнетением работы сердца и гипотензией в результате стимуляции М-ХР. Эффекты, связанные с увеличением передачи импульсов через симпатические ганглии, также маскируются эффектами, обусловленные возбуждением М-ХР.

Н- холиномиметики. Токсическое действие никотина.

Н-холиномиметиков— это вещества, стимулирующие н-ХР.Никотин — алкалоид из листьев табака; хорошо всасывается через слизистые оболочки, легко проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени (80%-90%), выводится почками, молочными железами. Никотин стимулирует преимущественно ганглионарные н-ХР и слабее д-вует на н-ХР скелетных мышц. При увеличении дозы вызывает деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны). За счет стимуляции парасимпатических ганглиев никотин вызывает миоз, стимулирует моторику ЖКТ, секрецию слюнных и бронхиальных желез, суживает бронхи. Никотин суживает сосуды и повышает АД за счет стиляции симпатических ганглиев и увеличения выделения адреналина из надпочечников. Стимулируя н-ХР ЦНС, никотин увеличивает высвобождение медиаторов дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, эндорфина и некоторых гормонов (адренокортикотропный, антидиуретический) Поэтому у курильщиков он повышает настроение, концентрацию внимания и снижает депрессию. Никотин лечебного значения не имеет, т.к. высоко токсичен. При курении вместе с продуктами горения табака он способствует развитию многих з-ний. Вместе с дымом при курении вдыхаются и другие ядовитые продукты: смолы, фенол, окись углерода, синильная кислота, радио активный полоний и др. Влечение к курению обусловлено фармакологическими эффектами никотина, связанными с возбуждением н-ХР ЦИС (кора, продолговатый и спинной мозг), что сопровождается субъективным ощущением повышения работоспособности. Имеет значение также выделение адреналина из надпочечников, который усиливает кровообращение. Большую роль в развитии влечения играет привычка и психологическое воздействие окружающей обстановки. При курении развивается психическая зависимость, которая проявляется абстинентным синдромом (ухудшение настроения, раздражительность, беспокойство, депрессия, повышение аппетита и массы тела и др.). Эти симптомы наиболее выражены в первые 2 суток после прекращения курения и постепенно уменьшаются в течение 2 недель. Курение способствует развитию сердечно-сосудистых з-ний гипертоническая болезнь, стенокардия, атеросклероз и др.), бронхолегочных з-ний (бронхиты, эмфизема, рак легкого), заболеваний Ж КТ (язвенная болезнь, гастриты). Избавление от этой вредной привычки зависит прежде всего от самого курильщика. Этомумогут помочь некоторые ЛС – «Табекс», «Лобесил», содержащие цитизин или лобелин. Рекомендуют также специальные жевательные резинки с никотином, кожные пластыри с никотином и мундштуки, содержащие картридж с никотином и ментолом. Лобелин и цититон избирательно стимулируют н-ХР. Практическое значение имеет возбуждение н-ХР каротидных клубочков, которое сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Поэтому их используют как стимуляторы дыхания кровообращения. Увеличение легочной вентиляции кратковременное (2-З мин) и проявляется только при в/в введении. Одновременно усиливается работа сердца и повышается АД в результате выделения адреналина из надпочечников, ускорения проведения импульсов через симпатические ганглии и рефлекторной стимуляции вазомоторного центра. Эти препараты показаны при угнетении дыхания и кровообращения. Однако медицинское значение их ограничено. Чаще используют анальгетики прямого и смешанного д-вия.

Классификация средств, блокирующих Н- холинорецепторы.

Установлено, что н-ХР ганглиев и скелетных мышц проявляют неодинаковую чувствительность к некоторым веществам. Н-ХР ганглиев легко блокируют ЛВ типа бензогексония, а мышечные Н-ХР — тубокурарин. Н-холиноблокирующее д-вие этих веществ обусловлено наличием двух четвертичных атомов азота (аммониевых групп), а преимущественное д-вие на ганглии или мышцы зависит от расстояния между атомами азота. Ганглиоблокирующей эффект проявляется, если между атомами азота находятся 5 или б атомов углерода, а миорелаксирующий — при расстоянии в 10 атомов углерода.

Ганглиоблокаторы. Локализация и механизм действия.

Это ЛС, блокирующие передачу импульсов в ганглиях симпатической и парасимпатической систем за счет блокады н-ХР ганглионарных клеток. Они также блокируют н-ХР хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков. Считают, что некоторые препараты (пирилен, гексоний) блокируют ионные каналы, связанные с н-ХР. Блокада осуществляется по конкурентному типу, т.е они конкурируют с АЦХ за связь с н-ХР. На синтез АЦХ не влияют. Гангиблокаторы устраняют влияние симпатической и парасимпатической систем на сердечно-сосудистую систему и внутренние органы. Фармакологические эффекты зависят от степени влияния этих систем на функции органов. Поэтому, устраняя влияние вагуса, ганглиоблокаторы вызывают тахикардию, устраняя влияние симпатикуса, уменьшают силу сердечных сокращений и ударный объема сердца. Так как большинство сосудов имеет симпатическую иннервацию ганглиоблокаторы за счет 6локады симпатических ганглиев устраняют сосудосуживающее влияние сампатичегкой иннервации. Поэтому сосуды расширяются, артериальное и венозное давления снижаются. Снижению АД способствуют также уменьшение сердечного выброса и продукция адреналина и норадреналина в надпочечниках. Так как моторика и секреция Ж КТ стимулируются парасимпатической иннервацией, блокада парасимпатических ганглиев сопровождается ослаблением этих функций. По химической структуре ганглиоблокаторы делятся на бисчетвертичные аммониевые соединения гексаметоний бензосульфонат (бензогексоний), азаметоний (пентамин), гигроний, триметафан (арфонад) и третичные амины (пахикарпин, пирилен). Для врача важнее деление по продолжительности действия :1) короткого дейтвия (гигроний, триметафан); 2) средней продолжительности действия (бензогексоний, пентамин, пахикарпин); З) длительного действия (пирилен, камфоний). Препараты короткого д-вия используют преимущественно для кратковременного применения. Для длительного применения наиболее удобны препараты длительного и средней продолжительности. Всасывание в кишечнике и проникновение через ГЭБ зависят э структуры молекул. Хорошо всасываются, проникает через ГЭБ третичные амины (пирилен, пахикарпин), что обеспечивает удобство эх применения (через рот). Но проникая через ГЭБ, при длительном применении они могут вызывать ПЭ со стороны ЦН С (тремор, преходящие психические нарушения). Четвертичные амины (бензогексоний, пентамин) плохо всасываются в ЖКТ, а плохо проникают через ГЭБ. Поэтому их назначают преимущественно парантерально. Наиболее важное практическое значение имеет д-вие ганглиоблокаторов на сердечно- сосудистую систему. В результате блокады н-ХР симпатических ганглиев нарушается проведение сосудосуживающих импульсов и происходит расширение периферических сосудов. Наиболее сильно расширяются резистивные сосуды (метартериолы, артериолы, мелкие артерии). Одновременно расширяются емкостные сосуды (венулы, мелкие вены). Происходит снижение АД к центрального венозного давления, давления спинно--мозговой жидкости, скорости кровотока, притока крови к сердцу и легким, падает легочное АД, уменьшается нагрузка на сердце. Блокируются сердечно-сосудистые рефлексы как патологические (например, при шоке, инфаркте), так и компенсаторные . При кровопотере угнетение компенсаторных рефлексов может привести опасному падению АД. При умеренном снижении АД (80-100 мм рт.ст) в результате замедления кровотока в тканях возрастает утилизация кислорода, и снабжение кислородом тканей может даже увеличиваться если же АД падает ниже 80 мм рт.ст., Возникает гипоксия тканей, Эти эффекты частично обусловлены также блокадой н--ХР мозгового слоя надпочечников, в результате чего снижается выделение адреналина в кровь. Блокада. парасимпатических ганглиев приводит к ослаблению секреторной и моторной функции ЖКТ. Этот эффект можно использовать при лечении язвенной болезни. Однако при длительном применении ганглиоблокаторов часто возникают упорные запоры, трудно поддающиеся лечению. Некоторые (пахикарпин) стимулируют сокращения матки, поэтому их применяют для ускорения родов. Показания:I) гипертоническая болезнь (преимущественно при гипертонических кризах, злокачественном течении гипертонии) - пирилен, пентамин, бензогексоний; 2) облитерирующий эндартериит, болезнь Рейню, акроцианоз З.) управляемая гипотония (гигроний арфонад); 4) отек легких и мозга (гигроний, арфонад, пентамин, бензогексоний); 5) слабосгь родовой деятельности (пахикарпин). Наиболее серьезные ПЭ: ортостатическая гипотензия (коллапс) и агония кишечника (запор). Для профилактики рекомендуется вводить ганглиоблокаторы парэнтерально в лежачем положении, вставать с постели постепенно, не раньше чем через 2 ч. после инъекции. При возникновении коллапса вводят адреналин, мезатон или зфедрин, прозерин, аналептики. ПП: гипотония, кровопотеря, коронарная недостаточность, кардиосклероз и атеросклероз, глаукома, угнетение выделительной функции почек.