- •2. Gmp в мире.
- •3. Gmp в России.
- •4. Предназначение правил gmp.
- •5. Этапы внедрения gmp в России.
- •1. Требования к вакцинам.
- •1.1. Посевной материал.
- •1.2. Клеточные культуры.
- •2. Показатели качества вакцин
- •1. Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве.
- •2. Аттестация (валидация)
- •3. Сырье, материалы для производства мибп
- •4. Промежуточная и нерасфасованная продукция
- •4.1. Упаковочные материалы
- •4.2. Операции по упаковке
- •5. Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы
- •1. Основные обязанности руководителя производства мибп и окк
- •2. Обучение персонала
- •3. Гигиена персонала
- •1. Общие требования к проектированию и строительству помещений
- •1.1. Производственные помещения
- •1.2. Производственная зона
- •1.3. Зона складирования
- •1.4. Зона кк
- •1.5. Вспомогательные зоны
- •1.6. Оборудование
- •1. Правила gmp и чп
- •2. Чп и стандарты
- •3. Подходы к созданию чп
- •4. Система подготовки воздуха для чп
- •1. Организационная структура лкк
- •1.1. Структурные подразделения технического участка
- •2. Квалификация и служебные обязанности персонала
- •3. Биобезопасность
- •1. Надзор за качеством вакцин
- •2. Управление качеством
- •3. Система обеспечения качества лс
- •1. Метрологическая служба предприятия.
- •2. Закон об обеспечении единства измерений.
- •3. Валидация биологических проб.
- •1. Типы валидации
- •2. Основной план мероприятий по валидации
- •3. Контроль за внесением изменений параметров технологического процесса
- •4. Валидация технологического процесса
- •5. Валидация аналитических испытаний
- •1. Общие требования для оформления документов
- •2. Спецификация
- •Спецификация на исходные и упаковочные материалы
- •Спецификация на промежуточную и не расфасованную продукцию
- •3. Фармакопейная статья предприятия
- •4. Регламент производства
- •5. Инструкции
- •6. Протоколы
- •1. Регистрация новых вакцин
- •1.1. Доклинические испытания новых вакцин
- •1.2. Клинические испытания новых вакцин
- •1.3. Принципы проведения государственных испытаний мибп
- •2. Сертификация мибп
- •2.1. Рассмотрение заявки организации-изготовителя
- •2.2. Инспектирование производства
- •2.3. Выдача «сертификата соответствия»
- •2.4. Надзор за качеством сертифицированных мибп
- •3. Регистрация в рф зарубежных мибп
- •3.1. Испытание мибп
- •3.2. Оформление регистрации мибп
- •1. Система хц
- •1.1. Хранение вакцин
- •2. Оборудование хц и его использование
- •2.1. Оборудование для транспортировки вакцин
- •2.2. Оборудование для хранения вакцин
1.1. Посевной материал.
ПМ готовится из производственного штамма и используется для изготовления вакцин. 1 и та же серия ПМ может использоваться в течение 10-в лет. Для приготовления вирусного ПМ применяют вирус, который прошел минимальное число пассажей от первичного посевного вируса, из которого была приготовлена вакцина при ее лицензировании. Критерием, ограничивающим число пассажей, является генетическая стабильность вакцинного штамма. Следует контролировать посевной вирус на контаминацию. Хранение посевного вируса и процесс производства вакцины не должны менять свойства вируса. Эти требования к посевному вирусу, используемому для приготовления живых и инактивированных вакцин, должны быть одинаковыми.
Штамм вируса, используемый для приготовления ПМ, должен быть аттестован и содержать сведения об истории его выделения, методе аттенуации, контаминации, иммуногенности, безопасности, нейровирулентности, если штамм применяется для производства живых вакцин. Посевной вирус должен содержаться в условиях, обеспечивающих стабильность его генотипа и постоянство свойств при его хранении и репродукции.
1.2. Клеточные культуры.
Ни 1 вид клеток, используемых для приготовления вирусных вакцин, не является абсолютно безопасным в отношении возможной контаминации посторонними вирусами. Каждый вид клеток, предполагаемый для производства вакцин, должен быть охарактеризован по следующим показателям:
- история линии клеток
- среда культивирования клеток
- характеристика динамики размножения клетки in vitro
- замораживание и хранение посевного пула диплоидного штамма клеток
- контроль на наличие контаминантов
- контроль на неопластические свойства штамма
- аттестация клеточных культур
- протоколы ведения диплоидных клеток
Первичные клеточные культуры используются для приготовления вакцин в течение нескольких 10летий, применяются куриные эмбрионы (для вакцин против гриппа, бешенства, клещевого энцефалита, желтой лихорадки), эмбрионы японских перепелов (корь и паротит), клетки почек обезьян (полиомиелит), клетки собак, кроликов, хомяков и т.д.
К недостаткам метода первичных культур относятся высокая чувствительность вируса, возможная предшествующая контаминация, необходимость контроля на микробную контаминацию отдельных животных и птиц, а также питомников, где они разводятся. Очистка вакцины должна гарантировать максимальное избавление вакцин от клеточных элементов, НК и нежелательных АГ.
Для доказательства эффективности вакцин отдельные этапы этого процесса целесообразно подвергнуть валидации – процесс получения доказательств в соответствии с GMP, что любая процедура (методика), оборудование, материал, деятельность или система действительно представляет ожидаемый результат.
Диплоидные клетки человека не обладают тумурогенностью (способность вызвать образование опухолей) и из них можно создать клеточный банк, что удобно для производства вакцин. Для культивирования диплоидных клеток необходимы ростовые факторы (фетальная сыворотка телят). Наиболее перспективными и удобными для производства иммунобиологических препаратов являются перевиваемые клетки (клеточная линия, обладающая способностью к неограниченному количеству пассажей) – пассированные раковые клетки человека и животных. Перевиваемые клетки неприхотливы к ПС, и из них можно создать банк клеток и получить биомассу в большом объеме. Недостатком работы с перевиваемыми клетками является необходимость очистки вакцин от клеточных ДНК, которая может обладать тумурогенной активностью, вызвать активацию протоонкогенов или инактивацию супрессорных генов после встраивания чужеродной ДНК в клеточный геном. Недавно ВОЗ увеличило лимит клеточной ДНК со 100 пг до 10 нг на 1 дозу вакцины, хотя современные методы очистки позволяют уменьшить концентрацию клеточной ДНК до минимальных концентраций, для энтеральных вакцин лимит чужеродной ДНК не установлен.
Для приготовления вакцин следует применять только те клеточные линии, которые не обладают онкогенными свойствами. Для обеспечения безопасности вакцин необходимо провести аттестацию перевиваемых линий клеток в национальном органе контроля, на предприятии должен быть создан банк таких клеток.
Контаминация первичных культур клеток соответствует микрофлоре тканей животных, от которых берутся клетки. Контаминация, определенная в первичных культурах клеток, соответствует микрофлоре тканей животных, от которых берутся клетки, поэтому животных-доноров целесообразно содержать в специальных вивариях, которые необходимо периодически контролировать на отсутствие контаминационной микрофлоры.
Трипсин, бычья сыворотка и сывороточный альбумин, необходимые для приготовления взвеси клеток и их культивирования, можно использовать только с тех территорий, которые свободны от прионных заболеваний. Для производства иммунобиологических препаратов нельзя применять клетки нервной ткани.