27.1.5. Тетрациклины

Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу кото­рых составляют четыре конденсированных шестичленных цикла (см. структу­ры). Биосинтетическим путем (ферментацией) получают следующие препара­ты: окситетрациклина дигидрат (террамицин,тетран,тархоцин) — продуцентStreptomycesrimosus,тетрациклин (десхлорбиомицин) — про­дуцент Streptomyces aureofaciens¹. Демеклоциклин продуцируется му-тантным штаммом Streptomyces aureofaciens. К числу полусинтетических тет-рациклинов относятся метациклина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), м и н о ц и к л и н идругие.

Тетрациклины обладают широким спектром действия (см. рис 27.1). Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; воз­будителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; возбудителей особо опасных инфекций — чумы, туляремии, бруцеллеза, холе­ры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудителей амебной ди­зентерии). На протея, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на грамположительные мик­роорганизмы тетрациклины уступают по активности пенициллинам. Посте­пенно развивается устойчивость к тетрациклинам².

Механизм антимикробного действия связан с угнетением внутриклеточно­го синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg²⁺, Ca²⁺), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют фер­ментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны.

Всасываются тетрациклины из желудка и тонкой кишки. Абсорбция не полная (особенно после приема пищи), но достаточная, чтобы обеспечить в ор­ганизме бактериостатические концентрации. Максимальные концентрации в плазме крови при введении тетрациклинов внутрь накапливаются через 2 - 4 ч.

Тетрациклины образуют хелатные соединения с ионами кальция, железом, алюминием, которые не абсорбируются. Поэтому всасывание тетрациклинов нарушается при содержании этих ионов в пище (например, ионов кальция в молоке и молочных продуктах) или веществ, в состав которых входят эти ионы

(например, антацидные средства). В этом отношении особое место занимают доксициклин и миноциклин, которые лишь в небольшой степени образуют хе-латные соединения с ионами кальция и поэтому наличие в пищеварительном тракте пищевых масс и ионов кальция не сказывается на их всасывании, кото­рое происходит полно и быстро.

В циркулирующей крови значительная часть тетрациклинов связывается с белками плазмы (от 20 до 80%).

Наиболее продолжительно действуют демеклоциклин, доксициклин и метациклин. По длительности действия тетрациклины располагаются в сле­дующем порядке: демеклоциклин > доксициклин > метациклин > оке тетра­циклин > тетрациклин.

Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том числе через плацентарный. Определенные количества проходят гематоэнцефа-лический барьер. Однако при введении тетрациклинов внутрь бактериостати-ческие концентрации их в ликворе обычно не накапливаются. Для этого требу­ется очень высокое содержание антибиотиков в крови, что легче достигается при парентеральном (особенно при внутривенном) введении препаратов (на­пример, доксициклина гидрохлорида). Миноциклин практически не проника­ет в ткани мозга.

Небольшие количества тетрациклинов обнаруживаются в печени и костях в течение очень длительного времени.

Выделяются тетрациклины с мочой и желчью. Часть выделяющихся с жел­чью тетрациклинов подвергается повторному всасыванию из тонкого кишеч­ника. Преимущественно с желчью выделяется доксициклин. В экскрементах определяется до 90% препарата.

Тетрациклины имеют широкие показания к применению. Они эффектив­ны при риккетсиозах, сыпном тифе, пневмонии, вызванной микоплазмами, при инфицировании хламидиями (пневмонии, пситтакозе, трахоме и др.), при го­норее, сифилисе, возвратном тифе, бруцеллезе, туляремии, холере, при бацил­лярной и амебной дизентерии, при кокковой инфекции, при лептоспирозах и т.д. Тетрациклины используют при развитии устойчивости микроорганизмов к

пенициллинам и стрептомицину или при сенсибилизации больного к этим ан­тибиотикам. Назначают их чаще всего внутрь с интервалами 4 - 8 ч. Кроме то­го, их растворимые соли вводят парентерально (внутривенно, внутримышеч­но, в полости тела). Под мозговые оболочки тетрациклины не инъецируют, так как у них выражено раздражающее действие. Местно их применяют чаще все­го в мазях при заболеваниях глаз (особенно при трахоме).

Тетрациклины оказывают ряд неблагоприятных эффектов. Так, они могут вызывать аллергические реакции. При этом поражаются кожные покровы, воз­можна легкая лихорадка и др. Аллергические реакции на тетрациклины наблю­даются значительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины.

Из побочных эффектов неаллергической природы прежде всего следует отметить раздражающее действие (особенно выражено у окситетрациклина). При приеме препаратов внутрь оно является одной из основных причин дис­пепсических явлений (тошноты, рвоты, поноса), глоссита, стоматита и других нарушений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта. Вслед­ствие раздражающего действия внутримышечные инъекции болезненны, внутривенное введение может приводить к тромбофлебитам.

Тетрациклины обладают некоторой гепатотоксичностью (главным обра­зом окситетрациклин). С осторожностью нужно назначать тетрациклины во второй половине беременности и детям. Связано это с тем, что тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют хелат-ные соединения с солями кальция. При этом формирование скелета нарушает­ся, происходит окрашивание и повреждение зубов.

Одним из нежелательных эффектов тетрациклинов (особено демеклоцик-лина) являются их способность вызывать фотосенсибилизацию¹ и связанные с ней дерматиты.

Типично для тетрациклинов их влияние на обмен веществ. Они угнетают синтез белка (антианаболическое действие), увеличивают выведение из орга­низма ионов натрия, воды, аминокислот, отдельных витаминов и ряда других соединений.

Миноциклин может вызывать вестибулярные расстройства.

Характерным осложнением при лечении тетрациклинами является супер­инфекция. Являясь антибиотиками широкого спектра действия, тетрациклины подавляют сапрофитную флору пищеварительного тракта и благоприятствуют развитию кандидамикоза, суперинфекции стафилококками, протеем, синег-нойной палочкой. Наибольшие опасения вызывают стафилококковые энтеро­колит и пневмония, которые могут протекать очень тяжело. Угнетение сапро­фитной флоры является одной из причин развития у больных недостаточности витаминов группы В (сапрофиты участвуют в их синтезе), которая отягощает поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, вызываемое раздра­жающим действием тетрациклинов и суперинфекцией.

Для предупреждения и лечения кандидамикоза тетрациклины сочетают с противогрибковым антибиотиком нистатином. Кроме того, целесообразно од­новременно с тетрациклинами назначать витамины группы В. Для подавления суперинфекции стафилококками, протеем или синегнойной палочкой исполь­зуют противомикробные средства с соответствующим спектром действия.

Изредка может развиваться псевдомембранозный колит², который лечат ванкомицином.