3.4. Средства, влияющие

НА НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Никотиночувствительные холинорецепторы (н-холинорецепторы) имеют разнообразную локализацию. Они принимают участие в передаче эфферент­ных импульсов в вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников, нервно-мышечных синапсах, в хеморецепции и генерации афферентных им­пульсов в каротидном клубочке, а также в межнейронной передаче возбужде­ния в ЦНС.

Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что, по-видимому, обусловлено различиями в их структурной организации. На этом основана возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, ЦНС.

Вещества, стимулирующие н-холинорецепторы, называют н-холиномиме-тиками (никотиномиметиками), а блокирующие — н-холиноблокаторами (ни-котинобл окаторами).

3.4.1. Средства, стимулирующие никотиночувствительные холинорецепторы (н-холиномиметики)

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии и цитизин (см. хими­ческие структуры). Они обладают двухфазным действием на н-холинорецепто­ры (первая стадия — возбуждение — сменяется угнетающим эффектом).

Никотин — алкалоид листьев табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rus-tica); химически представляет собой пиридинметилпирролидин.

Терапевтической ценности не представляет. Он используется в экспери­ментальной фармакологии для анализа механизма действия веществ. Кроме того, в связи с широким распространением курения табака знание фармакоди-намики и фармакокинетики никотина имеет значение в токсикологическом от­ношении.

Никотин влияет как на периферические, так и на центральные н-холиноре-цепторы. Особенно чувствительны к нему н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Первая фаза (возбуж­дение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) — обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхоли-ном. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет.

Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепто-ры синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина.

В малых дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина. В больших дозах никотин вызывает противоположный эффект.

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздей­ствия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

Выраженное влияние никотин оказывает и на ЦНС. При этом также наблю­дается двухфазность действия: при применении вещества в малых дозах пре­обладает возбуждение, а в больших — торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъективное состоя­ние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах никотин вызывает судороги.

Антидиуретическое действие никотина также связывают с его централь­ным воздействием. По-видимому, увеличивается выделение антидиуретиче­ского гормона задней доли гипофиза.

Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от перифе­рического, так и от центрального действия.

Частота сердечных сокращений сначала снижается (возбуждение цен­тра блуждающего нерва и интраму-ральных парасимпатических гангли­ев), затем увеличивается (стимули­рующее действие вещества на симпа­тические ганглии и выделение из моз­гового вещества надпочечника адре­налина).

В низких дозах никотин повыша­ет артериальное давление. Это обу­словлено возбуждением симпатиче­ских ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения ад­реналина и прямым сосудосуживаю­щим миогропным влиянием вещества. При действии никотина часто возникает тошнота (центрального происхождения); возможна рвота. Моторика кишечника повышается. В больших дозах никотин снижает то­нус кишечника.

Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повы­шается, затем следует фаза угнете­ния. К никотину постепенно развива­ется привыкание.

Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его в организме под­вергается биотрансформации, в основном в печени, а также в почках и легких. Ни­котин, а также продукты его превращения выделяются с мочой в первые 10- 15 ч. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами.

При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, понос. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное давление по­вышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги. По­мощь в основном направлена на поддержание дыхания, так как смерть насту­пает от паралича центра дыхания. Наиболее целесообразно обеспечить искус­ственное дыхание на срок, необходимый для детоксикации никотина.

Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением та­бака. Однако следует учитывать, что табачный дым содержит и другие токси­ческие вещества. Симптоматика хронического отравления довольно разнооб­разна. Типичны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей. Наблюдается гиперсаливация. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстого кишечника повышается.

Со стороны кровообращения, помимо повышения артериального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстрасистолы, паро-ксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблюдаются со стороны функций высших отделов ЦНС.

Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует разви­тию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эм­физемы легких и др. Повышается преждевременная смертность и инвалиди-зация лиц, злоупотребляющих курением табака.

Из числа н-холиномиметиков в качестве лекарственных средств иногда ис­пользуют лобелии и цитизин, являющиеся стимуляторами дыхания рефлектор­ного действия.

Лобелии — алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata. По хи­мическому строению относится к третичным аминам. Оказывает холиномиме-тическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбу­ждает центр дыхания (и ряд других центров продолговатого мозга). Сначала кратковременно снижает артериальное давление ( активируются центры и ганглии блуждающих нервов), а затем его повышает (в основном за счет стиму­лирующего влияния на симпатические ганглии и мозговое вещество надпочеч­ников).

Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при назначении ци-тизина — алкалоида, содержащегося в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata).

Химически относится ко вторичным аминам. По основным видам дейст­вия, связанным со стимуляцией н-холинорецепторов, цитизин аналогичен ло-белину В высоких концентрациях эти алкалоиды угнетают н-холинорецепто-ры. 0,15% раствор цитизина выпускается под названием ц и т и т о н.

Оба препарата иногда применяют для стимуляции дыхания (если рефлек­торная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводят внутривенно. Дейст­вие их очень кратковременно.

Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов ряда препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин содер­жится в таблетках "Табекс", лобелии — втаблетках "Лобесил").

3.4.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ ИЛИ/И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ИОННЫЕ КАНАЛЫ

К этой группе относятся ганглиоблокирующие средства, блокаторы нерв­но-мышечных синапсов и некоторые центральные холиноблокаторы.

а) Средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы)

Ганглиоблокирующие средства блокируют симпатические и парасимпати­ческие ганглии, а также н-холинорецепторы клеток мозгового вещества надпо­чечников и каротидного клубочка (рис. 3.9).

Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены сле­дующими группами (см. структуры).

1. Бис-четвертичные аммониевые соединения

Бензогексоний¹ Пентамин Гигроний