Вопрос 3

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Создание противовирусных средств является одной из наиболее сложных задач химиотерапии инфекций. Связано это с тем, что РНК- и ДНК-содержа-щие вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. В процес­се размножения вирусы в основном используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, определенным образом модифицируя его. В связи с этим крайне трудно находить избирательно действующие средства, которые пора­жали бы вирусы, не повреждая клетки "хозяина". В этом отношении привлека­ют внимание некоторые аналоги нуклеозидов, обладающие относительно из­бирательным действием на вирусы. Такая возможность основана на том, что некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая) после проникновения в клетки индуцируют образование своих фер­ментов, которые могут отличаться по распознаванию субстрата по сравнению с аналогичными ферментами самой клетки. К числу таких ферментов относит­ся, например, ДНК-полимераза. Так, например, ациклогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется и в виде трифосфата угнетает ДНК-поли-меразу вируса простого герпеса (в большей степени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин в виде 5-трифосфата специфически угнетает вирусную РНК-полимеразу Для азидотимидина показано, что он ингибирует обратную транскриптазу вирио-нов ВИЧ-инфекции. Препараты пептидной структуры типа саквинавира изби­рательно ингибируют протеазы ВИЧ. Полученные данные весьма перспектив­ны для создания новых избирательно действующих противовирусных средств.

Направленность действия противовирусных средств может быть различ­ной. Она касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, из­вестны вещества, которые действуют следующим образом:

1. угнетают адсорбцию вируса на клетке и (или) проникновение его в клетку (у-глобулин);

2. угнетают процесс высвобождения ("депротеинизации") вирусного ге­нома (мидантан, ремантадин);

1. угнетают синтез "ранних" вирусных белков-ферментов (гуанидин);

3. угнетают синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видара-бин, идоксуридин и др. аналоги нуклеозидов);

2. угнетают синтез "поздних" вирусных белков (саквинавир);

3. угнетают "сборку" вирионов (метисазон);

Основные противовирусные вещества, которые применяют в качестве ле­карственных средств, могут быть представлены следующими группами. Синтетические средства

Аналоги нуклеозидов — зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, трифлуридин, идоксуридин

Производные пептидов — саквинавир

Производные адамантана — мидантан, ремантадин

Производное индолкарбоновой кислоты — арбидол

Производное фосфономуравьиной кислоты — фоскарнет

Производные тиосемикарбазона — метисазон

Биологические вещества, продуцируемые клетками макроорганизма,

Интерфероны

Таблица 28.1. Показания к применению ряда противовирусных препаратов

Семейство вирусов

Вирусы/заболевания

Препараты

ДНК-содержащие вирусы

Герпесвирусы	Вирус простого герпеса Герпес кожи, слизистых оболочек, по­ловых органов, герпетический энце­фалит Герпетический кератит	Ацикловир, валацикловир, фоскарнет, видарабин Трифлуридин, идоксуридин
	Цитомегаловирусы Ретинит, колит, пневмония и многие др.х	Ганцикловир, фоскарнет
	Вирус varicella zoster Опоясывающий лишай, ветряная оспа	Ацикловир, фоскарнет
Поксвирусы	Вирус натуральной оспы Оспа	Метисазон
Гепаднавирусы	Вирусы гепатита В и С Хронический активный гепатит	Интерферон-а-2Ь

РНК-содержащие вирусы

Ретровирусы	Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ; HIV) ВИЧ-инфекция (включая СПИД)	Зидовудин, диданозин, зальцитабин, саквинавир, ритонавир
Ортомиксовирусы	Вирусы гриппа Грипп а) вирус гриппа типа А б) вирус гриппа типа А и В	Мидантан (амантадин), ремантадин Арбидол
Парамиксовирусы	Респираторно-синцитиалъный вирус Бронхиолит, пневмония	Рибамидил (рибавирин)

Клиническая картина цитомегаловирусной инфекции весьма разнообразна. Цитомегалови­русы являются частой причиной внутриутробной и перинатальной инфекции, иногда с тяжелыми исходами. Активация этих вирусов отмечается при иммунодепрессии, связанной с применением ци-тостатиков, а также при ВИЧ-инфекции (при СПИД'е).

дов азидотимидин (З-азидо-3-дезокситимидин). Препарат азидотимидина по­лучил название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превраща­ясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. Последнее подавляет синтез иРНК и ви­русных белков, что и обеспечивает лечебный эффект.

Препарат хорошо всасывается. Биодоступность примерно 65%. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, tm примерно 1 ч. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимиди­на). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками (по ряду дан­ных 16-18%).

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Терапевтиче­ский эффект его проявляется в основном в первые 6-8 мес. от начала лечения. Зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Следует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.

Из побочных эффектов зидовудина на первое место выступают гематоло­гические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

В отношении вируса иммунодефицита человека эффективен также с т а -в удин (зерит). Является синтетическим аналогом тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК, иРНК и вирусных белков.

Хорошо и быстро всасывается при энтеральном введении; биодоступность ~ 70 - 90%. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1 ч. С белками плазмы крови связывается в незначительной степени. t\a ~ 1,5 ч. Основная часть препарата и его метаболитов выделяется почками.

Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продол­жительного использования зидовудина. Вводится энтерально.

Из побочных эффектов отмечаются периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, анорексия, бессонница, аллерги­ческие реакции.

За последние годы для лечения ВИЧ-инфекций, в том числе СПИДа, пред­ложены также диданозин (видекс) и зальцитабин (хивид). Оба пре­парата ингибируют обратную транскриптазу вирусов. Из побочных эффектов чаще всего наблюдается периферическая нейропатия. Возможно обострение хронического панкреатита, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диспепси­ческие явления, нарушения со стороны функции печени (для диданозина). Применяют эти препараты последовательно с зидовудином или при неэффек­тивности последнего. Вводят внутрь.

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов — инги­биторы протеаз ВИЧ. Этот фермент, регулирующий образование структурных белков и ферментов вирионов ВИЧ, необходим для размножения ретровиру-сов. При его недостаточности образуются незрелые предшественники вируса, что задерживает развитие инфекции. Протеаза ВИЧ (аспартат-протеаза ВИЧ) по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать препараты такого типа с выраженной избирательно­стью противовирусного действия.

К этой группе относятся производные пептидов — саквинавир (инви-раза), нельфинавир (вирасепт), индинавир, ритонавир и др. Все они проходят интенсивные клинические исследования. Имеющиеся данные свидетельствуют о выраженной противоретровирусной активности синтезиро­ванных ингибиторов ВИЧ-протеаз и относительной безопасности их примене­ния.

Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза). Является высокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Не­смотря на низкую биодоступность препарата (~ 4%)¹, удается достигать необ­ходимых концентраций его в плазме крови, подавляющих размножение ретро-вирусов. Около 98% вещества связывается с белками плазмы крови. Вводится внутрь. Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические расстройства, повышение активности печеночных трансами-наз. Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру.

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное примене­ние ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами (например, саквина-вир + зидовудин; саквинавир + зидовудин + зальцитабин).

Значительным достижением является создание избирательно действую­щих противогерпетических средств, являющихся синтетическими производ­ными нуклеозидов, К числу высокоэффективных препаратов данной группы относится а ц и к л о в и р (зовиракс). По химической структуре — это аналог пуриновых нуклеозидов. В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфициро­ванных клетках ацикловир действует в виде трифосфата, оказывая ингибирую-щее влияние на ДНК-полимеразу вируса, что угнетает репликацию вирусной ДНК. Как уже отмечалось, последняя значительно (в сотни раз) чувствитель­нее к ацикловиру, чем аналогичный фермент клеток макроорганизма.

Всасывание из желудочно-кишечного тракта неполное. Максимальная концентрация накапливается через 1 - 2 ч. Биодоступность — порядка 20%. С белками плазмы связывается 12-15% вещества. Вполне удовлетворительно проходит через гематоэнцефалический барьер.

Назначают в основном при простом герпесе (herpes simplex), при пораже­нии глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, иногда при опоясывающем лишае (herpes zoster), а также при цитомегаловирусной ин­фекции. Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и ме-стно. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эффект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функции почек, энцефалопатия, флебит, кожные сыпи. При энтеральном введе­нии отмечаются тошнота, рвота, понос, головная боль.

Новый противогерпетический препарат валацикловир (валтрекс) — L-валиловый эфир ацикловира — отличается от ацикловира большей биодос­тупностью при энтеральном приеме (для валацикловира биодоступность ~ 54%, т.е. существенно выше, чем у ацикловира). Это пролекарство, из кото­рого при первом прохождении через кишечник и печень высвобождается ацик­ловир, который и обеспечивает противогерпетическое действие.

Эффективным противовирусным препаратом является также видара -б и н (аденин арабинозид). Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация круп­ных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов гипоксантина арабинозид.

С успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30 - 75%. Иногда используют при осложненном опоясывающем лишае. Эф­фективен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначают местно в ма­зях). В последнем случае в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживление роговицы, чем идоксуридин (см. ниже). Легче проникает в более глубокие слои ткани (при лечении герпетического кератита). Возможно применение видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффективности последнего.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления (тошнота, рво­та, понос), кожные сыпи, нарушения со стороны центральной нервной систе­мы (галлюцинации, психозы, тремор и др.), тромбофлебит на месте введения.

Местно используют трифлуридин и идоксуридин.

Трифлуридин является фторированным пиримидиновым нуклеози-дом. Угнетает синтез ДНК. Применяется при первичном керато-конъюнктиви-те и возвратном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (типы 1 и 2). Раствор трифлуридина наносится местно на слизистую глаза. Воз­можно преходящее раздражающее действие, отек век.

Идоксуридин (керецид, идуридин, офтан-IDU), являющийся анало­гом тимидина, встраивается в молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет реп­ликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин ме-стно при герпетической инфекции глаз (кератитах). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного действия мало пригоден, так как токсичность у препарата значительная (подавляет лейкопоэз).

При цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир и фоскарнет. Ганцикловир (цимевен) является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуа-нозинового нуклеозида. По механизму действия сходен с ацикловиром. Угне­тает синтез вирусной ДНК. Применяют при цитомегаловирусном ретините. Вводят внутривенно и в полость конъюнктивы. Побочные эффекты наблю­даются часто и многие из них приводят к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем. Так, у 20 - 40% пациентов отмечается гранулоци-топения, тромбоцитопения. Нередки неблагоприятные неврологические эф­фекты — головные боли, острый психоз, судороги и др. Возможно развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие. В экспе­риментах на животных оказывает мутагенное и тератогенное влияние.

Фоскарнет (фоскарвир) — производное фосфономуравьиной кисло­ты. Оказывает ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вирусов. Применя­ется при цитомегаловирусном ретините у больных СПИД'ом. Используется также в случае неэффективности ацикловира при простом герпесе и опоясы­вающем лишае. Вводится внутривенно, так как плохо всасывается из пищева­рительного тракта. В целом фоскарнет переносится хуже, чем ганцикловир. Однако, лейкопоэз угнетает в меньшей степени. Нефротоксичен. Может вызы­вать гипокальциемию. При его применении могут возникать лихорадка, тош­нота, рвота, понос, головные боли, судороги.

Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств. К ним относится мидантан (адамантанамина гидрохлорид, амантадин, симмет-рел), который влияет на ортомиксовирусы (относятся к РНК-содержащим ви­русам). Считают, что мидантан ингибирует процесс высвобождения в клетке вирусного генома. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Вы­деляется в основном почками.

Основное применение мидантана — профилактика гриппа типа А. В каче­стве лечебного средства мало эффективен. Вводят внутрь.

Мидантан может оказывать отрицательное влияние на ЦНС (повышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нару­шения, кожные поражения.

Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эф­фектами обладает ремантадин (римантадина гидрохлорид), сходный по химической структуре с мидантаном. ty₂ в два раза продолжительнее, чем у ми­дантана и соответствует 24 - 30 ч.

К числу эффективных препаратов относится а р б и д о л. Применяется он для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных заболеваниях. По имеющимся данным ар-бидол, помимо противовирусного действия, обладает интерфероногенной ак­тивностью. Кроме того, он стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится внутрь. Переносится препарат хорошо.

Созданы препараты, применяемые и при других вирусных инфекциях. К их числу из группы синтетических препаратов, ингибирующих синтез нуклеино­вых кислот, относится рибавирин (рибамидил) (l-P-D-рибофурано-зил-4,3,4-триазол-3-карбоксамид). В организме препарат фосфорилируется. Монофосфат рибавирина угнетает синтез гуаниновых нуклеотидов, а трифос-фат—ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование иРНК.

Эффективен при тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфек­ции (вводят ингаляционно), при геморрагической лихорадке с почечным син­дромом и при Ласской лихорадке (внутривенно). Из побочных эффектов отме­чаются кожные сыпи, конъюнктивит. В эксперименте показано, что рибавирин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием.

Выраженной противовирусной активностью обладает метиса зон (мар-боран). Он эффективен в отношении вируса оспы. Механизм действия, по-ви­димому, связан с тем, что метисазон нарушает процесс сборки вирионов, угне­тая синтез вирусного структурного белка.

Применяют препарат для профилактики оспы, а также для уменьшения ос­ложнений при противооспенной вакцинации. Назначают метисазон внутрь. В настоящее время почти не используют, так как заболевания оспой встречают­ся редко.

Из побочных эффектов чаще всего возникают диспепсические явления (тошнота, рвота). Противопоказаниями к применению метисазона являются тяжелые заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта.

Препарат о к с о л и н обладает умеренной эффективностью при аденови­русном¹ кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузырьковом простом лишае, опоясывающем лишае), ринитах вирусной этиологии, а также в профилактике гриппа. Применяют его местно. Оксолин может вызывать раздражающее действие, ощущение жжения.

Приведенные препараты относятся к синтетическим соединениям. Вместе с тем, для противовирусной терапии примененяют биогенные вещества—осо­бенно интерфероны.

Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Это группа соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабатывается клетками организма при воздействии на них вирусов, а также ряда биологически активных веществ эндогенного и экзогенного происхожде­ния. Образуются интерфероны в самом начале вирусной инфекции. Они повы­шают устойчивость клеток к поражению их вирусами. Характеризуются широ­ким противовирусным спектром (специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают). Однако они имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток макроорганизма. Резистентности к интер-феронам у вирусов не возникает. Через несколько недель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются.

Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхно­сти клеток. Механизм их противовирусного действия, по-видимому, обуслов­лен тем, что они вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда ферментов, которые ингибируют иРНК и ее трансляцию в вирусный бе­лок. Это приводит к угнетению репродукции вирусов.

Для интерферонов человека f_1/2 при внутривенном введении составляет 2 - 4 ч. Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не про­ходят.

Известны три основных типа интерферонов: а- (лейкоцитарный; IFN-a), р- (фибробластный; IFN-P) и у- ("иммунный интерферон", продуцируемый в основном Т-лимфоцитами; IFN-y). В настоящее время методом генной инже­нерии получены все три разновидности интерферонов человека. В качестве противовирусных средств в основном используются препараты а-интерферо-нов (а-2а и a-2b), как естественных, так и рекомбинантных (интрон-А, роферон-А, алферон и др.). Место интерферонов в лечении вирусных

инфекций требует уточнения. Отмечена более или менее выраженная эффек­тивность интерферонов при герпетических кератитах, герпетических пораже­ниях кожи и половых органов, острых респираторных вирусных инфекциях, при опоясывающем лишае, при вирусном гепатите В и С, при СПИД'е. Приме­няют интерфероны местно и парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно).

Из побочных эффектов возможны повышение температуры, развитие эри­темы и болезненности на месте введения препарата, отмечается прогресси­рующая утомляемость. В больших дозах интерфероны могут угнетать крове­творение (развивается гранулоцитопения и тромбоцитопения). Описаны отдельные случаи аллергических реакций.

Помимо противовирусного действия, интерфероны обладают антиклеточ­ной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. Так, показа­но, что они подавляют рост нормальных и опухолевых клеток. Очевидно, это связано с угнетением деления клеток. "Иммунный интерферон" (у-интерфе-рон, Т-интерферон), продуцируемый в основном Т-лимфоцитами, является ци-токином. Он характеризуется антипролиферативной активностью, а также повышает активность макрофагов и цитотоксичность естественных кле­ток-киллеров.

Способностью вызывать образование интерферонов обладают не только вирусы, но и многие бактерии, риккетсии, экстракты грибов и плесеней, а также различные химические соединения. Некоторые интерфероногены ис­пользуют в медицинской практике. Так, при вирусных инфекциях глаз иногда применяют интерфероноген п о л у д а н. Химически является полиаденилури-диловой кислотой. Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок, а также вводят субконъюнктивально.

Принципиально новым направлением является использование интерферо-на-Р для лечения рассеянного склероза, который относится к группе хрониче­ских демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Встречается эта па­тология довольно часто, особенно в молодом возрасте и быстро приводит к инвалидизации. Недавно для практического применения при рассеянном скле­розе был предложен интерферон Р-lb, полученный методом генной инжене­рии. Соответствующий препарат получил название бетаферон. Предпо­сылкой для испытания данного цитокина явились данные о том, что вирусы играют определенную роль (возможно в качестве триггерного фактора) в раз­витии рассеянного склероза. Основой современного лечения этого заболева­ния является иммунотерапия. Однако, среди комплекса применяемых средств только бетаферон оказался действительно эффективным препаратом. Он не из­лечивает больных, но заметно уменьшает частоту и тяжесть обострений и за­медляет прогрессирование заболевания. Соответственно понижается частота госпитализации больных.

Вводят препарат подкожно. Дозируют в международных единицах.

Переносится препарат обычно хорошо. Однако, часто отмечаются реакции на месте его введения (покраснение кожи, боли). Поэтому следует менять мес­та инъекций. Нередко возникают лихорадка, общая слабость, мышечные боли (гриппоподобное состояние). Иногда развиваются лимфопения, анемия, ней-трофилопения, тромбоцитопения. Возможны нарушения менструального цикла.

Естественно, что для окончательного суждения об эффективности и безо­пасности бетаферона понадобятся более длительные и масштабные исследова­ния. Однако, уже сейчас очевидно, что бетаферон представляет интерес для ле­чения ремиттирующей формы рассеянного склероза.

ПРЕПАРАТЫ

Название препарата	Средние терапевтические дозы для взрослых; пути введения препаратов	Формы выпуска
Мидантан — Midantanum	Внутрь 0,1 г	Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,1 г
Ремантадин — Remantadinum	Внутрь 0,05-0,1 г	Таблетки по 0,05 г
Идоксуридин — Idoxuridinum	В полость конъюнктивы по 2 кап­ли 0,1% раствора	0,1% раствор
Оксолин —	В полость конъюнктивы по 1 - 2	Порошок; 0,25%; 0,5%; 1%; 2%
Oxolinum	капли 0,1 - 0,2% раствора, 0,25% мазь; для смазывания слизистой оболочки носа 0,25 - 0,5% мазь; наружно 1-3% мазь	и 3% мази
Ацикловир — Acyclovirum	Внутрь 0,2 г; внутривенно 5-10 мг/кг; накожно 5% мазь;	Таблетки по 0,2 г; 5% мазь в ту­бах по 5 г; 3% глазная мазь в ту-
	в полость конъюнктивы	бах по 4,5 или 5 г; во флаконах по 0,25 г
Валацикловир — Valaciclovirum	Внутрь по 0,5 - 1 г	Таблетки по 0,5 г
Ганцикловир — Gancyclovirum	Внутривенные инфузии по 0,005 - 0,006 г/кг	Лиофилизированный порошок во флаконах по 0,546 г ганцикло-вира натрия (соответствует 0,5 г ганцикловира основания)
Рибавирин — Ribavirinum	Внутрь по 0,2 г	Таблетки по 0,2 г
Зидовудин — Zidovudinum	Внутрь по 0,1 - 0,2 г	Капсулы по 0,1 г
Арбидол — Arbidolum	Внутрь 0,1-0,2 г	Таблетки по 0,025; 0,05 и 0,1 г