Вопрос 1

Вопрос 2

Вопрос 3

ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА

Для лечения заболеваний, вызываемых патогенными простейшими, пред­ложено значительное число противопротозойных препаратов. Основные пред­ставители этой группы химиотерапевтических средств отмечены в приводи­мой классификации.

1. Средства, применяемые для профилактики

и лечения малярии

Хингамин Примахин

Хлоридин Хинин

Сульфаниламиды и сульфоны Мефлохин

2. Средства, применяемые при лечении амебиаза

Метронидазол Хингамин

Эметина гидрохлорид Тетрациклины

Хиниофон

3. Средства, применяемые при лечении лямблиоза

Метронидазол Фуразолидон Акрихин

4. Средства, применяемые при лечении трихомонадоза

Метронидазол Тинидазол Трихомонацид Фуразолидон

5. Средства, применяемые при лечении токсоплазмоза

Хлоридин Сульфадимезин 6. Средства, применяемые при лечении балантидиаза

Тетрациклины Мономицин Хиниофон

7. Средства, применяемые при лечении лейшманиозов

Солюсурьмин Натрия стибоглюконат Метронидазол

29.1. Средства, применяемые для профилактики и лечения малярии

Во многих странах с жарким климатом малярия до сих пор остается одним из наиболее частых заболеваний. В нашей стране малярия встречается редко.

Возбудителями малярии являются плазмодии. Трехдневную малярию вы­зывают Plasmodium vivax и P.ovale, тропическую — P.falciparum, четырехднев­ную — P. malariae. Наиболее частыми возбудителями малярии являются P.vivax и P.falciparum. Малярийный плазмодий имеет два цикла развития. Бес­полый цикл (шизогония) проходит в организме человека, половой (спорого­ния) — в теле комара.

При укусе комаром в организм человека попадают спорозоиты, быстро внедряющиеся в клетки печени. Там они проходят цикл развития (это так назы­ваемые преэритроцитарные формы плазмодия) и затем делятся, превращаясь в тканевые мерозоиты. Мерозоиты., попадая в кровь, проникают в эритроциты, где осуществляется развитие эритроцитарных форм. При созревании в них ши-зонта наступает множественное деление его (меруляция). Образующиеся при этом эритроцитарные мерозоиты (морулы) выходят в кровь и вновь внедряют­ся в эритроциты, повторяя цикл шизогонии. Момент разрушения эритроцитов и выхода мерозоитов в кровь проявляется приступом лихорадки.

Из части эритроцитарных мерозоитов образуются мужские и женские по­ловые клетки — гамонты. Их оплодотворение происходит только в теле кома­ра. Половой цикл завершается образованием спорозоитов, которые при укусе со слюной комара попадают в кровь человека и дают начало новому бесполому циклу развития малярийного плазмодия.

При трех- и, возможно, четырехдневной малярии после окончания пре-эритроцитарного цикла часть тканевых мерозоитов вновь внедряется в клетки печени, где в течение длительного времени они повторяют циклы развития, не вызывая каких-либо клинических проявлений. Эти формы плазмодия получи­ли название параэритроцитарных. Они обусловливают возобновление эритро-цитарного цикла развития плазмодия и наступление отдаленных рецидивов. При тропической малярии параэритроцитарные формы отсутствуют.

Первоначально для химиотерапии малярии использовали хинин, выделен­ный из коры хинного дерева. Затем было создано значительное число синтети­ческих препаратов.

По химическому строению противомалярийные средства подразделяют на следующие группы.

Производные хинолина.

4-замещенные хинолины

Хингамин (хлорохин) Хинин Мефлохин

8-аминохинолины

Примахин

Производные пиримидин?}

Хлоридин (пириметамин)

См. химические структуры.

Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропностью в отношении определенных форм развития плазмодия в организме человека (рис. 29.1). В связи с этим различают:

1. гематошизотропные средства (влияют на эритроцитарные шизонты);

2. гистошизотропные средства (влияют на тканевые шизонты);

а) влияющие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы;

б) влияющие на параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы;

3) гамонтотропные средства (влияют на половые формы).

Знание направленности действия противомалярийных средств имеет боль­шое значение для их эффективного применения при лечении и профилактике малярии.

29.1.1. ГЕМАТОШИЗОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Особенно широко применяется хингамин (хлорохин, делагил, резо-хин). Является производным 4-аминохинолина. Главным в его противомаля­рийном эффекте является гематошизотропное действие, направленное на эрит­роцитарные формы плазмодиев. В этом отношении он превосходит все другие противомалярийные препараты. В небольшой степени влияет на половые клет­ки P.vivax. Устойчивость плазмодиев к хингамину развивается сравнительно

медленно

¹ В ряде стран Юго-Восточной Азии, Южной и Центральной Америки обнаружены штаммы P. falciparum, устойчивые к хингамину.

558

Хингамин обладает также амебицидным действием. Кроме того, у хинга-мина имеются иммунодепрессивные и противоаритмические свойства.

Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается быстро и почти полностью. При этом пути введения препарат накапливается в плазме в макси­мальных концентрациях через 1 -2 ч. Около половины вещества вступает в связь с белками плазмы. В больших концентрациях хингамин обнаруживается и в тканях. Выделяется хингамин из организма медленно. Для снижения его концентрации в плазме на 50% требуется около 3 дней. Основной путь выведе­ния хингамина и его метаболитов — почки. Около 70% препарата выделяется в неизмененном виде. Скорость элиминации препарата возрастает в кислой сре­де и снижается при щелочной реакции мочи.

Применяют хингамин при всех видах малярии, а также при внекишечном амебиазе. Кроме того, он эффективен (очевидно, вследствие иммунодепрес-сивных свойств) при коллагенозах (например, при ревматизме и ревматоидном артрите). Назначают его также профилактически при нарушениях ритма серд­ца и при амилоидозе. Вводят хингамин обычно внутрь, иногда— парентерально.

При лечении малярии хингамин переносится хорошо. Побочные эффекты возникают главным образом при длительном применении хингамина в боль­ших дозах (при лечении коллагенозов). Они проявляются в виде дерматита, диспепсических явлений, головокружений. Тяжелым осложнением являются нарушения зрения (включая ретинопатию). Редко отмечается лейкопения, уг­нетение функции печени, поэтому при длительном применении хингамина требуется контроль за состоянием зрения, функцией печени и кроветворением.

Аналогичными препаратами по фармакологическим свойствам и пока­заниям к применению являются га л ох и н (циклохин), гидр о ксихлоро-хин (плаквенил), амодиахин (камохин).

К гематошизотропным средствам относится также хлоридин (пириме-тамин). Он относится к веществам, нарушающим обмен дигидрофолиевой

кислоты¹, являясь ингибитором дигидрофолатредуктазы. Отличается выра­женным депонированием в тканях (но меньшим, чем у хингамина) и продол­жительным эффектом. В связи с медленно развивающимся действием хлори-дина его применяют в основном с целью личной профилактики малярии. Ус­тойчивость малярийных плазмодиев к хлоридину развивается довольно быст­ро. При тропической малярии, устойчивой к хингамину, комбинируют хлори-дин с сульфаниламидами. Применяют хлоридин в сочетании с сульфаниламидами не только при малярии, но и при лечении токсоплазмоза.

Губительное действие на эритроцитарные шизонты оказывает алкалоид коры хинного дерева х и н и н. Он обладает сравнительно низкой противомаля­рийной активностью. Большим преимуществом хинина является быстрое раз­витие эффекта. Хинин характеризуется значительной токсичностью. При его применении часто наблюдаются разнообразные побочные эффекты (голово­кружение, нарушение слуха и зрения, угнетение функции почек, тошнота, рво­та, понос, аллергические реакции).

Наибольший интерес хинин представляет для купирования и для лечения тропической малярии, устойчивой к хингамину, а также при множественной устойчивости².

В качестве лекарственных препаратов используют хинина сульфат, гидро­хлорид и дигидрохлорид.

К группе производных 4-хинолинметанола относится синтетический пре­парат мефлохин. Аналогично хинину он обладает гематошизотропным дей­ствием. Характеризуется большой продолжительностью эффекта. t\a > 6 дней (для хинина t\i2 ~ Ю ч). Вводится только внутрь. Обладает раздражающим дей­ствием. Менее токсичен, чем хинин. Возможны диспепсические явления, кож­ные сыпи, головная боль, головокружение. При использовании препарата в больших дозах могут возникать неврологические нарушения, судороги.

Гематошизотропной активностью обладают также сульфаниламиды и с у л ь ф о н ы. Их эффективность связана со способностью нарушать утили­зацию малярийным плазмодием парааминобензойной кислоты.

Из сульфаниламидов применяют сульфазин, сульфапирида-зин, сульфадиметоксин, сульфален, сульфадоксин. Из группы сульфонов, известных в качестве противолепрозных средств, при лече­нии и профилактике малярии используют в основном диафенилсульфон (дапсон).

Гематошизотропная активность сульфаниламидов и сульфонов относи­тельно невелика. Действие их развивается медленно. Отдельно эти препараты, как правило, не используют. Их назначают обычно в сочетании с другими про­тивомалярийными средствами, например с хинином, с ингибиторами дигидро­фолатредуктазы (хлоридином, триметопримом и др.).

Нередко используют комбинированные препараты, например, фанси-дар (хлоридин + сульфадоксин).

При устойчивости к хингамину иногда применяют антибиотик тетрацик-линового ряда — доксициклин.