I в коже (ультрафиолетовое облучение)

Холекальциферол (витамин D₃)

X в печени

Калышфедиол

(25-гидроксивитамин D₃)

^ в почках ^

Секакалыщфедиол Кальцитриол

(24,25-дигидроксивитамин D₃) (1,25-гидроксивитамин D₃)

Наиболее активным метаболитом холекальциферола является кальци­триол (рокальтрол), который по своим свойствам является гормоном. Он взаимодействует со специфическими внутриклеточными рецепторами и регу­лирует обмен кальция во многих тканях, Кальцифедиол является основ­ным циркулирующим метаболитом холекальциферола.

Синтетическим аналогом кальцитриола является препарат кальципот-риол (псоркутан).

Эргокальциферол, образующийся в растениях из эргостерола, при попада­нии в организм проходит аналогичные этапы метаболизма, отмеченные для хо­лекальциферола.

Синтетическим аналогом эргокальциферола является альфа-кальци-д о л. В печени он превращается в кальцитриол.

Влияние веществ группы витамина D на обмен веществ однотипно и про­является в основном в отношении метаболизма кальция (Са²⁺) и фосфата (HPOj"). Один из важных эффектов витамина D (имеются ввиду все активные соединения этой группы) заключается в том, что он повышает проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфатов. При этом обеспечиваются необ­ходимые концентрации их в крови. Кроме того, витамин D регулирует минера­лизацию костной ткани. При его недостаточности развиваются рахит, остеома­ляция и остеопороз. Вместе с тем под контролем витамина D находится и процесс мобилизации кальция из костной ткани, что также необходимо для создания оптимальных условий роста костной ткани.

Определенное значение в поддержании необходимых концентраций фос­фатов в организме имеет способность витамина D повышать их реабсорбцию в канальцах почек. Обмен кальция и фосфатов регулируется не только витами­ном D, но также паратгормоном и тирокальцитонином (см. главу 20; 20.2, рис. 20.4).

Показано также, что помимо влияния на обмен кальция холекальциферол и его метаболиты тормозят пролиферацию кератиноцитов кожи и активируют их дифференцировку.

Недостаточность витамина D у детей приводит к развитию рахита (нару­шается обызвествление костей, могут деформироваться позвоночник и груд­ная клетка, часто искривляются нижние конечности, задерживается появление

зубов, возникает гипотония мышц, отстает общее развитие ребенка). У взрос­лых при гиповитаминозе могут возникать остеомаляция¹ и остеопороз.

Всасывается витамин D в тонком кишечнике. С лимфой попадает в печень и общий кровоток. В плазме крови связывается с а-глобулином, который осу­ществляет его транспорт к различным органам. Депонируется витамин D в костях, жировой ткани, печени, в слизистой оболочке тонкого кишечника и в других тканях. Выделяются витамин D и продукты его обмена в основном ки­шечником и в меньшей степени почками.

Следует иметь в виду, что при передозировке витамин D может вызывать острое и хроническое отравления (D-гипервитаминозы). Заключаются они в патологической деминерализации костей и отложении кальция в почках, сосу­дах, сердце, легких, кишечнике. Это сопровождается нарушением функций со­ответствующих органов и может приводить к смертельному исходу (например, в результате почечной недостаточности и связанной с ней уремии). Заметно страдает и центральная нервная система. Симптоматика довольно разнооб­разна — от вялости и сонливости до резкого беспокойства и судорог. Лечение D-гипервитаминоза заключается в отмене витамина D и назначении кортико-стероидов, витамина Е, препаратов магния и калия, кислоты аскорбиновой, ре­тинола, тиамина.

В медицинской практике применяют эргокальциферол, кальцитриол, альфа-кальцидол, холекальциферол, кальцифедиол. D-витаминной активно­стью обладает также рыбий жир. Эти препараты назначают главным обра­зом для лечения и профилактики рахита. Кроме того, их используют при неко­торых заболеваниях костной системы (остеодистрофиях), в хирургии — для ускорения образования костной мозоли, при недостаточности паращитовид-ных желез, при волчанке кожи и слизистых оболочек. Кальципотриол (псорку-тан) применяют местно в мазях при псориазе.

Большого внимания заслуживает применение активных метаболитов вита­мина D₃ при остеопорозе, имеющем очень широкое распространение. Прояв­ляется эта патология повышением хрупкости костей, что увеличивает вероят­ность их переломов. Причины остеопороза весьма разнообразны. Это могут быть эндокринные и генетические факторы, низкое содержание солей кальция в пищевом рационе, дефицит витамина D, гиподинамия и др. Особенно велика частота остеопороза у пожилых людей (больше у женщин), что обычно связано с нарушением продукции половых гормонов.

Большинство препаратов, применяемых при остеопорозе, не относится к теме данной главы, т.е. к витаминам. Однако, учитывая, что профилактика и ле­чение остеопороза относятся к числу важнейших медицинских проблем, сле­дует иметь хотя бы общее представление о возможностях фармакотерапии это­го заболевания.

Основная направленность действия ряда веществ, оказывающих благо­приятный эффект при остеопорозе, может быть представлена следующим образом.

I. Вещества, понижающие резорбцию костной ткани

1. Половые гормоны (эстрогены, гестагены, андрогены)

2. Бисфосфонаты (этидронат, клодронат, памидронат, алендро-нат).

3. Активные метаболиты витамина D₃ (кальцитриол, альфа-кальцидол).

4. Кальцитонины (кальцитонин, миакальцик).

5. Соли кальция (кальция хлорид, карбонат, фосфат, ацетат и др.).

6. Оссеин-гидроксиапатит.

438

клиническая фармакология И фармакотерапия ММА им. И.М. Сеченова

Харкевич Д.А. ФАРМАКОЛОГИЯ

II. Вещества, повышающие массу костной ткани

1. Фториды [натрия фторид (оссин), натрия монофторфосфат]

2. Анаболические стероиды (ретаболил, феноболин).

1. Активные метаболиты витамина D₃ (кальцитриол, альфа-кал ьци дол).

2. Фрагменты паратиреоидного гормона человека (терипаратид; ПТГ 1-34).

3. Гормон роста (соматотропин).

III. Вещества, активирующие и нормализующие ремоделирование физио­ логической структуры костной ткани

1. Бисфосфонаты (алендронат)

2. Активные метаболиты витамина D₃ (кальцитриол, альфа-кал ыщд ол).

3. Фрагменты паратиреоидного гормона человека (терипаратид; ПТГ 1 - 34).

Многие названные препараты уже были рассмотрены ранее. Новой груп­пой являются производные пирофосфорной кислоты — бисфосфонаты¹ (этидронат, памидронат, клодронат, алендронат и др.). Эти вещества прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита² кости и в связи с химической и биологической стабильностью сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. При резорбции кости происходит их локальное высвобождение. При этом они понижают активность и число остеокластов и соответственно умень­шают интенсивность резорбции кости. Бисфосфонаты влияют также на остео­бласты, снижая их стимулирующее влияние на остеокласты.

Наибольший интерес вызывают бисфосфонаты, практически не подав­ляющие кальцификацию костей и не вызывающие остеомаляцию (например, алендронат). Поэтому такие препараты назначают не только курсами, но и да­ют непрерывно в течение длительного времени.

Бисфосфонаты плохо всасываются из пищеварительного тракта (< 10%). Поэтому принимать их следует натощак. Вводят препараты и парентерально (внутривенно путем инфузии). Около половины всосавшегося вещества депо­нируется в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде почками.

Препараты переносятся хорошо. Из побочных эффектов у памидроната выражено раздражающее действие. Поэтому вводят его только парентерально. Этидронат может нарушать минерализацию костей и вызывать остеомаляцию. Более безопасны в этом отношении бисфосфонаты II - III поколения, в частно­сти, алендронат. В больших дозах он оказывает небольшое раздражающее дей­ствие, однако это обычно не препятствует длительному энтеральному введе­нию.

Применяются бисфосфонаты не только при остеопорозе, но также при бо­лезни Педжета³, гиперкальциемии, гиперпаратиреоидизме, а также при пора­жении костей при опухолевых заболеваниях. Одним из препаратов, применяе­мых преимущественно при последней патологии, особенно когда остеолиз сопровождается болями, является клодронат натрия (бонефос). Из пищеварительного тракта он всасывается плохо. Биодоступность — порядка 1 - 2%. Поэтому при необходимости создания высоких концентраций препарат следует вводить внутривенно. Быстро распределяется в тканях. Имеет выра-

¹ Выделяют бисфосфонаты трех поколений: I — этидронат, клодронат, II — алендронат, па­ мидронат, III — ризедронат, ибандронат. Основное различие препаратов разных поколений заклю­ чается в степени угнетения кальцификации костей и способности вызывать остеомаляцию. Этот неблагоприятный эффект уменьшается от I к III поколению.

² Гидроксиапатит химически выглядит следующим образом: [Са1о(Р0₄)б(ОН)₂].

³ Болезнь Педжета (остоз деформирующий) — характеризуется деформацией многих костей с выраженным гиперостозом, утолщением и искривлением костей.

439

женное сродство к костям. Из организма выделяется почками (~ 70% неизме­ненного вещества экскретируется в первые сутки). Вводят внутривенно и внутрь.

Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмеча­ются диспепсические явления (тошнота, рвота, боли, диарея и др.). Минерали­зацию костей нарушает в меньшей степени, чем этидронат.

Динатрий памидронат (аредиа) также применяют преимущест­венно при остеолизе и гиперкальциемии¹, возникающих при ряде злокачест­венных опухолей, обычно с метастазированием в костную ткань (при раке грудной железы, дыхательных путей, при миеломной болезни и др.). Препарат подавляет резорбцию костей и снижает содержание ионов кальция в плазме крови. Это замедляет прогрессирование опухолевого поражения костей, уменьшает боли. Вводят препарат путем внутривенной инфузии. Из побочных эффектов возможны лихорадка, диспепсические явления, миалгия, лимфоци-топения, анемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, аллерги­ческие реакции и прочие.

Что касается фторидов, то, несмотря на их длительное применение, еди­ного мнения о целесообразности использования этих препаратов при остеопо-розе до сих пор не сложилось. Тем не менее многие клиницисты продолжают их назначать, отмечая определенный положительный эффект. Связан послед­ний со стимуляцией остеобластов и усилением их пролиферации. Одним из ли­митирующих факторов в применении фторидов является небольшая терапев­тическая широта. Кроме того, они вызывают многие побочные эффекты: поражения костной ткани (флуороз), пищеварительного тракта (тошнота, рво­та, боли, кровотечения), остеомаляцию и др. Из группы фторидов менее токси­чен натрия монофторфосфат.

Фармакологическая характеристика кальцитонина уже была дана в главе 20. Следует однако отметить, что помимо влияния на обмен кальция, он обладает отчетливым болеутоляющим действием. Поэтому особенно целесо­образно использование кальцитонина при остеопорозе, сопровождающемся болями.

Препарат, получивший название оссеин-гидроксиапатит, состо­ит из двух компонентов: оссеина и гидроксиапатита. Оссеин включает колла­ген, неколлагеновые пептиды и белки. Активирует остеобласты, обладает ана­болическим действием и ингибирует остеокласты, препятствуя резорбции кости. Побочные эффекты практически отсутствуют.

При терапии остеопороза часто комбинируют различные препараты.

Витамин Е (токоферол²) объединяет ряд соединений, обладающих сход­ными биологическими свойствами и относящихся к группе токоферолов. Из­вестны 7 токоферолов, их изомеры и синтетические производные. В пищевых продуктах обнаружены а-, Р- и у-токоферолы. Наиболее активен а-токоферол.

Природный а-токоферол имеет D-конфигурацию, а синтетический являет­ся полным рацематом а-токоферола (DL-ct-токоферол).

Витамин Е находится практически во всех пищевых продуктах. Особенно много его в растительных маслах.

Участие витамина Е в обменных процессах не представляется достаточно ясным. Считают, что витамин Е участвует в регуляции окислительных процес­сов. Одну из основных функций его относят к антиоксидантному действию. В частности, полагают, что он тормозит окисление ненасыщенных жирных ки­слот, препятствует образованию их перекисей. Последние имеют значение в

развитии атеросклероза, так как они ингибируют простациклинсинтетазу. Кроме того, витамин Е, по-видимому, влияет на клеточное дыхание.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается примерно половина витами­на Е, содержащегося в пище. Абсорбция его как витамина, растворимого в жи­рах, требует присутствия желчных кислот. Сначала витамин Е попадает в лим­фу, затем в общий кровоток. Депонируется он в гипофизе, семенниках, надпочечниках и других органах. Выделяются витамин Е и продукты его пре­вращения печенью и почками.

Признаки Е-витаминной недостаточности у человека достоверно не уста­новлены. У ряда животных показано, что при недостаточности витамина Е у самцов поражаются семенники, вплоть до полной стерильности, а у самок на­блюдается рассасывание плода и плаценты, что приводит к самопроизвольно­му аборту. Кроме того, у животных наблюдается выраженная дистрофия ске­летных мышц и миокарда. Возможны изменения со стороны щитовидной железы, печени, ЦНС.

В медицинской практике витамин Е(раствор токоферола ацета­та в масле, концентрат витамина Е) применяют при самопроиз­вольных абортах, мышечных дистрофиях, стенокардии, поражении перифери­ческих сосудов, ревматоидных артритах, климаксе. Гипервитаминоз Е не известен.

Витаминами, растворимыми в жирах, являются также витамины груп­пы К, обладающие антигеморрагическими свойствами (повышают свертывае­мость крови). К ним относятся природные витамин К1(филлохинон)и менее активный витамин К₂(менахинон). Сходными свойствами обла­дает синтетический водорастворимый препарат — викасол. Он имеет более широкое применение, так как витамин Ki разрушается под влиянием ультра­фиолетовых лучей и щелочей.

Большие количества витамина К находятся в растениях (шпинате, капусте, тыкве и др.). Из продуктов животного происхождения источником витамина К может служить печень. Интенсивно синтезируют витамин К микроорганизмы толстого кишечника.

Витамин К обладает стимулирующим влиянием на синтез в печени про­тромбина, проконвертина и ряда других факторов свертывания крови. Кроме того, он благоприятствует синтезу АТФ, креатинфосфата, ряда ферментов.

При недостаточности витамина К наблюдается снижение содержания в крови протромбина и других факторов свертывания крови, что проявляется кровоточивостью тканей, развитием геморрагического диатеза.

Возникает К-гиповитаминоз чаще всего при нарушении всасывания вита­мина К (при патологии печени, кишечника).

Абсорбция витамина К происходит в тонком кишечнике. Всасывание пре­паратов витамина К, растворимых в жирах, требует участия желчных кислот. Из кишечника они попадают в лимфу, а затем в кровь.

Водорастворимые препараты с К-витаминной активностью (например, ви­касол) всасываются непосредственно в кровь. В организме витамин К полно­стью метаболизируется. Его метаболиты выделяются с желчью и мочой.

Применяют препараты группы витамина К в качестве гемостатиков при кровоточивости и геморрагических диатезах, связанных с гипопротромбине-мией. Их назначают при геморрагической болезни новорожденных, гепатитах, циррозе печени, хронических поносах, язвенной болезни желудка и двенадца­типерстной кишки, по определенным показаниям во время подготовки к опера­ции и в послеоперационном периоде, при маточных кровотечениях. Действие веществ наступает через несколько часов после их введения. Фитоменадион (витамин Ki) может быть использован в качества антагониста антикоагулянтов непрямого действия — неодикумарина, фенилина и др. (см. главу 19; 19.1). Вводят препарат внутрь и парентерально.

ПРЕПАРАТЫ
Название препарата	Средние терапевтические дозы1 для взрослых; пути введения препаратов	Формы выпуска
	Препараты водорастворимых витаминов
Тиамина бромид —	Внутрь 0,00258-0,0129 г;	Таблетки или драже по 0,00258 г;
Thiamini bromidum	внутримышечно 0,03 - 0,06 г	таблетки по 0,00645 и 0,0129 г; ампу­лы по 1 мл 3% и 6% растворов
Рибофлавин — Riboflavinum	Внутрь 0,005-0,01 г	Порошок; таблетки и драже по
		0,002 г; таблетки по 0,005 и 0,01 г
Кислота никотиновая —	Внутрь 0,02 - 0,05 г; внутримы-	Порошок; таблетки по 0,05 г; ампу-
Acidum nicotinicum	шечно (в виде натриевой соли)	лы по 1 мл 0,17% раствора натрия ни-котината (соответствует 0,1% рас-
	0,01 г; внутривенно (в виде на-
	триевой соли) 0,05 г	твору никотиновой кислоты)
Никотинамид —	Внутрь 0,02-0,1 г; под кожу,	Порошок; таблетки по 0,005 - 0,015
Nicotinamidum	внутримышечно и внутривенно	и 0,025 г; ампулы по 1 мл 1% раство-
	0,01-0,05 г	ра и по 1 и 2 мл 2,5% раствора
Кальция пантотенат —	Внутрь 0,1 - 0,2 г; под кожу,	Порошок; таблетки по 0,1 г; ампулы
Calcii pantothenas	внутримышечно и внутривенно 0,2 - 0,4 г; наружно 5% раствор и мазь	по 2 мл 20% раствора
Пиридоксина гидрохло-	Внутрь, под кожу, внутримышеч-	Порошок; таблетки по 0,002; 0,005
рид — Pyridoxini	но и внутривенно 0,025 - 0,05 г	и 0,01 г; ампулы по 1 мл 1% и 5% рас-
hydrochloridum		творов
Кислота фолиевая —	Внутрь 0,005 г	Порошок; таблетки по 0,001 г
Acidum folicum
Цианокобаламин —	Под кожу, внутримышечно и	Ампулы по 1 мл 0,003%, 0,01%,
Cyanocobalaminum	внутривенно 0,0001 - 0,0005 г	0,02% и 0,05% растворов
Кальция пангамат —	Внутрь 0,05-0,1 г	Таблетки, покрытые оболочкой, по
Calcii pangamas		0,05 г
Кислота аскорбиновая —	Внутрь 0,05-0,1 г; внутримы-	Порошок; драже по 0,05 г; таблетки по 0,025; 0,05 и 0,1 г; ампулы по 1 и
Acidum ascorbinicum	шечно и внутривенно (в виде на­триевой соли) 0,05 - 0,15 г
		2 мл 5% и 10% растворов
Рутин— Rutinum	Внутрь 0,02 - 0,05 г	Порошок; таблетки по 0,02 г
	Препараты жирорастворимых	витаминов
Ретинола ацетат —	Внутрь и внутримышечно	Драже по 3300 ME; таблетки, покры-
Retinoli acetas	33 000 - 100 000 ME в сутки	тые оболочкой, по 33 000 ME; 3,44% 6,88% и 8,6% растворы в масле для приема внутрь (содержат соответст­венно в 1 мл 100 000; 200 000 и 250 000 ME); капсулы по 0,2 г 0,86% или 5,68%о раствора (по 5000 или 33 000 ME), или по 0,5 г 6,88% рас­твора (100000 ME); растворы в мас­ле для внутримышечных инъекций в ампулах, содержащих в 1 мл по 25 000,50 000иЮ0 000МЕ
Рыбий жир тресковый —	Внутрь 15 мл	Флаконы по 150 и 200 мл
Oleum jecoris Aselli
Эргокальциферол —	Внутрь 10 000 - 100 000 ME	Драже по 500 ME; 0,0625%, 0,125%)
Ergocalciferolum	в сутки	и 0,5% растворы в масле (содержат соответственно в 1 мл 25 000; 50 000 и 200 000 ME); 0,5% раствор в спир­те (в 1 мл 200 000 ME)
Токоферола ацетат —	Внутрь и внутримышечно	Флаконы по 10; 20; 25 и 50 мл 5%,
Tocopheroli acetas	0,015-0,15 г	10% и 30% растворов в масле (для приема внутрь); капсулы по 0,1 и 0,2 мл 50% раствора (для приема
		внутрь); ампулы по 1 мл 5%, 10% и 30% растворов в масле (для внутри­мышечных инъекций)
Викасол— Vicasolum	Внутрь 0,015 г; внутримышеч-	Порошок; таблетки по 0,015 г; ампу-
	но—0,01 г	лы по 1 мл 1% раствора