
- •Вопрос 1
- •Вопрос 2
- •15.3.2. Средства, понижающие секрецию желез желудка
- •I. Средства, блокирующие гистаминовые н2-рецепторы
- •III. Средства, блокирующие холинорецепторы
- •6) Средства, блокирующие преимущественно мгхолинорецепторы
- •IV. Простагландины и их синтетические производные
- •Вопрос 3
- •21.2. Препараты жирорастворимых витаминов
- •I в коже (ультрафиолетовое облучение)
- •X в печени
Вопрос 3
21.2. Препараты жирорастворимых витаминов
Эта группа витаминов объединяет витамины A, D, Е, К (см. табл. 21.2).
Витамин А включает ряд близких по структуре соединений: ретинол (витамин А-спирт, витамин Ai, аксерофтол), дегидроретинол (витамин А2), рети-наль (ретинен, витамин А-альдегид), ретиноевую кислоту (витамин А-кисло-та) и их эфиры и пространственные изомеры. Содержится витамин А (в виде
эфира-пальмитата) в животных продуктах — рыбьем жире (трески, палтуса, морского окуня), печени, коровьем масле и других молочных продуктах.
В различных растениях и частично в животных продуктах содержатся А-провитамины — каротины1 (а-, Р~ и у-изомеры). В организме они превращаются в витамин А. Наиболее распространенным и наиболее активным изомером является Р-каротин. Ферментативное расщепление (гидролиз) одной молекулы р-каротина приводит к образованию двух молекул витамина А. Значительные количества каротинов содержатся в моркови, петрушке, щавеле, шпинате, облепихе, красноплодной рябине, шиповнике, абрикосах.
Основная направленность действия витамина А на обмен веществ не выяснена. По-видимому, он играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах (за счет большого количества ненасыщенных связей). Имеются данные, что витамин А участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липи-дов.
Большое значение имеет витамин А для фоторецепции. Об этом свидетельствует то, что при недостаточности витамина А наступает расстройство темно-вой адаптации, или так называемого сумеречного зрения (подобное состояние называют гемералопией или "куриной слепотой"). Причина последнего заключается в следующем. В сетчатке имеются специальные клетки (палочки), чувствительные к свету слабой интенсивности. Они содержат фоточувствительный пигмент родопсин, состоящий из ретиналя (альдегидная форма витамина А), связанного с белком опсином. Под влиянием света этот комплекс распадается, что вызывает генерацию нервных импульсов. Сначала образуется ряд промежуточных соединений. Заканчивается процесс распада освобождением ретиналя и опсина. Затем под влиянием фермента дегидрогеназы ретиналь восстанавливается в витамин А. В темноте из витамина А происходит интенсивный ресинтез зрительного пурпура, что повышает остроту зрения при низкой освещенности. Упрощенно основные этапы превращения зрительного пурпура представлены на схеме 21.1.
Для недостаточности витамина А, помимо развития гемералопии, типично поражение эпителия слизистых оболочек и кожи. При этом происходит превращение разных видов эпителия в многослойный плоский эпителий. Усиливаются процессы ороговения. Кожа становится сухой, наблюдаются папулезная сыпь, шелушение. Поражается слизистая оболочка глаз. Секреция слюнных желез снижается. Развивается сухость роговицы (ксерофтальмия2), которая при авитаминозе А может привести к ее размягчению и некрозу (кератомаляции3).
В тяжелых случаях это может быть причиной полной слепоты. Кроме того, иногда наблюдается поражение верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.
Нарушение кожных и слизистых барьеров при недостаточности витамина А облегчает инфицирование организма, развитие воспалительных процессов. Заживление ран, их грануляция и эпителизация замедляются. Авитаминоз А может приводить к развитию гипохромной анемии.
Всасывается витамин А главным образом в тонком кишечнике. Для его диспергирования и абсорбции необходимы желчные кислоты. В связи с этим при недостаточности желчеобразования может развиться гиповитаминоз А. В этих случаях необходимо парентеральное введение препаратов витамина А. После всасывания витамин А по лимфатическим путям попадает в печень, где в значительных количествах депонируется в виде ретинол пальмитата1. Выделяющийся в кровь ретинол в плазме связывается с белками, обеспечивающими его транспорт к тканям. В организме витамин А полностью подвергается химическим превращениям. Образующиеся при этом метаболиты и конъюгаты выделяются почками и кишечником.
Каротины, вводимые с продуктами питания, превращаются в витамин А в слизистой оболочке кишечника. С этого момента они приобретают биологическую активность.
Применяют препараты витамина А и каротины для лечения и профилактики А-витаминной недостаточности, при некоторых кожных заболеваниях (при нарушении процесса ороговения), при ряде патологических состояний роговицы и сетчатки, для лечения ожогов, обморожений, при инфекционных заболеваниях, при некоторых патологических состояниях желудочно-кишечного тракта. Назначают препараты витамина А внутрь, внутримышечно и местно.
Дозируют в миллиграммах и в международных единицах (ME). 1 мг витамина А составляет 3300 ME (1 ME = 0,3 мкг). В качестве препаратов с А-витамин-ной активностью выпускают разные лекарственные формы: ретинола ацетат и ретинола пальмитат, концентрат витамина А, препараты рыбьего жира, масло облепиховое (содержит каротин, каротиноиды и другие соединения).
Длительное применение витамина А в больших дозах может приводить к развитию острого или хронического гипервитаминоза1. В острых случаях отмечаются головная боль, сонливость, тошнота, рвота, светобоязнь, судороги. При хроническом гипервитаминозе А появляются кожные поражения (сухость кожи, пигментация), наблюдаются выпадение волос, ломкость ногтей, боли в области костей и суставов, возможен гиперостоз2 (особенно у детей), увеличение печени и селезенки, диспепсические явления, головная боль. Лечение гипервитаминоза заключается в отмене витамина А.
В последние два десятилетия большое внимание привлекли метаболиты ретинола и его синтетические производные. Эту группу веществ называют
ретиноидами. Действуют они на специальные рецепторы, чувствительные к ретиноевой кислоте и расположенные в ядре клетки. Показано, что ретиноиды эффективны при ряде кожных заболеваний — акне (угрях), псориазе, при на-рушениии процесса кератизации (например, при ихтиозе) и др. Ряд препаратов применяется местно в виде мазей, кремов, лосьонов, гелей, растворов. Одним из них является третиноин (кислота ретиноевая, весаноид). Его лечебный эффект связан с подавлением секреции сальных желез, нормализацией керати-низации, уменьшением воспаления. Через эпидермис проникает менее 10% препарата, поэтому резорбтивное токсическое действие не развивается.
Применяется преимущественно для лечения акне. Учитывая, что в развитии акне принимают участие Propionibacterium acnes, ретиноиды нередко комбинируют с антибиотиками (тетрациклином, эритромицином). Из побочных эффектов при местной аппликации третиноина наблюдается раздражающее действие (покраснение), сухость кожи и шелушение.
Для системного действия имеется также препарат третиноина — весаноид.
При тяжелом течении акне назначают ретиноиды для резорбтивного действия, особенно изотретиноин (роаккутан). Он подавляет функцию сальных желез и уменьшает их размер. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ~ 20%. В значительной степени связывается с белками плазмы крови. tV2 = 10 - 20 ч. В печени образуются метаболиты и конъюгаты. Изотретиноин и продукты его превращения выделяются печенью и почками. Вводят изотретиноин внутрь. При местном нанесении — неэффективен.
Вызывает целый ряд побочных эффектов: сухость слизистых оболочек (в том числе глаз) и кожи, зуд, алопецию, миалгию, артралгию и прочие.
В эксперименте изотретионин и многие другие ретиноиды вызывают тератогенный эффект. Поэтому, рекомендуя использование препарата женщинам в детородном возрасте, необходимо быть уверенным в отсутствии беременности. Кроме того, за один месяц до начала лечения, в течение всего курса и спустя два месяца после его завершения следует обеспечить 100% контрацепцию.
К синтетическим ароматическим производным ретинола относится эт-р ети н ат (тигазон). Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность ~ 50%. По основным свойствам он сходен с изотретиноином. Обладает высокой липофильностью. Очень длительно задерживается в организме (до 2-3 лет), tm ~ 100 дней. В организме из этретината образуется активный метаболит — ацитретин1 (* 1/2 ~ 2 дня). Однако он эстерифицируется и вновь превращается в этретинат. Чаще, чем изотретионин вызывает алопецию, шелушение кожи, нарушение функции печени, гиперлипидемию. И в данном случае наиболее угрожающий побочный эффект — тератогенность.
Интерес к ретиноидам связан не только с их успешным применением в дерматологической практике. Показано, что эта группа соединений перспективна и в качестве лечебных и профилактических средств при различных опухолевых заболеваниях. Это касается рака кожи и ее предраковых состояний, ряда гемобластозов, а также некоторых солидных опухолей. Однако, противо-бластомная активность ретиноидов требует более тщательного исследования.
Поиск новых, более эффективных и безопасных ретиноидов, продолжается в значительных масштабах.
К группе витамина D относят эргокальциферол (витамин D2) и холекаль-циферол (витамин D3).
Большие количества витамина D содержатся в жире печени тунца, трески, палтуса. Умеренной D-витаминной активностью обладают коровье молоко и
желтки яиц. Витамин D2 и D3 имеют природные провитамины. Для витамина D2 — это эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения, а для витамина D3 — 7-дегидрохолестерин, содержащийся в ряде животных тканей, в том числе в коже. При фотоизомеризации провитамины превращаются в соответствующие витамины. В частности, под влиянием ультрафиолетовых лучей в коже из 7-дегидрохолестерина образуется витамин D3.
Витамины группы D являются прогормонами, из которых образуются активные метаболиты, которые можно отнести к гормонам.
Метаболизм холекальциферола в организме человека включает следующие этапы:
7-дегидрохолестерин