Вопрос 3

21.2. Препараты жирорастворимых витаминов

Эта группа витаминов объединяет витамины A, D, Е, К (см. табл. 21.2).

Витамин А включает ряд близких по структуре соединений: ретинол (ви­тамин А-спирт, витамин Ai, аксерофтол), дегидроретинол (витамин А₂), рети-наль (ретинен, витамин А-альдегид), ретиноевую кислоту (витамин А-кисло-та) и их эфиры и пространственные изомеры. Содержится витамин А (в виде

эфира-пальмитата) в животных продуктах — рыбьем жире (трески, палтуса, морского окуня), печени, коровьем масле и других молочных продуктах.

В различных растениях и частично в животных продуктах содержатся А-провитамины — каротины¹ (а-, Р~ и у-изомеры). В организме они превраща­ются в витамин А. Наиболее распространенным и наиболее активным изоме­ром является Р-каротин. Ферментативное расщепление (гидролиз) одной моле­кулы р-каротина приводит к образованию двух молекул витамина А. Значительные количества каротинов содержатся в моркови, петрушке, щавеле, шпинате, облепихе, красноплодной рябине, шиповнике, абрикосах.

Основная направленность действия витамина А на обмен веществ не выяс­нена. По-видимому, он играет важную роль в окислительно-восстановитель­ных процессах (за счет большого количества ненасыщенных связей). Имеются данные, что витамин А участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липи-дов.

Большое значение имеет витамин А для фоторецепции. Об этом свидетель­ствует то, что при недостаточности витамина А наступает расстройство темно-вой адаптации, или так называемого сумеречного зрения (подобное состояние называют гемералопией или "куриной слепотой"). Причина последнего заклю­чается в следующем. В сетчатке имеются специальные клетки (палочки), чув­ствительные к свету слабой интенсивности. Они содержат фоточувствитель­ный пигмент родопсин, состоящий из ретиналя (альдегидная форма витамина А), связанного с белком опсином. Под влиянием света этот комплекс распада­ется, что вызывает генерацию нервных импульсов. Сначала образуется ряд промежуточных соединений. Заканчивается процесс распада освобождением ретиналя и опсина. Затем под влиянием фермента дегидрогеназы ретиналь вос­станавливается в витамин А. В темноте из витамина А происходит интенсив­ный ресинтез зрительного пурпура, что повышает остроту зрения при низкой освещенности. Упрощенно основные этапы превращения зрительного пурпу­ра представлены на схеме 21.1.

Для недостаточности витамина А, помимо развития гемералопии, типично поражение эпителия слизистых оболочек и кожи. При этом происходит превра­щение разных видов эпителия в многослойный плоский эпителий. Усиливают­ся процессы ороговения. Кожа становится сухой, наблюдаются папулезная сыпь, шелушение. Поражается слизистая оболочка глаз. Секреция слюнных желез снижается. Развивается сухость роговицы (ксерофтальмия²), которая при ави­таминозе А может привести к ее размягчению и некрозу (кератомаляции³).

В тяжелых случаях это может быть причиной полной слепоты. Кроме того, иногда наблюдается поражение верхних дыхательных путей, желудочно-ки­шечного тракта, мочеполовой системы.

Нарушение кожных и слизистых барьеров при недостаточности витамина А облегчает инфицирование организма, развитие воспалительных процессов. Заживление ран, их грануляция и эпителизация замедляются. Авитаминоз А может приводить к развитию гипохромной анемии.

Всасывается витамин А главным образом в тонком кишечнике. Для его диспергирования и абсорбции необходимы желчные кислоты. В связи с этим при недостаточности желчеобразования может развиться гиповитаминоз А. В этих случаях необходимо парентеральное введение препаратов витамина А. После всасывания витамин А по лимфатическим путям попадает в печень, где в значительных количествах депонируется в виде ретинол пальмитата¹. Выде­ляющийся в кровь ретинол в плазме связывается с белками, обеспечивающими его транспорт к тканям. В организме витамин А полностью подвергается хими­ческим превращениям. Образующиеся при этом метаболиты и конъюгаты вы­деляются почками и кишечником.

Каротины, вводимые с продуктами питания, превращаются в витамин А в слизистой оболочке кишечника. С этого момента они приобретают биологиче­скую активность.

Применяют препараты витамина А и каротины для лечения и профилакти­ки А-витаминной недостаточности, при некоторых кожных заболеваниях (при нарушении процесса ороговения), при ряде патологических состояний рогови­цы и сетчатки, для лечения ожогов, обморожений, при инфекционных заболе­ваниях, при некоторых патологических состояниях желудочно-кишечного тракта. Назначают препараты витамина А внутрь, внутримышечно и местно.

Дозируют в миллиграммах и в международных единицах (ME). 1 мг витамина А составляет 3300 ME (1 ME = 0,3 мкг). В качестве препаратов с А-витамин-ной активностью выпускают разные лекарственные формы: ретинола ацетат и ретинола пальмитат, концентрат витамина А, препараты рыбьего жира, масло облепиховое (содержит ка­ротин, каротиноиды и другие соединения).

Длительное применение витамина А в больших дозах может приводить к развитию острого или хронического гипервитаминоза¹. В острых случаях от­мечаются головная боль, сонливость, тошнота, рвота, светобоязнь, судороги. При хроническом гипервитаминозе А появляются кожные поражения (сухость кожи, пигментация), наблюдаются выпадение волос, ломкость ногтей, боли в области костей и суставов, возможен гиперостоз² (особенно у детей), увеличе­ние печени и селезенки, диспепсические явления, головная боль. Лечение ги­первитаминоза заключается в отмене витамина А.

В последние два десятилетия большое внимание привлекли метаболиты ретинола и его синтетические производные. Эту группу веществ называют

ретиноидами. Действуют они на специальные рецепторы, чувствительные к ретиноевой кислоте и расположенные в ядре клетки. Показано, что ретиноиды эффективны при ряде кожных заболеваний — акне (угрях), псориазе, при на-рушениии процесса кератизации (например, при ихтиозе) и др. Ряд препаратов применяется местно в виде мазей, кремов, лосьонов, гелей, растворов. Одним из них является третиноин (кислота ретиноевая, весаноид). Его лечебный эффект связан с подавлением секреции сальных желез, нормализацией керати-низации, уменьшением воспаления. Через эпидермис проникает менее 10% препарата, поэтому резорбтивное токсическое действие не развивается.

Применяется преимущественно для лечения акне. Учитывая, что в разви­тии акне принимают участие Propionibacterium acnes, ретиноиды нередко ком­бинируют с антибиотиками (тетрациклином, эритромицином). Из побочных эффектов при местной аппликации третиноина наблюдается раздражающее действие (покраснение), сухость кожи и шелушение.

Для системного действия имеется также препарат третиноина — веса­ноид.

При тяжелом течении акне назначают ретиноиды для резорбтивного дей­ствия, особенно изотретиноин (роаккутан). Он подавляет функцию саль­ных желез и уменьшает их размер. Препарат хорошо всасывается из желудоч­но-кишечного тракта. Биодоступность ~ 20%. В значительной степени связывается с белками плазмы крови. t_V2 = 10 - 20 ч. В печени образуются ме­таболиты и конъюгаты. Изотретиноин и продукты его превращения выделяют­ся печенью и почками. Вводят изотретиноин внутрь. При местном нанесе­нии — неэффективен.

Вызывает целый ряд побочных эффектов: сухость слизистых оболочек (в том числе глаз) и кожи, зуд, алопецию, миалгию, артралгию и прочие.

В эксперименте изотретионин и многие другие ретиноиды вызывают тера­тогенный эффект. Поэтому, рекомендуя использование препарата женщинам в детородном возрасте, необходимо быть уверенным в отсутствии беременно­сти. Кроме того, за один месяц до начала лечения, в течение всего курса и спус­тя два месяца после его завершения следует обеспечить 100% контрацепцию.

К синтетическим ароматическим производным ретинола относится эт-р ети н ат (тигазон). Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Био­доступность ~ 50%. По основным свойствам он сходен с изотретиноином. Обладает высокой липофильностью. Очень длительно задерживается в орга­низме (до 2-3 лет), tm ~ 100 дней. В организме из этретината образуется ак­тивный метаболит — ацитретин¹ (* _1/2 ~ 2 дня). Однако он эстерифицируется и вновь превращается в этретинат. Чаще, чем изотретионин вызывает алопецию, шелушение кожи, нарушение функции печени, гиперлипидемию. И в данном случае наиболее угрожающий побочный эффект — тератогенность.

Интерес к ретиноидам связан не только с их успешным применением в дерматологической практике. Показано, что эта группа соединений перспек­тивна и в качестве лечебных и профилактических средств при различных опу­холевых заболеваниях. Это касается рака кожи и ее предраковых состояний, ряда гемобластозов, а также некоторых солидных опухолей. Однако, противо-бластомная активность ретиноидов требует более тщательного исследования.

Поиск новых, более эффективных и безопасных ретиноидов, продолжает­ся в значительных масштабах.

К группе витамина D относят эргокальциферол (витамин D₂) и холекаль-циферол (витамин D₃).

Большие количества витамина D содержатся в жире печени тунца, трески, палтуса. Умеренной D-витаминной активностью обладают коровье молоко и

желтки яиц. Витамин D2 и D₃ имеют природные провитамины. Для витамина D₂ — _это эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения, а для витамина D₃ — 7-дегидрохолестерин, содержащийся в ряде животных тканей, в том числе в коже. При фотоизомеризации провитамины превращают­ся в соответствующие витамины. В частности, под влиянием ультрафиолето­вых лучей в коже из 7-дегидрохолестерина образуется витамин D₃.

Витамины группы D являются прогормонами, из которых образуются ак­тивные метаболиты, которые можно отнести к гормонам.

Метаболизм холекальциферола в организме человека включает следую­щие этапы:

7-дегидрохолестерин