Вопрос 2

15.3.2. Средства, понижающие секрецию желез желудка

Обычно такие препараты применяются при язвенном поражении слизи­стой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающем при дис­балансе между эрозивным действием хлористоводородной кислоты и пепсина и защитными механизмами гастродуоденальной слизистой. Поэтому основная тактика лечения такой патологии заключается в уменьшении секреторной ак­тивности желез желудка и усилении цитопротективных механизмов.

Основные вещества, угнетающие секрецию хлористоводородной кислоты

желудка, могут быть представлены следующими группами.

I. Средства, блокирующие гистаминовые н2-рецепторы

Ранитидин Фамотидин Циметидин

П. Ингибиторы протонового насоса

Омепразол

III. Средства, блокирующие холинорецепторы

а) М-холиноблокаторы неизбирательного действия

Атропина сульфат

6) Средства, блокирующие преимущественно мгхолинорецепторы

Пирензепин

в) Ганглиоблокаторы

Пирилен Бензогексоний

IV. Простагландины и их синтетические производные

Мизопростол

Кроме того, весьма перспективны блокаторы гастриновых рецепторов. Уже синтезированы первые вещества такого типа (например, проглумид), но практического применения они еще не получили.

В качестве блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов в настоящее время используют ранитидин, фамотидин, низатидин и циметидин, которые облада­ют выраженной активностью и достаточной безопасностью. В химическом от­ношении блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина. Имидазольная часть молекулы у них сохранена; ос­новные модификации касаются структуры боковой цепи.

Гистаминовые Н₂-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляет­ся в том, что при возбуждении гистамином Н₂-рецепторов происходит повыше­ние содержания внутриклеточного цАМФ. В париетальных клетках слизистой оболочки желудка последнее сопровождается повышением их секреторной активности. Кроме того, повышение содержания цАМФ при стимуляции гиста-мином Н₂-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоци-тах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах ЦНС.

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов являются конкурентными антаго­нистами гистамина (рис. 15.1). Их наиболее выраженный эффект связан с влия­нием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гис-таминовые Н₂-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной ки­слоты. Снижается и базальная секреция хлористоводородной кислоты. В мень­шей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внут­реннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

В экспериментах на животных было показано, что блокаторы гистамино­вых Н₂-рецепторов устраняют или уменьшают другие эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых Н₂-рецепторов (положительный хронотропный эффект, угнетение сократимости миометрия и пр.). Однако практическая зна­чимость влияния блокаторов на гистаминовые Н₂-рецепторы разной локали­зации не выяснена.

Большинство блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов обладают низкой липофильностью и поэтому в ЦНС они проникают плохо. Выделяются пре­имущественно в неизмененном виде, в основном почками. Небольшая часть выводится кишечником, куда они попадают с желчью.

Применяют блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов при язве двенадцати­перстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените.

Из лекарственных препаратов этой группы широко применяется рани-т и д и н (зантак), который отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н₂-рецепторов в соче­тании с низкой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается из желудоч­но-кишечного тракта (биодоступность — около 50%). Антиандрогенного дей­ствия практически нет (в отличие от циметидина). Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Выделяется почками (при­мерно 55%; 4 - 8% в виде метаболитов) и кишечником (45%). Хорошо прохо­дит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в не­больших количествах в спинномозговой жидкости. Длительность действия 8-12 ч(^/₂ «2,7 ч).

Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффек­тов не вызывает. У части больных отмечаются головная боль, утомляемость, возможны кожные сыпи, понос или запор.

Учитывая значение Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желуд­ка, был создан препарат ранитидинвисмутцитрат (пилорид), соче­тающий в себе свойства блокатора Н₂-гистаминовых рецепторов с высокой бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Препарат обла­дает выраженной терапевтической эффективностью при лечении язвенной бо­лезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Фамотидин (квамател) активнее ранитидина и действует более про­должительно (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутству­ет. На микросомальные ферменты печени не влияет (табл. 15.3).

Низатидин по активности сходен с ранитидином.

Циметидин (цинамет, тагамет) уступаетранитидину по активности (в 5 - 10 раз), из­бирательности и продолжительности действия. Эффект сохраняется около 6 ч. (t_m « 2 ч). Обла­дает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение груд­ных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени (свя­зывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных функ­ций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.). При длительном применении циметидина следует контролиро­вать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению.

Значительным достижением в деле создания веществ, снижающих кислот­ность желудочного сока, является синтез производного замещенного бензими-дазола — омепразола (лосек, пептикум). Это представитель принципиаль­но нового типа противоязвенных препаратов, угнетающих функцию протонового насоса (ЬГ, К⁺-АТФазы) париетальных клеток желудка (рис. 15.2). Сам омепразол, являющийся слабым основанием, при нейтральной рН неэф­фективен. Однако в кислой среде канальцев париетальных клеток он превра­щается в активный метаболит сульфенамид, который необратимо ингибирует мембранную Н⁺, К⁺-АТФазу, соединяясь с ней за счет дисульфидного мостика.

Таблица 15.3. Сравнительная оценка ряда блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов

Препараты	Относительная активность	t\/2 в часах	Блокирование анд­рогенных рецепторов	Ингибирование микросомаль­ных ферментов печени
Циметидин Ранитидин Фамотидин	1 5-10 33	2 1,7-3 3-8	I I+ +	1 1+ +

Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клетки, где имеется необходимая среда для образования сульфе-намида. Превращение омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2-4 мин). Сульфенамид, являющийся катионом, абсорбции не подвергается. Таким образом, омепразол является пролекарством.

Омепразол эффективно подавляет базальную и вызванную любым раздра­жителем секрецию хлористоводородной кислоты. Снижает общий объем же­лудочной секреции и угнетает выделение пепсиногена. Кроме того, у омепра­зола обнаружена гастропротекторная активность, механизм которой неясен. Продукцию внутреннего фактора Касла не изменяет. На скорость перехода пи­щевой массы из желудка в двенадцатиперстную кишку не влияет.

Всасывается омепразол быстро. Биодоступность 50 - 55%. Действует про­должительно (назначают 1 раз в сутки). 95 - 96% препарата связывается с белками плазмы. Подвергается быстрой биотрансформации. Следует учитывать, что концентрации омепразола в плазме не коррелируют со степенью и продол­жительностью подавления секреции хлористоводородной кислоты желудка (t\/₂ « 1 ч, а длительность действия до 2 - 3 суток).

Обладает высокой эффективностью при язвенной болезни двенадцатипер­стной кишки, желудка, при язвенном пептическом эзофагите, при синдроме Золлингера - Эллисона¹. Назначают внутрь.

Препарат хорошо переносится. Возможны диарея, тошнота, кишечные ко­лики, слабость, головная боль и другие побочные эффекты, однако они выра­жены в небольшой степени и наблюдаются лишь у части пациентов. Обычно отмечается компенсаторная гипергастринемия.

К ингибиторам протонового насоса относится также препарат пантоп-р а з о л. Фармакологические свойства и показания к применению сходны с та­ковыми для омепразола. Терапевтические дозы пантопразола превышают дозы омепразола в два раза.

Аналогичным препаратом является лансопразол.

О холиноблокаторах подгрупп а) и в), приведенных в классификации, см. главы 3; 3.3; 3.4.

Большой интерес представляет пирензепин (гастроцепин) — препа­рат, блокирующий преимущественно м_гхолинорецепторы. Это трицикличе-ское соединение, являющееся производным бензодиазепина. Все эффекты, наблюдаемые при действии пирензепина, имеют периферическое происхожде­ние, так как через гематоэнцефалический барьер он практически не проходит.

Механизм и локализация действия пирензепина недостаточно ясны. Рядом авторов показано, что он блокирует Мрхолинорецепторы энтерохромаффино-подобных клеток и парасимпатических ганглиев желудка (см. рис. 15.1).

Эффект действия пирензепина проявляется в угнетении базальной и вы­званной специфическими раздражителями секреции хлористоводородной ки­слоты и пепсиногена. Пирензепин вызывает также снижение высвобождения гастрина в ответ на пищевое раздражение.

Имеются данные, что пирензепин в определенной степени повышает ус­тойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению. Это так называемое гастропротекторное действие, которое не связано со снижением сек­реции желудочного сока. Аналогичным образом действуют простагландины (например, простагландин Е₂). Однако в гастропротекторном действии пирен-зепина простагландины не принимают участия.

В небольшой степени пирензепин снижает секрецию слюнных желез.

Из желудочно-кишечного тракта пирензепин всасывается неполно (при­мерно 1/2- 1/3 дозы). Максимальная концентрация в плазме накапливается через 3 - 4 ч. Около 10% связывается с белками плазмы крови. Вещество в не­значительной степени метаболизируется. t\a = 8 - 20 ч. Через гематоэнцефали-ческий барьер и плаценту пирензепин не проходит. Всосавшаяся часть препа­рата выделяется почками, а также с желчью в неизмененном виде.