7. Патофизиология атеросклетоза
Развитию гипертензии и ее самых тяжелых осложнений, безусловно, способствует атеросклероз артерий. Атеросклероз усиливает наклонность артерий к сужению. Он препятствует их растяжению под влиянием вазодилятаторов и притока крови.
Тесно связанные с атеросклерозом инфаркт миокарда, инсульт (латинск. insult – толчок, припадок) – острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоз составляют в наши дни основную причину смерти лиц старше 40 лет.
Греческого происхождения термин «атеросклероз» означает сочетание очагового отложения во внутренней оболочке сосудов кашицы из липидных масс (athera – кашица) и роста соединительной ткани с уплотнением и утолщением (skleros – твердый) стенки сосуда и сужением его просвета. В образовавшихся бляшках (рис. 7) откладываются соли кальция, и стенка сосуда становится ломкой. В области бляшек нередко образуются тромбы.
В патогенезе атеросклероза несомненно главную его сущность составляет очаговое отложение в интиме артерий, содержащих холестерин атерогенных липопротеидов.
Накопление в стенке артерий этих липопротеидов может быть связано или с увеличенным их поступлением в интиму, или с замедленным удалением по ходу оттока лимфы (или с обеими причинами).
Повышенное поступление атерогенных липидов в артериальную стенку, в свою очередь, может быть обусловлено или повышением их концентрации в крови, или нарушением проницаемости эндотелия артерий (или обеими причинами).
Итак, в патогенезе атеросклероза несомненно сочетание двух групп явлений, взаимосвязи между которыми еще далеки от полной ясности (впрочем, как и механизмы каждого из них). Это:
нарушение липопротеидного и связанного с ним холестеринового обмена;
нарушения клеточных элементов стенки сосудов.
Рассмотрим детально суть каждого их упомянутых явлений и их роль в патогенезе атеросклероза:
I. Роль нарушений липопротеидного и холестеринового обмена в патогенезе атеросклероза начали изучать давно.
Впервые в 1913 г. 27-летний Н. Н. Аничков обратил внимание на важную роль нарушений обмена липидов в механизме развития атеросклероза. Скармливая кроликам большие количества холестерина, Аничков получил первую модель атеросклероза. Было обосновано представление о том, что первичным изменением и при атеросклерозе человека также является отложение холестерина и липидов во внутренней оболочке неизмененной стенки артерии.
Сегодня совершенно ясно, что кроличья «холестериновая» модель атеросклероза слишком далека от процессов, которые происходят при его развитии у человека. Однако роль исследований акад. Н. Н. Аничкова очень велика, т.к. они стимулировали изучение атеросклероза, и в частности, значение в его происхождении расстройств липидного обмена.
Сегодня только липопротеидная гипотеза патогенеза атеросклероза стала прочной теорией, и только она достигла того уровня, когда на ее основе предлагаются новые методы активного воздействия на болезнь.
В пользу решающей роли нарушений обмена липопротеидов и холестерина в развитии атеросклероза свидетельствуют многочисленные факты:
среди лиц с генетически обусловленным дефицитом атерогенных липопротеидов практически все – долгожители, не страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями;
в регионах, где у населения средний уровень холестерина низкий (170-180 мг%, т.е. 4,4-4,6 ммоль/л), атеросклероз не встречается. Это, например, жители Соломоновых островов;
длительное голодание приводило к полному исчезновению атеросклеротических изменений в сосудах у взрослых людей (например, после голода в период 1-й мировой войны в Германии, в 1924-28 гг., после Ленинградской блокады в 1943-45 гг.);
изъятие из крови путем селективной иммуносорбиии атерогенных липопротеидов с холестерином излечивало даже самые «злые» формы семейного атеросклероза.
Липопротеиды (ЛП) крови подразделяются на классы с высокой (ЛВП) и низкой (ЛНП) плотностью; оба класса липопротеидов связывают и транспортируют холестерин:
липопротеиды высокой плотности (ЛВП) способствуют удалению холестерина из клеток, в том числе стенки сосудов. Они переносят холестерин из клеток в печень, где он окисляется до желчных кислот, и в стенку кишечника, который выбрасывает холестерин с каловыми массами. То есть ЛП высокой плотности можно расценивать как «антиатерогенные» ЛП. Главным белком, который содержат ЛВП, является апобелок (апопротеин) А1. У здорового человека около 25% холестерина находится в частицах ЛВП;
липопротеиды низкой плотности (ЛНП) осуществляют перенос холестерина из крови в мембраны клеток, в том числе интимы сосудов. Холестерин, как известно, составляет существенную часть структуры клеточной мембраны. Избыточный приток ЛНП в клетки должен оказывать атерогенное действие. Таким действием и обладают липопротеиды низкой плотности, содержащие апобелок (апопротеин) В – апоВ-ЛП.
При сопоставлении концентрации холестерина в крови и частоты проявления атеросклеротического поражения коронарных сосудов замечают определенный параллелизм: чем выше в группе населения уровень холестерина, тем больше в ней число случаев коронарной недостаточности. Однако атеросклероз нередко выявляют и при совершенно нормальной концентрации холестерина в крови. В то же время замечено, что у больных атеросклерозом вне зависимости от общей концентрации холестерина в крови изменяется ее липопротеидный состав. А именно:
нарушается соотношение ЛНП/ЛВП в пользу возрастания атерогенных ЛНП, содержащих апопротеин В – апоВ-ЛП. Нарастают и атерогенные ЛП особо низкой плотности (ЛОНП);
выясняя возможные причины такого неблагоприятно (атерогенного) изменения липопротеидного состава крови, установили, что причиной нарастания апоВ-ЛП является генетический дефект рецепторов апоВ-ЛП в печени (и в кишечной стенке). В результате этого данный вид ЛП не захватывается в должном количестве из крови гепатоцитами и энтероцитами, и концентрация ЛП в крови растет, способствуя поступлению их вместе с холестерином в стенки артерий;
в механизме атерогенного действия нарушений липопротеидного обмена у некоторых больных может иметь значение, генетически обусловленное нарушение структуры, а значит и антиатерогенной функции, липопротеидов высокой плотности апо-A1-ЛП.
Известны различные формы семейного атеросклероза, безусловно связанного с нарушениями липопротеидного обмена. Среди экспериментальных моделей такого происхождения известен атеросклероз кроликов линии Ватанаби. При семейной гиперхолестеринемии у больных-гомозигот атеросклероз развивается уже в первые 20-30 лет жизни.
Патогенез атеросклеротического поражения артериальной стенки состоит в следующем. Опыты с мечеными в разных своих участках липопротеидными частицами показали, что главной формой транспорта липидов, включая холестерин, из тока крови в стенку артерий является проникновение плазменных липопротеидов низкой плотности в интиму в виде интактных частиц. ЛП проникают в интиму через межклеточные каналы эндотелия или через тела эндотелиоцитов путем эндоцитоза. В захвате ЛП участвуют специфические рецепторы эндотелиальных клеток. Холестерин используется для нужд эндотелия или откладывается в виде эфиров.
II. Нарушения клеток стенки сосудов в процессе развития атеросклероза. Проследим последовательность процессов, совершающихся в ходе атерогенного изменения стенки артерии.
Большинство исследователей считает, что начальным звеном процесса является местное повреждение эндотелия с повышением его проницаемости для ЛП. О причинах нарушения целостности эндотелия интимы сосудов можно пока говорить лишь предположительно. Вероятно, определенную роль здесь играет артериальная гипертензия. Затянувшийся спазм артерии, сдавливая микрососуды ее стенки, нарушает трофику клеток. Растяжение сосуда выше места спазма также может нарушать целостность эндотелиального покрова и его проницаемость. Повреждающим влиянием на интиму сосудов обладает никотин. Нарушение целостности эндотелия может быть связано и с аутоиммунным процессом. Было установлено, что ЛП очень низкой плотности отличаются большой изменчивостью липидного и белкового состава и при возрастании уровня холестерина в крови способны к значительному преобразованию и к приобретению свойства аутоантигена. В крови появляются аутоиммунные комплексы ЛП-YgG. Клетки эндотелия и макрофаги имеют рецепторы к YgG, а поэтому способны связывать аутоиммунные комплексы. Эти комплексы оказывают на эндотелий повреждающее действие.
Вызываемое повреждением эндотелия повышение проницаемости этого барьерного слоя приводит к очаговому желатинозному отеку интимы. Это пропитывание внутренней оболочки сосуда жидкостью, богатой белком и волокнами фибрина в виде пятен диаметром 1-1,5см. Эндотелиальные клетки и волокна интимы раздвигаются жидкостью. Нарушается структура эндотелия, эластических и коллагеновых волокон интимы.
Повышение проницаемости поврежденного эндотелиального барьера способствует накоплению в интиме ЛП низкой плотности из плазмы крови.
Эндотелий сосудов, по современным представлениям, является высокоактивной структурой, влияющей на многие важные процессы (свертывание крови, вазомоторные реакции и др.) путем секреции множества биологически активных веществ. Поврежденный эндотелий выделяет фактор роста и пролиферации клеток. Поэтому на начальной стадии атеросклеротического процесса наблюдают внедрение в интиму из мышечного внутреннего слоя сосудистой стенки отдельных гладкомышечных клеток.
Нарастающая с течением времени пролиферация гладкомышечных клеток приводит к образованию их очаговых скоплений – «подушек». Такие клетки утрачивают сократительную функцию, приобретая секреторную способность.
При нарастании в плазме крови бета-ЛП очень низкой плотности под их влиянием эндотелий выделяет фактор хемотаксиса моноцитов. В субэндотелиальном слое происходит накопление моноцитов (макрофагов). Это является важным звеном в патогенезе последующих изменений.
Гладкомышечные клетки активно секретируют гликозаминогликаны, коллаген, эластин. Накапливающиеся в интиме апоВ-ЛП образуют с этими элементами растворимые и нерастворимые комплексы и удерживаются в интиме.
С течением времени задержавшиеся в стенке сосуда ЛП претерпевают различного рода превращения (модификации). Макрофаги (моноциты) на своей поверхности имеют большое число рецепторов для модифицированных липопротеидов. Происходит активный фагоцитоз моноцитами накопившихся в интиме модифицированных ЛП с холестерином и их разрушение лизосомными ферментами.
Однако полного «очищения» клеток от ЛП не происходит. ЛП накапливаются также и в гладкомышечных клетках. Эти инфтильтрированные липидами клетки называют пенистыми клетками. Моноциты, фагоцитирующие иммунные комплексы, которые проникают в интиму, особенно быстро превращаются в пенистые клетки.
Считают, что образование пенистых клеток означает необратимость клеточных изменений при атеросклерозе.
Очаговые скопления пенистых клеток (моноцитов и гладко-мышечных «подушек») – это липидные пятна.
Далее происходит реактивное разрастание элементов соединительной ткани – пролиферация фибробластов, рост волокон, т.е. развивается фиброз липидных пятен. Образуются фиброзные, атеросклеротические бляшки, уменьшающие просвет артерии.
Следующий – завершающий этап процесса – кальциноз бляшек, т.е. отложение в них солей кальция. Бляшка становится каменисто твердой.
Однако, мнения исследователей относительно последовательности миграции клеток (макрофагов и лейомиоцитов) в интиму разделились. Выше была рассмотрена схема образования атеросклеротической бляшки, согласно которой первыми в отекшую интиму мигрируют лейомиоциты. Ниже дано описание последовательности процессов, приводящих к образованию бляшки, согласно которой первыми мигрируют именно макрофаги.
В таком случае морфогенез атеросклероза, т.е. последовательность морфологических изменений при нем стенки артерий, происходит благодаря последовательности следующих этапов (рис. 8):
1-2. Внеклеточная аккумуляция липидов в интиме артерий и их модификация. Атеросклеротическое поражение артерий начинается с накопления малых частиц, богатых холестерином в интиме артерий. Аккумуляция липопротеиновых частиц обусловлена, с одной стороны, повышенной проницаемостью эндотелия, с другой стороны, связыванием липопротеиновых частиц с компонентами экстрацеллюлярного матрикса.
3-5. Инфильтрация интимы циркулирующими лейкоцитами – моноцитами (они далее трасформируются в макрофаги), которые затем захватывают модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки (нагруженные эфирами холестерина макрофаги).
6. Пенистые клетки (рис. 9), т.е. макрофаги, перегруженные липидами, в большинстве своем остаются в интиме артерий и погибают, подвергаются апоптозу – запрограммированной клеточной смерти. При этом происходит выделение накопленных в пенистых клетках эфиров холестерина, холестерина и кристаллов моногидрата холестерина. Эти процессы приводят к очаговым скоплениям холестерина в интиме артерий и создают предпосылки для развития липидных пятен, затем липидных полосок и в последующем бляшек. Пенистые клетки являются также источником ряда и эффекторных молекул, таких как супероксидный анион кислорода О2- и металлопротеиназы матрикса, имеющих значение в развитии и прогрессировании атеросклеротических поражений.
7. Дальнейшее развитие атеросклеротического поражения характеризуется миграцией в интиму гладкомышечных клеток и их пролиферацией. В норме гладкомышечные клетки располагаются в средней оболочке артерий и выполняют сократительную функцию. Гладкомышечные клетки мигрируют в интиму под влиянием веществ (хемоатгракгантов), которые продуцируются макрофагами интимы артерий в ответ на появление в ней модифицированнных липопротеинов низкой плотности. Наибольшее значение для миграции гладкомышечных клеток в интиму артерий имеет тромбоцитарный фактор роста (ТрФР), который выделяется не только тромбоцитами (они также могут проникать в интиму из крови), но и клетками, макрофагами. ТрФР является митогеном для гладкомышечных клеток. Далее мигрировавшие в интиму гладкомышечные клетки интенсивно размножаются под влиянием фактора роста фибробластов (продуцируется макрофагами, гладкомышечнымиклетками, эндотелиоцитами) и интерлейкина-1 (IL-1). После миграции в интиму и пролиферации гладкомышечные клетки претерпевают ряд определенных изменений и приобретают новые свойства. Во-первых, они начинают продуцировать коллаген, эластин, гликозаминогликаны, т.е. соединительно-тканную основу будущей атеросклеротической бляшки. Во-вторых, гладкомышечные клетки приобретают способность к нерегулируемому захвату модифицированных ЛПНП без участия специальных рецепторов (апо-В-рецепторов), путем прямого эндоцитоза, что приводит к накоплению в них эфиров холестерина. Перегруженные гладкомышечные клетки фактически превращаются в пенистые клетки миоцитарного происхождения.
Таким образом, в патогенезе атеросклероза воедино сведены нарушения липопротеидного обмена и нарушения клеточной структуры стенки артерий.
Как уже было сказано, выявленные закономерности обменных нарушений уже используются для профилактики и лечения атеросклероза.
Первой профилактической мерой считается снижение потребления животных жиров и преобладание в пище жиров с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) – растительных ПНЖК стимулируют секрецию холестерина в желчь и блокируют секрецию новообразованных ЛОНП (самых атерогенных) в кровоток. Таким путем ПНЖК защищают внутреннюю среду от перепадов в концентрации пищевого холестерина. ПНЖК устраняют также, избыток в крови триглицеридов при избытке в пище углеводов. При этом блокируется также синтез и секреция печенью в кровь ЛОНП.