10.2.2.2. Активация иммунной системы

Активация иммунной системы подразумевает развитие продуктивной иммунной реакции в ответ на появление аллогенных факторов (антигенов) и продуктов деструкции тканей макроорганизма.

Это сложный многоступенчатый процесс, требующий продолжительного периода вре­ мени для своей индукции — около 4 суток. Критическим событием является невозмож­ ность элиминации антигена факторами не­ специфической резистентности в течение указанного срока.

Пусковым механизмом адаптивного имму­нитета является распознавание «свой-чужой», которое осуществляют Т-лимфоциты при по­мощи своих прямых иммунорецепторов — TCR. В случае установления чужеродности биоорганической молекулы включается вто­рой этап реагирования — запускается интен­сивное тиражирование клона высокоспеци­фичных к антигену лимфоцитов-эффекторов, способных прервать аллогенную интервен­цию, а также накопление Т- и В-клеток им­мунологической памяти — гарантии будущего выживания. Это явление получило название экспансия клона. Параллельно, но несколько позже пролиферации стимулируется диффе-ренцировка иммунных лимфоцитов.

Таким образом, продуктивная активация иммунной системы связана с размножением и дифференцировкой антигенореактивных кло­нов иммунокомпетентных клеток. Антигену в этом процессе отведена роль индуктора и фактора клональной селекции. Механизмы основных этапов активации иммунной систе­мы рассмотрены ниже.

Активация Т-хелпера. В этом процессе (рис. 10.9) в обязательном порядке принимают учас­тие АПК, в роли которых в подавляющем боль­шинстве случаев выступают дендритные клетки, В-лимфоциты и макрофаги. АПКэндоцитирует молекулярный антиген (пептид), процессирует (ограниченный протеолиз) его во внутрикле­точных везикулах, встраивает образовавшийся олигопептид в молекулу МНС II класса и вы­ставляет полученный комплекс на наружной мембране. На поверхности АП К также экспрес-сируются ко-стимулирующие факторы — мо­лекулы CD40, 80, 86. Их мощным индуктором являются соединения, образующиеся на ранних этапах неспецифической антимикробной за­щиты (доиммунное воспаление), — продукты альтерации покровных тканей.

Т-хелпер при помощи молекул адгезии прочно соединяется с поверхностью АПК. Иммунорецептор Т-хелпера совместно с мо­лекулой CD3 при поддержке ко-рецепторной молекулы CD4 взаимодействует с комплек­сом антиген—МНС II класса и анализирует аутогенность его структуры. Продуктивность рецепции зависит от ко-стимулирующих воз­действий. Поэтому молекула CD28 Т-хелпера

связывается с CD80/86 АПК (афферентный сигнал), а СD40-лиганд — со своей парой CD40 (эфферентный сигнал).

В случае признания чужеродности комп­лекса антиген—МНС II класса (а точнее «не своего») Т-хелпер активируется. Он экспрес-сирует рецептор к ИЛ-2 и начинает синте­зировать ИЛ-2 и другие цитокины. Итогом активации Т-хелпера является его размно­жение и дифференцировка в одного из своих потомков — Т1- или Т2-хелпера (см. рис. 10.7). Параллельно стимулируются клетки-эффекторы. Любое изменение условий рецеп­ции абортирует активацию Т-хелпера и может индуцировать в нем апоптоз.

Активация В-лимфоцита. Для активации В-лимфоцита (рис. 10.10) необходима сумма-ция трех последовательных сигналов. Первый поступает от молекулы антигена через BCR. Оказавшись рядом с чужеродной молекулой, специфичный к ней В-лимфоцит связывается с эпитопом антигена при помощи своего им-мунорецептора.

Второй и третий сигналы формируются при контакте с активированным Т2-хелпером: интерлейкиновый стимул (ИЛ-4, -5, -6) и ко-стимулирующий — взаимодействие CD40 с СD40-лигандом передает В-лимфоциту аф­ферентный сигнал. Стабильность контакта двух клеток обеспечивают множественные связи молекул адгезии.

Активация инициирует размножение и диф-ференцировку специфичного к конкретному антигену В-лимфоцита (рис. 10.5). В ито­ге в пределах зародышевых (герминативных) центров лимфоидных фолликулов появляется клон специфических антителопродуцентов. Дифференцировка позволяет переключить биосинтез иммуноглобулинов с классов М и D на более экономные: G, А или Е (редко) — повысить аффинность синтезируемых анти­тел и образовать В-клетки иммунологической памяти. В случае терминальной дифференци-ровки появляется плазматическая клетка.

Активация В-лимфоцита — весьма тонкий процесс. Отсутствие хотя бы одного из стиму­лов (нарушение межклеточной кооперации, неспецифичность рецептора В-лимфоцита или элиминация антигена) блокирует разви­тие антительного иммунного ответа.

Активация Т-киллера. Т-киллер (клетки alfabeta-типа) постоянно мигрирует во внутренних средах организма в поисках клеток с призна­ками аллогенности — чужеродных, генети­чески трансформированных или зараженных. Критерием оценки является структура «био­логического паспорта» клетки, т. е. комплекса МНС I класса.

Исполнение надзорной функции требует скрупулезной точности, поэтому Т-киллер вступает в тесный и прочный контакт с по­тенциальной клеткой-мишенью, используя молекулы адгезии (рис. 10.11). Затем иммуно-рецептор Т-киллера (alfabeta3TCR) совместно с мо­лекулой CD3 при поддержке ко-рецепторной молекулы CD8 взаимодействует с антиген­ным комплексом МНС I класса и анализиру­ет его структуру. Обнаружение отклонений в пользу аллогенности активирует Т-киллер к экспрессии рецептора к ИЛ-2 и синтезу ИЛ-2 и специальных токсических субстанций (пер-форин, гранзимы, гранулизин). Последние вызывают гибель клетки-мишени (см. разд. 10.2.1.3.1.2.2). Аутогенный ИЛ-2 стимулирует пролиферацию Т-киллера и формирование Т-клеток иммунологической памяти.

Т-киллер может функционировать автоном­но — самостоятельно инициируя и поддержи­вая клонообразование. Однако это свойство реализуется редко. В подавляющем большинс-

тве случаев для адекватного развития клеточ­ной формы иммунного ответа требуются более мощные стимулы со стороны Т1-хелпера.