7. Патогенетические механизмы возникновения хромосомной патологии

Хромосомные нарушения могут иметь разную природу:

I) врожденное изменение кариотипа клеток организма, т.е. конституциональное хромосомное нарушение

2) приобретенное в ходе онтогенеза изменение хромосом отдельных клеток.

Числовые аномалии хромосом и механизмы их образования

Ч исловые хромосомные аномалии (геномные мутации) связаны с нарушением численного состава хромосомного набора. В соматических клетках всегда диплоидный набор хромосом (46), в то время как в половых клетках (гаметах) всегда гаплоидный набор хромосом (23), возникающий вследствие слияния двух гаплоидных гамет при оплодотворении.

В группе геномных мутаций, связанных с изменением числа Рис. 10. Нерасхождение хромосом. (8)

хромосом в клетках, различают:

1) нарушение плоидности, т.е. изменение числа хромосом кратное гаплоидному, например триплоидия или тетраплоидия;

2) изменение числа отдельных хромосом в наборе (анеуплоидия) либо в сторону уменьшения (гипоплоидия), либо увеличения (гиперплоидия). При гипоплоидии вместо двух гомологичных хромосом в наборе присутствует одна (моносомия по данной хромосоме). При гиперплоидии вместо двух гомологичных хромосом в наборе имеются их дополнительные копии; наличие трех или четырех гомологичных хромосом в наборе называется соответственно трисомией или тетрасомией по данной хромосоме. Аномалии числа хромосом могут быть вызваны различными причинами. Гиперплоидия возникает за счет нерасхождения хромосом (хроматид), а гипоплоидия может быть результатом как нерасхождения, так и анафазного отставания хромосом в ходе клеточного деления (см. рис. 10).

Хромосомные нарушения могут быть как гаметического. так и соматического происхождения и, в зависимости от этого, организм может иметь или полную форму хромосомного дисбаланса, т.е. иметь хромосомное нарушение во всех клетках тела или быть мозаиком, т.е. иметь хромосомный дисбаланс только в части клеток. Мозаицизмом называется явление одновременного наличия в организме нескольких клеточных клонов с разным кариотипом. Мозаицизм может возникнуть на любой стадии эмбрионального развития либо в результате митотического нерасхождения хромосом (около 30% случаев), либо вследствие утраты хромосомы вследствие анафазного отставания. Хромосомный мозаицизм может быть ограничен каким-то определенным типом тканей и поэтому не всегда доступен диагностике. Кроме того, мозаики с небольшим клоном аберрантных клеток могут иметь не выраженные фенотипические отклонения. Мозаицизм возможен не только по числовым нарушениям хромосом, но и по структурным хромосомным перестройкам.

В практике медико-генетического консультирования при цитогенетическом обследовании лиц с бесплодием, нарушением полового развития и супружеских пар с невынашиванием беременности наиболее часто выявляется мозаицизм по числовым нарушениям половых хромосом. При проведении пренатальной диагностики путем биопсии хориона или с помощью амниоцентеза цитогенетику приходится сталкиваться с так называемым ограниченным плацентарным мозаицизмом - наличием аномального клона клеток в клетках зародышевых оболочек при нормальном кариотипе самого зародыша. Это явление осложняет принятие адекватного решения о прогнозе потомства.

Структурные аномалии хромосом и механизмы их образования.

С труктурные нарушения хромосом характеризуются перестройками хромосомного материала, но не касаются количества хромосом в наборе. Структурные нарушения являются результатом одного и более разрывов в одной хромосоме или двух и более разрывов в разных хромосомах. В любом случае происходит разрыв

основы хромосомы -

сахарофосфатных Рис. 11. Структурные аномалии хромосом. (4)

связей ДНК. Воссоединение разорванных концов хромосомы происходит за счет ферментов репарации. Если концы хромосомных фрагментов воссоединятся как прежде, то хромосома и клетка снова станут нормальными. В случаях же, когда происходит потеря хромосомного материала или концы хромосомных фрагментов воссоединяются в точках разрыва других хромосом - как гомологичных, так и негомологичных, происходит образование различных структурных хромосомных перестроек (см. рис. 11 и 12).

Р ис. 12. Механизмы образования структурных аномалий хромосом. (8)

Делеция (см. рис. 13) - утрата части хромосомного материала - может быть результатом различных событий:

I) концевая или терминальная делеция - утрата дистального участка хромосомы - происходит в результате одного разрыва;

2) интерстициальная делеция - утрата внутреннего сегмента хромосомы возможна только при наличии двух разрывов в одном плече;

Дупликация - удвоение участка, какой-либо хромосомы. Если удваиваемый участок располагается последовательно, то такая дупликация называется тандемной.

Рис. 13. Делеция (показана стрелками) (8)

Инверсия - поворот участка хромосомы в ее же пределах на 180°. Различают инверсии парацентрические (внутриплечевые) и перицентрические (межплечевые, с участием центромеры). Они создают затруднения процесса конъюгации гомологичных хромосом в мейозе, в результате чего у гетерозиготных носителей инверсий происходят частые нарушения образования половых клеток.

Инсерция - вставка участка одной хромосомы в другую; происходит при наличии трех хромосомных разрывов: один разрыв выступает в качестве принимающего участка, а два других - в роли участка-донора.

Транслокация - перестройка двух хромосом с переносом участка одной хромосомы на другую. Транслокация называется простой, когда она возникает в результате двух разрывов на двух разных хромосомах. Транслокацию называют комплексной, когда в ней участвуют три и более хромосомы с числом четырех и более разрывов. Различают несколько типов транслокаций: робертсоновские (воссоединение двух акроцентрических хромосом в области центромеры - центрическое слияние), реципрокные (сбалансированные) и нереципрокные (несбалансированные).

Изохромосома - хромосома с двумя идентичными плечами. Она возникает вследствие аномального деления хромосомы в области центромеры с последующей дупликацией материала короткого или длинного плеча. В результате возникает изохромосома по короткому или по длинному плечу.

Дицентрическая хромосома возникает вследствие воссоединения двух поврежденных хромосом, несущих центромерные районы, с образованием одной хромосомы с двумя центромерами.

Изодицентрическая хромосома - изохромосома с двумя близко расположенными центромерными районами.

К ольцевая хромосома (см. рис. 14) возникает при утрате обоих теломерных участков одной хромосомы с последующим воссоединением открытых концов. Дицентрические и кольцевые хромосомы называются нестабильными хромосомными аберрациями в связи с большой вероятностью их повреждения

Рис. 14. Кольцевая хромосома (ук. стрелrк.)(8)

в следующем после образования митозе в процессе анафазного расхождения реплицированных хромосом, что приводит к утрате части генетического материала и гибели клетки.