Короткий виклад навчального матеріалу

Мультифакторіальні захворювання зумовлені комбінацією генетичних та негенетичних чинників, пов’язаних із зовнішнім середовищем. Частота їх 1-1,5 на 1000. В осіб, які страждають мультифакторіальною патологією чи мають дітей з такими захворюваннями, ризик народження хворої дитини становить 2-5%. Ризик підвищується зі збільшенням числа хворих родичів та у зв’язку з ускладненістю клінічних проявів. Для реалізації мультифакторіальних хвороб необхідна як генетична конституція індивідуума і комплекс факторів середовища, які відіграють роль пускових механізмів у формуванні патології. До таких захворювань відноситься низка нозологічних форм, у тому числі атеросклероз, подагра, ревматизм, гіпертонічна хвороба, ішемічна хвороба серця, епілепсія, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки, цироз печінки, цукровий діабет, бронхіальна астма, псоріаз, шизофренія, вроджені вади розвитку (аненцефалія, розщелини піднебіння та верхньої губи та інш.). До 25-50% дітей, які лікуються в стаціонарі, знаходяться там із захворюваннями, що мають мультифакторіальні чинники (полігенне успадкування). Мультифакторіальні хвороби складають 25-35% в структурі дитячої смертностієї. Вони є головними факторами хронічних захворювань серед дорослого населення. Мультифакторіальні захворювання більш складні для генетичного аналізу, оскільки обумовлені мутаціями декількох генів, кожна з яких окремо не служить причиною захворювання. Їх прояв сильно залежить від впливу зовнішнього середовища та якості життя дитини. Встановити внесок факторів спадковості та оточуючого середовища в формуванні фенотипу хвороби не завжди вдається навіть з допомогою сучасних методів дослідження.

Найбільш часто розповсюджені хвороби із спадковою схильністю (Баранов А.А. та співавт., 2007)

Групи та нозологічні форми	Розповсюдженість на 1000 осіб
Соматичні хвороби
-бронхіальна астма	2-10
-зиразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки	2-50
-цуровий діабет	10-20
-гіпертонічна хвороба	100-200
-псоріаз	10-20
Вроджені вади розвитку
-аненцефалія	1-5
-спино-мозковагрижа	1-5
-вивих стегна	2-5
-клишоногість	1-5
-розщелина губита піднебіння	1-3
Психічні хвороби
-шизофренія	10-20
-епілепсія	8-10
-маніакально-депресивний психоз	2-5

Для мультифакторіальних захворювань характерними є:

-сімейна схильність (частота захворювання у схильних сім’ях достовірно вища, ніж в цілому в популяції);

-подібність клінічних проявів хвороби у дитини та в найближчих родичів (внесок спадкового компоненту в розвиток захворювання коливається від 10 до 60%);

-невисока конкордатність хвроби у монозиготних близнюків (не перевищує 50%, що значно менше, ніж при моногенно-успадкованих хворобах;

-хронічний перебіг захворювань та варіабельність клінічних проявів (від скритих до тяжких форм);

-залежність проявів хвороби від статі та віку (чим в більш ранньому віці маніфестація хвороби, тим більш тяжкий перебіг);

-невідповідність успадкування законам Менделя та різний вік хворих;

-наявність у схильних осіб імунологічних, біохімічних маркерів ризику хвороби.

В результаті вивчення генома людини та картування його появилася можливість виявлення генетичної схильності та основних причин мультифакторіальних захворювань. На відміну менделевських (моногенних) захворювань, наявність генетичного дефекту ше неи еквівалентно захворюванню.

Спадково передається схильність до певного захворювання. Для багатьох захворювань роль спадкового (сімейного) фактору є вирішальною. Ступінь ризику для родичів хворого зростає з частотою хвороби в популяції та тяжкістю перебігу. Чим більша спорідненість з хворим у родичів, тим більша ймовірність народження у них хворої дитини. Ризик залежить також від віку, в який була маніфестація захворювання в сім”ї, частоти патології в популяції.

Частота патології залежить від статі дітей. Наприклад, дисплазія кульшових суглобів частіше зустрічається у дівчаток, а пілоростеноз у хлопчиків. При мультифактеріальних захворюваннях повторний ризик у найближчих родичів є вищим, якщо хворий належить до тієї статі, яка при цій патології уражується рідше.

Хвороби із спадковою схильністю можуть бути моногенними і полігенними. Основу складає полігенне успадкування і часто гетерозиготність. При полігенному успадкуванні ознаку обумовлюють кілька неалельних генів, але прояв їх залежить від умов середовища. При гетерозиготному носійстві патологічний рецесивний ген у гетерозиготному стані не проявляється, але може проявитися за несприятливих умов життя (Кулікова Н.А., Ковальчук Л.Є., 2004). Оскільки хвороби із спадковою схильністю визначаються поєднанням спадкових і зовнішніх факторів, їх відносять до захворювань з пенетрантністю (частота прояву фенотипу (признаку чи хвороби), що детермінується домінантним алелем, але в гомозиготному стані), яка значно залежить від умов середовища. Змінюючи умови середовища, можна значно змінити прояв таких хвороб і навіть попередити їх.

Можливості виникнення, перебіг, симптоми і кінець кожного захворювання зумовлені дією як генетичних, так і факторів довкілля. При одних захворюваннях (більшість інфекцій) провідна роль в етіології належить факторам середовища (збудник інфекції), при інших (генні, хромосомні хвороби) – спадковим факторам.

Однією з причин звернення батьків до генетика є перинатальна енцефалопатія, яка часто веде до значного відставання в психомоторному розвитку та формування дитячого церебрального параліча в різних клінічних варіантах. І хоча рішаючим фактором у виникненні даної патології є механічний вплив в період родів, проте необхідно пам’ятати і про інші фактори (стан здоров’я вагітної, інфекційні хвороби, захворювання плода, генетичні особливості, що сприяють травматизації). До генетичних факторів, які сприяють інтранатальному ураженню плада відносять:

-аномалії розвитку мозкового черепа (макроцефалія, тригоноцефалія, брахіцефалія, доліхоцефаплія та інш.), що затруднює проходження головки по родовому каналу;

-аномалії розвитку хребта, особливо його шийного відділу (аномалія Кліппеля-Фейля, spina bifida occulta та інш.);

-аномалії судин головного та спинного мозку;

-аномалії мозкових оболонок як прояв факоматозів (синдром Штурге-Вебера, хвороба Гіппеля-Ліндау);

-підвищена ломкість кісток черепа при недосконалому остеогенезі;

-м’якість кісток, що виникає при гіпофосфатазії та інших рахітоподібних захворюваннях;

-генетичні порушення системи гемо коагуляції;

-порушення обміну сполучної тканини, яке веде до формування судинних аневризм, підвищеної уразливості тканин, гіпермобільності шийного відділу хребта за рахунок слабості су ставно-зв”язкового апарату;

-спадкові хвороби аутосомно-рецесивного успадкування, при яких порушується метаболізм в ЦНС плода.

Встановлено, що у новонароджених з пологовими травмами множинні стигми дисембріогенезу зустрічаються набагато частіше, ніж у здорових осіб.

Встановлено, що фебрильні судоми в 70% мають спадкові чинники. Причому дисить високий відсотик їх переходить в епілепсію. Ризик фебрильних судом для 1 ступеня родичів складає 16%, другого та третього – 4%.

Природжені вади розвитку – це стійкі відхилення в будові органу або всього організму, що виникли внаслідок порушення морфогенезу у внутрішньоутробному періоді. Більшість вад виникає між третім і восьмим тижнями вагітності.

Частота природжених вад розвитку в різних країнах відрізняється і складає від 2,7 до 16 на 1000. Вроджені вади розвитку становлять 20% серед причин дитячої смертності. В Україні серед дітей першого року життя від вроджених вад розвитку гине понад 1000 малюків щорічно.

Причинами вроджених вад розвитку є:

-ендогенні (генетичні) – мутації гамет (генні, хромосомні, геном ні);

-екзогенні (тератогенні)- дія на ембріон і плід факторів зовнішнього середовища;

-мультифакторіальні – поєднання екзогенних та ендогенних чинників.

Більшість вад розвитку виникають при моногенних і мультифакторіальних захворюваннях.

Вади розвитку генетичної природи виникають як наслідок мутацій в гаметах батьків. Цитологічні механізми дії тератогенів – гальмування певних біохімічних або молекулярних процесів, порушення проліферації клітин, смерть клітин.

Однією із вроджених вад мультифакторіального генезу є аненцефалія, ецефалоцелє, деякі варіанти гідроцефалії, розщілини губи та піднебіння, клишоногість, дисплазії кульшових суглобів, вроджені вади серця, гіпоспадія, пілоростеноз, розумове відставання. Дефекти невральної трубки: менінгоцелє та аненцефалія зустрічаються 1-2 на 1000. В Ірландії, Великобританії 2-4 на 1000. Частота зменшується при вживанні фолієвої кислоти. Патологія частіше у дівчаток (вірогідність повторного народження дитини з таким дефектом 3-5%). Для аненцефалії характерним є відсутність мозку, кісток склепіння черепа. Діти помирають протягом перших діб.

Енцефалоцелє – це мішкоподібне випинання мозкової оболонки, мозку та мозкової оболонки через вроджений дефект черепа чи хребта. Тяжкість визначається поширеністю дефекту. Часто менінгоцелє асоціюється з гідроцефалією. Гідроцефалія у таких дітей виявляється з народження. У залежності від вираженості патології проводиться корекція.

Розщілина губи і/або піднебіння зустрічається з частотою 1-2 на 1000. Найчастіше в Азіатів (Японія), рідко в негроїдної раси. Розщилина може бути однобічною чи двобічною. Відомо 5 синдромів, які можуть також супроводжуватися розщілиною губи та піднебіння. Розщілина може бути і як тератогенний вплив алкоголю. Ризик народження повторно дитини з розщілиною 5%, а якщо є в одного з батьків - 10%. Лікування - хірургічна корекція до року або в 2 роки.

Одним із проявів мультакторіальної патології є полідактилія (збільшення кількості пальців на руках чи стопах) – лікування хірургічне.

Синдактилія (злиття пальців на руках чи ногах). При лікуванні використовується хірургічна корекція.

Уроджений вивих стегна (дівчатка хворіють у 2 рази частіше). Найнижча частота захворювання серед чорношкірих та китайців. При фетальній формі доводиться проводити відкриту операцію вправлення. Чим раніше виставлено діагноз, тим ефективніше лікування.

Природжені вади серця є мультифаторіальні хвороби із генетичною схильністю. Більшість вад формується на 6-8 тижні гестації і часто асоціюється з іншими пороками або синдромами.

Трахеоезофагальна фістула частіше поєднується з атрезією стравоходу. З допомогою зонда удається визначити рівень атрезії. Ренгенологічне дослідження дозволяє устанивити характер фістули. Важливо чим раніше діагностувати та провести хірургічну корекцію.

Неперфорований анус у новонароджених часто комбінується з іншими вродженими вадами розвитку. Лікування – хірургічна корекція.

Хвороба Гіршпрунга (вроджений мегаколон, агангліоз товстих кишок) зустрічається рідко. Від 3 до 10% дітей із синдромом Дауна мають супутню хворобу Гіршпрунга.

Діафрагмальна грижа формується у 8 тижнів гестації і може діагностуватися при ультразвуковому обстеженні вагітної. Часто спостерігається при трисомії 13, 18 хромосом. Лікування – хірургічне.

Пілоростеноз являє собою обструкцію на рівні пілоричного сфінктера. Перші прояви захворювання у вигляді блювання та затримки прибавки ваги спостерігаються після трьох тижнів життя. Лікування хірургічне.