Основні постулати медичної генетики:
1. Не існує межі між спадковою мінливістю, що веде до варіацій спадкових ознак, і мінливістю, в результаті якої виникають спадкові захворювання.
2. У процесі тривалої еволюції людство накопичило величезний “вантаж” різноманітних мутацій.
3. На ступінь прояву спадкових хвороб впливають як генотип, так і навколишнє середовище.
4. Спадкова обтяженість включає шкідливі мутації.
Не існує різкої межі між спадковою мінливістю, що веде до нормальних варіацій ознак, та спадковою мінливістю, що приводить до спадкових хвороб. Хвороби виникають у випадках, коли мутації порушують життєво важливі функції організму.
Одна із важливих концепцій медичної генетики - концепція еволюційного накопичення патологічних мутацій в популяції людини (Homo sapiens). Ефектами генетичного вантажу у людини є:
- Балансований поліморфізм (у популяції представлені дві форми алелей одного гена; частота рідкого алеля становить не менше 1 %).
- Летальність - загибель гамет, зигот, ембріонів, плодів, смерть дітей.
- Знижена фертильність - знижене відтворення потомства у сім'ях зі спадковою патологією.
Мутації з клінічно подібними проявами до хвороб людини зустрічаються і в тваринному світі (гемофілія, м’язова дистрофія тощо). Спадкові хвороби у людей зустрічалися і тисячоліття тому, про що свідчать археологічні розкопки.
Мутаційна мінливість є основою розмаїття ознак. Коли ми говоримо про наявність мутації, то розуміємо, що наявні порушення, які негативно впливають на дану особу. Для більшості осіб із спадковою патологією характерні зниження фертильності за рахунок порушення репродуктивної функції та зниження кількості дітей у таких сім’ях. Наслідком мутацій є соціальна дезадаптація хворих (інвалідність), підвищена потреба в медичній допомозі та зниження тривалості життя.
З генетичної точки зору, у людини можна виділити: спадкові хвороби, хвороби зі спадковою схильністю (мультифакторіальні) та не спадкові хвороби. Спадкові хвороби - це хвороби, що виникають внаслідок пошкодження генетичної інформації.
Мультифакторіальні хвороби - це хвороби, які розвиваються в осіб з певною генетичною характеристикою під впливом факторів довкілля.
Причинами спадкових хвороб є геномні, хромосомні та генні мутації. Геномні мутації пов'язані зі зміною кількості хромосом. Хромосомні мутації пов'язані зі зміною структури хромосом. Генні мутації - це молекулярні зміни на рівні ДНК. Для спадкових хвороб характерним є клінічний поліморфізм, при якому спостерігається різноманітність клінічних і лабораторних проявів хвороби. Причинами клінічного поліморфізму є генетичні фактори і фактори навколишнього середовища. Генетичні причини клінічного поліморфізму зумовлені генетичною гетерогенністю чи модифікуючим впливом генетичної конституції (взаємодією генів).
Виділяють вроджені хвороби. Природжені хвороби - це спадкові і не спадкові хвороби, що мають місце при народженні дитини. Не всі спадкові хвороби є природженими, оскільки приблизно половина їх виявляється пізніше - у дитячому, юнацькому, зрілому чи літньому віці.
В основу генетичної класифікації спадкових хвороб покладено етіологічний принцип. Виділяють такі групи спадкових хвороб:
- генні;
-хромосомні;
-мультифакторіальні;
-хвороби соматичних клітин;
-хвороби генетичної несумісності матері і плода.
Малі аномалії розвитку (МАР) складають близько половини усіх морфологічних ознак, які використовуються для диференціальної діагностики синдромів множинних вад розвитку (МВР). До МАР відносяться морфологічні зміни органа, які виходять за варіанти норми чи знаходяться близько між нормою та патологією.
Виділяють малі природжені вади, малі варіанти норми (сімейні чи малі аномалії) і порушення розвитку, що минають.
Малі природжені вади - анатомічні дефекти, що зазвичай не вимагають хірургічної корекції, але іноді є косметичним недоліком.
Малі варіанти норми (сімейні, або малі аномалії) — варіанти фенотипу, відсутні у синдромі мальформації (вади розвитку); часто трапляються у родині, етнічній групі, до якої належить індивід.
За клінічним ступенем інформативності для діагностики, МАР поділяють на неспецифічні, відносно специфічні, високоспецифічні й ознаки, не характерні для даного синдрому. Значна частина МАР є неспецифічними.
Хромосомна теорія спадковості обґрунтована і сформульована американським генетиком Т.Морганом та його школою в 1910-1925 роках. За розробку хромосомної теорії Т.Морган одержав Нобелівську премію (1933). Це основна теорія генетики, за якою матеріальними носіями спадковості є хромосоми, в яких лінійно розташовані гени.
Основні положення хромосомної теорії:
Гени знаходяться в хромосомах. Гени, які розташовані в одній хромосомі, утворюють групу зчеплення. Число груп зчеплення дорівнює гаплоїдному числу хромосом.
Кожний ген у хромосомі займає певне місце (локус), гени в хромосомі розташовані по її довжині в лінійному порядку (один за одним).
Алельні гени займають певні та ідентичні локуси гомологічних хромосом.
У мейозі може відбутися взаємний обмін ділянками гомологічних хромосом – кросинговер (перехрест хромосом). Кросинговер порушує зчеплення генів і веде до нових комбінацій алелей у хромосомах і відповідно у гаметах. Це один із механізмів комбінативної мінливості.
Кожний біологічний вид характеризується специфічним набором хромосом – каріотипом.
Хромосомний комплекс людини складається із 23 пар хромосом, з яких 22 пари – називаються аутосоми, а 23-я пара – статеві хромосоми. Хромосома складається із ДНК та білка, зв’язаних разом. ДНК плотно скручена на білковому стрижні (розміщена в ядрі діаметром 0,005 мм, але якщо повністю розгорнути, то довжина складе майже 2 метри. Хромосоми – це нуклеопротеїдні структури. Вони подвоюються перед кожним клітинним поділом, а потім порівну розподіляються між дочірніми клітинами. В усіх клітинах особи одна і та сама хромосома має ту саму форму і несе однакову інформацію. До складу хромосом входять ДНК (40%), гістонові білки (4%), негістонові білки (20%) і незначна кількість РНК. Жіноча стать представлена двома Х-хромосомами, а чоловіча ХY-хромосомами. Кожна хромосома має індивідуальну форму та індивідуальний генетичний зміст. На міжнародному симпозиумі у Денвері (США) на пропозицію проф. Патау 23 пари хромосом людини були розподілені на 7 груп в залежності від розміру (рис. 1.5): А(1, 2, 3), В(4, 5), С(6, 7, 8, 9, 10, 11, 12), D(13, 14, 15), E(16, 17, 18), F(19, 20), G(21, 22). Окремо виділені Х- та Y-хромосоми. Патау було запропоновано розрізняти хромосоми не тільки за величиною, але і за формою в залежності від місця розташування центромери (метацентричні, субметацентричні, акроцентричні). Метацентрична хромосома ділиться центромерою на два практично рівних плеча, субметацентрична –це коли центромера зміщена до одного з полюсів, а при акроцентричній хромосома має одне дуже коротке плече (центромера розташована близько до полюса).
Зберігаючи генетичну інформацію, хромосоми змінюють свою довжину під час проходження клітинного циклу. У кожній хромосомі наявна велика кількість генів, розташованих у хромосомах лінійно, причому у кожного гена наявне чітко визначене місце (займають до 25% усієї довжини ДНК). Гени є носіями спадкових ознак. Один ген формує одну ознаку, проте часто ген впливає на формування кількох ознак. Існують також ознаки, які формуються дією кількох генів.
Процес трансформації генетичної інформації в білки здійснюється шляхом копій послідовностей нуклеотидів ДНК в послідовність ланцюга РНК, яка називається матричною або інформаційною РНК (мРНК). Процес транскрипції виконується ферментами, які названі РНК-полімеразами.
Ген – функціональна одиниця ДНК, яка містить інформацію про синтез одного поліпептидного ланцюга або РНК (рибосомної, транспортної). Сам термін „ген” появився в 1909 році і запропонований датським біологом Вільгельмом Йогансоном. Кожний ген містить близько 1000 пар основ, і їх послідовність у кожному гені унікальна.
Нормальний чоловічий каріотип (G-фарбування)
Рис 1.5