4. Аутоиммунные расстройства

В норме в каждом организме присутствуют антитела, В- и Т-лимфоциты, направленные против антигенов собственных тканей (аутоантигенов). Аутоантигены подразделяются на обычные (к ним относится самый широкий набор белков и других макромолекул, из которых построен человеческий организм), "секвестрированные" (они присутствуют в тканях, обычно не доступных для лимфоцитов, таких, как мозг, передняя камера глаза, половые железы) и модифицированные (т.е. образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении). Следует также отметить, что некоторые антигены (например, белки миокарда и почечных клубочков) являются перекрёстно реагирующими по отношению к некоторым микробным антигенам (в частности, -гемолитического стрептококка). Исследование аутоантител, направленных против аутоантигенов, позволило разделить их на три группы:

- естественные или физиологические (их большинство, они не могут при взаимодействии с аутоантигенами повреждать собственные ткани);

- антитела-"свидетели" (они соответствуют иммунологической памяти в отношении аутоантигенов, которые когда-либо образовывались вследствие случайных повреждений тканей);

- агрессивные или патогенные (они способны в условиях эксперимента вызывать повреждение тканей, против которых направлены).

Само по себе наличие аутоантигенов, большинства аутоантител и аутореагирующих лимфоцитов не является патологическим явлением. Однако при наличии ряда дополнительных условиях может запускаться и постоянно поддерживаться аутоиммунный процесс, который способствует развитию иммунного воспаления с деструкцией вовлечённых тканей, формированием фиброза и новообразованием сосудов, что в конечном счёте приводит к утрате функции соответствующего органа. Важнейшими дополнительными условиями включения и поддержания аутоиммунного процесса являются:

- хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;

- проникновение возбудителей с перекрёстно реагирующими антигенами;

- наследственные или приобретённые молекулярные аномалии строения важнейших структурных и регуляторных молекул иммунной системы (включая молекулы, вовлечённые в контроль апоптоза);

- индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предраспологающие к вялотекущему характеру воспаления;

- пожилой возраст.

Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа: индуктивный и эффекторный.

Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической толерантности. Толерантность к собственным антигенам организма является естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной система направлена только на внешние антигены. Процессы старения организма с иммунологической точки зрения обусловлены медленной отменой такой толерантности.

Имеется несколько механизмов, контролирующих поддержание долгосрочной аутотолерантности:

1. Клональная делеция.

2. Клональная анэргия.

3. Иммуносупрессия, опосредованная Т-клетками.

Клональная делеция является формой центральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции в тимусе и костном мозге и достигается апоптозом Т- и В-лимфоцитов, имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к аутоантигенам. Клональная анергия - также форма центральной толерантности которая характерна, главным образом для В-клеток, имеющих BCR к растворённым аутоантигенам в низких концентрациях. При клональной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактивными.

Однако некоторые Т- и В-лимфоциты нередко избегают негативной селекции и, при наличии дополнительных условий могут активироваться. Этому могут способствовать проникновение патогенов с перекрёстными антигенами или поликлональными активаторами, сильный сдвиг цитокинового профиля в сторону Тх1, затяжной воспалительный процесс с наличием множества медиаторов, которые могут модифицировать аутоантигены в очаге и др. Для сохранения толерантности периферические аутореактивные Т-лимфоциты должны быть подвержены апоптозу или стать анергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тх2. Если не проиходит включение механизмов периферической толерантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммунная патология (как и опухолевая прогрессия) - это дефицитность апоптоза. Описана летальная наследственная болезнь с дефектом гена, кодирующего Fas - одного из специализированных рецепторов для индукции апоптоза, которая проявляется лимфопролиферативным синдромом с системными симптомами, типичными для аутоиммунных заболеваний. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патологии отводится медленным вирусным и прионовым инфекциям, которые, вероятно, могут модифировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул.

Важным аспектом патогенеза является наличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артрите и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных антител класса IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномальные молекулы IgG образуют между собой конгломераты с сильными иммуногенными свойствами, которые индуцируют аутоиммунный ответ. Наличие молекулярных аномалий генов, ответственных за синтез цитокинов профиля Тх2 и Тх3, приводит к тому, что начавшийся аутоиммунный ответ не заканчивается восстановлением аутотолерантности.

Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилегированных органах (мозг, передняя камера глаза, мужские и женские половые железы); к таким патологиям относятся рассеянный склероз, симпатическая офтальмия, иммунологическое бесплодие. Когда аутоантигены из этих органов оказываются в несвойственных местах (например, при травме) и имеются какие-либо дополнительные условия усиления их иммуногенности (дефицит цитокинов профилей Тх2 и Тх3, присутствие адъювантов и т.д.), включается аутоиммунный процесс.

Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким механизмам гиперчувствительности II, III или IV типов (по Gell и Coombs):

II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, вульгарная пузырчатка, хроническая идиопатическая крапивница, тяжёлая миастения (myasthenia gravis), аутоиммунный тиреоидит и др.;

III тип: системная красная волчанка, системные васкулиты и др.;

IV тип: ревматоидный артрит, инсулинзависимый сахарный диабет (типа I), рассеянный склероз и др.

Клиническая симптоматика аутоиммунных болезней характеризуется хроническим прогредиентным течением с деструктивными проявлениями в органах-мишенях. Существует пять патогенетических классов аутоиммунных болезней:

• Класс А. Первичные аутоиммунные болезни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлечённости одного или нескольких органов в этом классе выделяют органоспецифические болезни (например, аутоиммунный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочно-кишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы).

• Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь).

• Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии).

• Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.).

• Класс Е. Комбинированные формы.

Диагностика основана на выявлении специфических аутоантител и аутореактивных Т-лимфоцитов (см. Табл. 5), гистологических и специальных исследованиях.

Таблица 5

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Аутоиммунная патология

Иммунологический маркёр

Аутоиммунная гемолитическая анемия Пернициозная анемия Вульгарная пузырчатка Хроническая идиопатическая крапивница Тяжёлая миастения (myasthenia gravis) Аутоиммунный тиреоидит Системная красная волчанка Ревматоидный артрит Инсулинзависимый сахарный диабет (типа I) Рассеянный склероз

Аутоантитела против Rh-антигена Аутоантитела против внутреннего фактора Касла Аутоантитела против кадхерина эпидермиса Аутоантитела против FcRI Аутоантитела против ацетилхолиновых рецепторов Аутоантитела против тироидной пероксидазы Аутоантитела против ДНК, рибосом Т-клетки, специфичные к коллагену II; аутоантитела к Fc-фрагменту собственных IgG с дефектом гликозилирования Т-клетки, специфичные к эндоантигену -клеток островков Лангерганса Т-клетки, специфичные к основному белку миелина

Лечение аутоимунных болезней связано с попытками восстановления аутотолерантности, назначением противовоспалительных антимедиаторных препаратов, включая кортикостероиды, а также генной терапией.