12

Патофизиологические основы депрессии.

Во все эпохи меланхолия (депрессия) считалась одним из самых распространённых заболеваний человечества. Риск заболевания в течение жизни составляет около 20% (Costa e Silva J., 1993). По данным официальной статистики число лиц с психическими расстройствами, возникшими вследствие стрессовых воздействий, достигает 10 млн. человек. По существующим прогнозам к 2020 году депрессия выйдет на второе место среди причин нетрудоспособности, уступая лишь сердечно-сосудистым заболеваниям (D. Kupfer, 1999). Изучение механизмов патогенеза депрессий и поиск точек терапевтического приложения остаётся одним из ведущих направлений в современной психиатрии. Границы понятия депрессивного расстройства регулярно расширяются, вместе с тем, расширяются и показания к применению антидепрессантов, что негативно сказывается на показателях эффективности данных препаратов.

С патофизиологических позиций депрессия представляет собой одну из форм эмоционального поведения человека, отличающуюся от естественных эмоций в основном затяжным течением, интенсивностью и суицидальным риском. Формальными критериями депрессии являются: основные - пониженное или печальное настроение, утрата интересов или чувства удовольствия; дополнительные - нарушения сна, чувство вины или низкая самооценка, утомляемость или снижение активности, трудности при сосредоточении, возбуждение или заторможенность движений или речи, расстройства аппетита, суицидальные мысли или действия, снижение полового влечения.

В 1978 году Aaron Temkin Beck ( Американский психиатр и заслуженный профессор кафедры психиатрии в Университете Пенсильвании) создал когнитивную теорию депрессии, согласно которой у пациентов происходит искажение процесса переработки внешней информации. В силу доминирования в сознании определенной когнитивной схемы, такой пациент склонен рассматривать себя, свои переживания, свое будущее негативно. И эти негативные понятия дают импульс к развитию других симптомов депрессии: печали, пассивности, самообвинения, утраты переживания, удовольствия, появление суицидальных мыслей.

У больных депрессией по сравнению со здоровыми лицами отмечается смещение циркадных ритмов в основном на более раннее ночное время. Показателем этого является перестройка цикла покой-активность в виде раннего пробуждения пациентов на 2-3 часа скорее, чем обычно, когда достигает максимума температурная кривая, секреция кортизола, выделение с мочой метаболитов катехоламинов. Причиной возникающего десинхроноза является нарушение функции ритмозадающих и ритмоорганизующих структур головного мозга, в частности, супрахиазматических ядер в эпифизе. Гипоталамическое управление ритмикой реализуется через эндокринные и нервные каналы управления. Важную роль в этом играет эпифиз, который модулирует деятельность периферических желез внутренней секреции, которые вместе с супрахиазматическими ядрами образуют единую замкнутую функциональную систему.

Биосинтез и превращения норадреналина, дофамина и серотонина (как и других медиаторов) являются при физиологическом состоянии организма биологически сбалансированным процессом, участвующим в обеспечении нормального функционирования нервной системы. Существует ряд эндогенных механизмов, регулирующих «кругооборот» этих нейромедиаторов. Так, при повышении концентрации норадреналина и дофамина в пресинаптических нервных окончаниях тормозится активность «ключевого» синтезирующего их фермента – тирозингидроксилазы. Наоборот, при снижении их содержания в лабильном цитоплазматическом депо активность тирозингидроксилазы повышается и концентрация нейромедиаторов увеличивается. Кроме того, избыточное количество катехоламинов и серотонина в цитоплазме дезаминируется под влиянием МАО. Всё это свидетельствует о том, что только какие-то мощные воздействия на мозг могут вызвать нарушения этих стройных регуляторных медиаторных процессов.

Принципиально одинаковая качественная характеристика депрессивного эффекта при депрессиях разного генеза предполагает существование общего пускового патофизиологического механизма депрессивных состояний. Авторы считают, что гиперактивация механизмов стриатума является общим базовым патофизиологическим механизмом возникновения моторной заторможенности при паркинсонизме, а также моторной, и ментальной заторможенности при депрессивных расстройствах. Они полагают, что возникновение экспериментальной депрессии у крыс обусловлено недостаточностью Д2 рецепторных механизмов.

Состояние депрессии связывают также с гипофункцией норадреналинергической системы. Известно, что адренергические рецепторы, локализованные в голубом пятне, гиппокампе и в большей части коры головного мозга, поддерживают уровень бодрствования организма, принимают участие в формировании когнитивных адаптационных реакций. Для структур, участвующих в формировании психоэмоционального состояния - неокортекса, амигдалы, перегородки, гиппокампа - норадреналин выступает в роль тормозного медиатора (Т.И. Белова, 1980), и при депрессии будет происходить растормаживание и гиперактивность этих образований.

В возникновении и развитии депрессии существенную роль играют изменения активности дофамин - и серотонинергических механизмов, что подтверждено обнаружением нарушения обмена биогенных аминов при различных видах депрессии. Общепринятое мнение о причине депрессий, как результата дефицита серотонинергических механизмов, позволяет говорить лишь об их несомненной заинтересованности в генезе психопатологии, а вопрос о форме участия всё еще остаётся открытым. Большая часть серотониновых рецепторов располагается в ядрах шва мозга. Серотонин осуществляет контроль за импульсивными влечениями, тревогой, половым поведением, агрессивностью, аппетитом, засыпанием, регулирует циклы сна. При депрессии может быть повышена скорость инактивации серотонина, уменьшение его уровня в ядрах шва, снижение концентрации в крови триптофана, предшественника серотонина.

Дофамин участвует в реализации моторной сферы человека, поведенческих реакциях, и нарушение его обмена при депрессии считается доказанным. Однако, для нормальной деятельности полосатого тела важен не только абсолютный уровень дофамина, сколько величина соотношения в содержании стриатного дофамина и серотонина. Вот почему начальная поломка в каком-то одном моноаминергическом звене неизбежно вызывает цепную реакцию, завершающуюся комплексным патохимическим сдвигом. Достаточно, например, больному обладать генетически детерминированной слабостью фермента дофамин-бета-гидроксилазы, контролирующей образование норадреналина из его предшественников, как это повлечёт за собой изменение не только норадреналинергической, но и дофаминергической, а следом за ней и серотонинергической передачи.

Помимо моноаминных механизмов депрессии большой интерес вызывают и другие нейрохимические первоисточники депрессивных расстройств. Достаточно хорошо известны свойства М-холинорецепторов в периферических органах и считается, что именно холинергическая система головного мозга ответственна за механизмы памяти. Холинергические нейроны включены в функционально различные нейрональные круги, где они выполняют преимущественно возбуждающую миссию, активируя также эмоциогенные структуры (амигдала, гиппокамп) и стриатум. Эффективное состояние определяется функциональным балансом холинергических и адренергических механизмов в эмоциогенных структурах мозга. Преобладание первых ведёт к депрессии, вторых – к маниакальности.

ГАМК-ергические клетки представлены в коре больших полушарий, подкорковых лимбических образованиях, базальных ганглиях, т.е. в структурах мозга, чрезмерное возбуждение которых способствует развитию депрессии. Тормозная роль ГАМК известна, и слабость тормозной ГАМК-ергической импульсации будет приводить к продепрессивному эффекту, на чём и построена ГАМК-ергическая гипотеза депрессии, учитывающая к тому же роль ГАМК- нейронов в организации тревоги.

Показано, что многие пациенты с большими депрессиями имеют повышенный уровень кортизола в крови. Поскольку в регуляции напряженности и познавательного процесса важную роль играет гиппокамп, а увеличение кортизола может вызвать его атрофию, то совершено ясно, что в патогенезе депрессий важнейшую роль играет система гипоталамус- гипофиз- кора надпочечников.

Определенное значение в реализации неблагоприятных поведенческих эффектов имеет уровень глюкокортикоидов. При эндогенных депрессиях снижена секреция пролактина в ответ на внутривенное введение Д-триптофана или фенфлурамина (вещества, стимулирующего высвобождение серотонина), при этом тест нормализуется после успешной антидепрессивной терапии. Имеются сведения о снижении секреции гормона роста (особенно в период сна) у многих больных эндогенной депрессией, а у женщин - снижение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Следовательно, в условиях депрессии существенно нарушается гормональная регуляция многих процессов, которая несомненно сопровождается дизритмическими явлениями.

Таким образом, положения, характеризующие известные патофизиологические механизмы развития и течения депрессивных состояний, свидетельствуют о том, что терапевтическая схема и план лечения депрессий должны быть максимально индивидуализированы, т.е. они должны учитывать характер течения заболевания, нюансы психопатологической картины, особенности реактивности организма, соматоневрологическое состояние, прием сопутствующих препаратов, личностные характеристики, семейные и другие факторы в каждом конкретном случае.