Основные группы противомикробных лекарственных средств. Показания и противопоказания к применению. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
Классификация антимикробных препаратов.
Антимикробные препараты разделяют по происхождению, химической структуре, механизмам действия, спектру активности и др. Наиболее рациональна классификация, основанная на различии в химическом строении препаратов и позволяющая сопоставить структуру препаратов с механизмами их антимикробного действия, нежелательными эффектами и процессами элиминации из организма. Например, β-лактамные антибиотики имеют в своей структуре , β-лактамное кольцо, макролиды – макроциклическое лактонное кольцо. Сходное химическое строение имеют линкозамиды; фторхинолоны содержат в молекуле атом фтора в шестом положении и др.
Типы действия антимикробных препаратов.
Различают препараты узкого и широкого спектра действия. Первые активны, в основном, в отношении грамположительных микроорганизмов, кокков (менингококков и гонококков),некоторых бактерий (коринебактерий и др.) и клостридий. Примером таких препаратов могут служить природные пенициллины и макролиды (эритромицин, который дополнительно воздействует на внутриклеточные патогенны – хламидии, микроплазмы, уреаплазмы, легионеллы), а также гликопепсиды – препараты выбора при метициллинрезистентной стафилококковой инфекции. Вторые демонстрируют активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий (например, полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны). Ультрашироким спектром действия обладают карбапенемы.
К β-лактамным антибактериальным препаратам относят пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, карбацефемы, монобактамы.
Пенициллины разделяют на природные препараты, резистентные к пенициллиназе, антисинегнойные и комбинированные препараты, содержащие ингибиторы β-лактамаз.
К природным препаратам относят: бензилпенициллин (пенициллина G натриевая соль стерильная) в виде натриевой и калиевой соли, прокаин-бензилпенициллин, бициллин-3 и бициллин-5, бензатина бензилпенициллин (ретарпен, экстенциллин), фенолксиметилпенициллин.
Природные пенициллины активны в отношении стрептококков, пневмококков, менингококков и в настоящее время менее активны в отношении гогококков; высокоэффективны в отношении бледной спирохеты (трепонемы), некоторых анаэробов.
Основные показания для назначения природных пенициллинов: ангина, первичная пневмония, рожистое воспаление, бактериальный эндокардит, менингококковый менингит, сифилис.
К пенициллинам, резисторным к пенициллиназе, относят оксациллин. В отличие от природных пенициллинов они устойчивы к β-лактамазе стафилококков, поэтому служат препаратами выбора при стафилококковых инфекциях (госпитальная пнемония с деструкцией лёгочной ткани и др.).
Аминопенициллины – ампициллин и амоксициллин – характеризуются широким спектром действия, активны в отношении тех микроорганизмов, на которые не действуют природные пенициллины (кишечная палочка, протей, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка и др.). Кроме того, они не влияют на синегнойную палочку).
Амоксициллин хорошо переносится больными). Его считают оптимальным средством для инфекций уха, горла и носа, острых инфекций почек и мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит и др). Амоксициллин активно подавляет Helicobacter pylori, поэтому его используют для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Ампициллин – препарат выбора при дизентерии.
Антисинегнойные пенициллины. В зависимости от химической структуры выделяют: карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин).
Эта группа аанатибиотиков обладает широким спектром действия. Препараты высокоактивны в отношении многих грамотрицательных бактерий, но особенно – против синегнойной палочки. По действию на этот возбудитель их можно расположить следующим образом: азлоциллин примерно равен пиперациллину, им уступает мезлоциллин и равный ему по антисинегнойной активности тикарциллин. По влиянию на синегнойную палочку всем предыдущим препаратам уступает карбенициллин.
Показания к применению: тяжелые инфекции мочевыводящих путей, брюшной полости, желчных путей и органов малого таза. Эти препараты – средство выбора при лечении инфекций, вызванных синегнойной палочкой (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами).
Комбинированные препараты, содержащие пенициллин и ингибиторы β-лактамаз: ампициллин и и сульбактам (уназин); амоксициллин + клавулановая кислота (аугментин, амоксиклав); тикарциллин + клавулановая кислота (тиментин).
Ингибиторы β-лактамаз (сульбактам, клавулановая кислота) связывают β-лактамазы (ферменты, выделяемые некоторыми микроорганизмами и вызывающие разрушение антибиотиков) и защищают содержащиеся в составе этих препаратов пенициллины широкого спектра действия от разрушения. В результате резистентные к амициллину (амоксициллину) штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к указанным препаратам. Для всех пенициллинов характерна высокая аллергентность.
Цефалоспорины по сравнению с пенициллинами имеют более широкий спектр действия, более длительный период полувыведения. Они более устойчивы к β-лактамазам, реже вызывают аллергические реакции.
В настоящее время в клинической практике применяют около 60 цефалоспоринов. Существует несколько классификаций этих препаратов. Их делят на средства для парентерального применения и приема внутрь.
Карбацефемы. К этой группе препаратов относят лоракарбеф - β-лактамный антибактериалбный препарат широкого спектра действия. По спектру действия он похож на амоксиклав, но лучше переносится больными и вызывает меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ. Обладает длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать его два раза в сутки.
Аминогликозиды обладают широким спектром действия и бактерицидной активностью. выделяют четыре поколения аминогликозидов.
I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин. Действуют на грамположительные (стрептококк), грамотрицательные (микроорганизмы (кишечную палочку и др.) и микробактерии туберкулёза. в настоящее время используют для лечения туберкулеза.
II поколение: гентамицин. Отличается от препаратов I поколения влиянием на синегнойную палочку. Эффективен при грамотрицательных инфекциях. Хорошо действует на стафилококк, слабее влияет на стрептококк.
III поколение: тобрамицин (бруламицин), амикацин, сизомицин, нетилмицин (нетромицин). обладают сходным с гентамицином спектром действия, но воздействуют на микроорганизмы, устойчивые к последнему. Самым активным аминогликозидом считают нетилмицин, далее, в порядке убывания активности, - амикацин, сизомицин, гентамицин и тобрамицин. По действию на синегнойную палдочку эти препараты располагаются в порядке убывания следующим образом: тобрамицин, гентамицин, амикацин, нетилмицин.
IV поколение препаратов создано недавно. Яркий представитель – изепамицин (исепацин), который способен оказывать (в дополнение к ранее перечисленным микроорганизмам) действие на ацинетобактер, цитробактер, аеромонас, морганеллы, листерии и нокардии.
Тетрациклины. К препаратам этой группы относят тетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин.
Тетрациклины – антибактериальные препараты широкого спектра действия. Действуют на большинство грамположительных и грамотрицательных (за исключением синегнойной палочки) бактерий. Характерное отличие тетрациклина – активность в отношении атипичных инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмами и легионеллами.
Кроме того, тетрациклины воздействуют на холерный вибрион, риккетсии, спирохеты и актиномицеты.
В настоящее время оптимальным по клинико-фармакологическим характеристикам препаратом этой группы считают доксициклин, который хорошо всасывается при приёме внутрь (95%), имеет длительный период полувыведения (назначают 1 раз в сутки). Его хорошо переносят больные. препарат выводится через ЖКТ, поэтому его можно назначать больным с патологией почек.
Макролиды. К макролидам относят эритромицин, рокситромицин (рулид), кларитромицин (клацид), спирамицин (ровамицин), мидекамицин (макропен) и азитромицин (сумамед).
Эритромицин - антибиотик природного происхождения. Спектр его действия сходен с таковым природных пенициллинов. Кроме того, эритромицин воздействует на легионеллы, микоплазмы и хламидии.
Новые макролиды сходны по спектру действия с эритромицином, хотя более активно влияют на гемофильную палочку (азитромицин), имеют длительный период полувыведения, лучше всасываются при приёме внутрь, вызывают меньше побочных эффектов. Кларитромицин (клацид) максимально эффективен в отношении хламидий и H. pylori, подавляет рост и размножение микробактерий туберкулёза.
Следует особо выделить азитромицин (сумамед). Он обладает широким спектром действия и является бактерицидным препаратом. В тканях и клетках его концентрация в 10-50 раз выше, чем в плазме крови. Период полувыведения составляет 14-20 ч, что позволяет назначать его один раз в сутки. После трёх дней приёма препарата его эффективность сохраняется еще в течение 5-7 дней. Азитромицин проникает в ткани дыхательной и мочевыводящей систем, поэтому служит препаратом выбора для лечения их инфекций. Препарат проникает непосредственно в очаг инфекции, не оказывает отрицательного воздействия на фагоцитоз, более того – активирует его.
Макролиды хорошо переносят больные. Кроме того, их считают одними из самых безопасных антибиотиков.
Линкозамиды. Различают следующие линкозамиды: линкомицин (линкоцин), клиндамицин (далацин).
Препараты активны, главным образом, в отношении стафилококков, стрептококков и анаэробов. Клиндамицин в несколько раз активнее линкомицина в отношении анаэробных микроорганизмов, а также лучше всасывается при приёме внутрь. Оба препарата хорошо проникают в костную ткань (эффективны при остеомиелите), лёгкие, жёлчь, плохо – через ГЭБ. Метаболизируются в печени, выводятся с мочой и жёлчью. Линкозамиды – препараты выбора при лечении заболеваний, вызванных анаэробными микроорганизмами (инфекции брюшной полости и малого таза, эндометрит, абсцессы лёкого). В качестве альтернативных средств применяют при стафилококковой инфекции.
Антибиотики других групп.
Гликопептиды: ванкомицин, тейкопланин. Практически все штаммы грамположительных кокков (включая резистентные стафилококки) чувствительны к этим препаратам; в процессе их применения не развивается резистентность возбудителей.
Гликопептиды – препараты выбора при лечении инфекций, вызванных резистентными стафилококками или энтерококками, в случае непереносимости (или неэффективности) пенициллинов и цефалоспоринов.
Ванкомицин обладает нефро- и ототоксичностью. При его применении иногда возникают аллергические реакции, нейпропения, тромбоцитопения.
Рифамицины (рифампицин). Активны в отношении микобактерий туберкулёза, менингококков, гогококков, гемофильной палочки, хламидий и легионелл. Чаще применяют во фтизиопульмонологии в качестве туберкулостатического средства. В качестве альтернативного средства можно назначить при легионеллёзе (болезнь легионеров) и хламидиозе.
Полимиксины: полимиксин В и колистин. Эти препараты высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Не действуют на грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Полимиксины – высокотоксичные препараты, поэтому их применение в настоящее время ограничено, за исключением случаев тяжелых инфекций, вызванных синегнойной палочкой, клебсиеллой, энтеробактером и устойчивых ко всем остальным антибактериальным препаратам. Наиболее тяжёлые побочные эффекты: нефро- и нейротиоксичность, аллергические реакции, лихорадка, диарея.
Хинолоны. К препаратам этой группы относят налидиксовую кислоту (невиграмон), пипемидовую кислоту (палин), оксолиновую кислоту (грамурин).
Налидиксовая кислота – один из первых представителей этой группы – высокоактивна в отношении грамотрицательных бактерий (кроме синегнойной палочки). Не действует на грамположительные кокки и анаэробы. Более широким спектром действия обладают оксолиновая и пипемидовая кислоты, активные как в отношении грамотрицательных, так и некоторых грамположительных (стафилококк) микроорганизмов. Недостаток этих препаратов – быстрое развитие устойчивости бактерий к ним. Наиболее высокие концентрации препаратов определяют в моче, поэтому их применяют в основном при инфекциях мочевыводящих путей.
Препараты этой группы могут вызывать диспептические расстройства, аллергические реакции, фотодерматозы, нарушение сна. Противопоказано применение при эпилепсии, беременности и кормлении грудью, у детей в возрасте до 2 лет.
Фторхинолоны. В структуре этих препаратов присутствует хинолоновое кольцо, но они отличаются от хинолонов наличием атома фтора. По количеству атомов фтора в химической структуре фторхинолоны делят на:
Монофторированные – офлоксацин (таривид), ципрофлоксацин (ципробай, квинтор), пефлосакцин (абактал), норфлоксацин (пефлоксацин (абактал), норфлоксацин (норбактин, нолицин);
дифторированные – ломефлоксацин
трифорированные – флероксацин.
Нитрофураны. Представители группы – нитрофурантоин (фурадонин), фуразидин и фуразолидон.
Нитроимидазолы: (трихопол, флагил), тинидазол (физижин), орнидазол (тиберал).
Сульфаниламиды. Различают препараты короткого (сульфадиазин, сульфадимезин), средней продолжительности (сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметоксазол) и дилительного (сульфален) действия.
Сульфаниламиды нарушают синтез фолиевой кислоты в микробной клетке и оказывают бактериостатическое действие. Препараты этой группы демонстрируют активность в отношении как грампорложительных микроорганизмов (стрептококк), так и грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, протей, клебсиелла м др.), а также хламидий, нокардий и возбудителя токсоплазмоза.
В клинической практике широко применяют комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом, среди них наиболее известен ко-тримоксазол (бисептол, бактрим, гросептол).
Противогрибковые средства. Амфотерицин В относят к амфотерным гаптенам. Препарат активен против многочисленных патогенных грибов, на которые другие противогрибковые средства не действуют. К амфотерицину В устойчивы актиномицеты, нокардии, бактерии, вирусы и простейшие. Вводят внутривенно из расчета 250 ЕД/кг в сутки. Период полувыведения – 20 ч.
Леворин по спектру противомикозного действия напоминает нистатин. При приеме внутрь возможно возникновение тошноты, кожного зуда и дерматита. Противопоказано применение при заболеваниях печени.
Гризеофульвин – препарат, оказывающий фунгистатическое действие на различные виды дерматомицетов. Неэффективен при кандидозе. Одно из основных средств лечения дерматомикозов (микроспории, трикофитии). При приеме возможно возникновение диспептических расстройств, головной боли и дезориентации.
В последние годы для лечения грибковых заболеваний широко применяют производные имидазола: клотримазол, миконазол, кетоконазол и др. препараты обладают широким спектром действия как при поверхностных, так и при глубоких микозах. Клотримазол используют только местно.
Фармакотерапия бронхита, пневмонии.
Этиология бронхита и пневмонии связана с составом микрофлоры верхних дыхательных путей, который в большей степени зависит от среды, окружающей больного, в меньшей – от его возраста и состояния здоровья.
Необходимое условие успеха эмпирической антибиотикотерапии амбулаторных бронхиитов и пневмоний – выбор антимикробного препарата, активного в отношении всех вероятных возбудителей, хорошо проникающего в структуры респираторного тракта и соответствующем всем требованиям, указанным выше.
Способность гемофильной палочки и моракселлы продуцировать β-лактамазы и рост заболеваемости бронхитами и пневмониями, вызванными внутриклеточными возбудителями, привели к тому, что антибиотиками выбора для эмпирической терапии внебольничных бронхитов и пневмоний становятся макролиды II поколения. В других случаях ими могут быть защищенные аминопенициллины – сультамициллин (химическое соединение ампициллина и сульбактама) или ко-амоксиклав комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой), в которых сульбактам и клавулановая кислота, имеющие β-лактамную структуру, выступают в качестве специфических ингибиторов плазмидных β-лактамаз.
Цефалоспорины II поколения (особенно цефуроксим - только в/м и в/в и в меньшей степени – цефаклор), применяемые внутрь, высокоактивны против пневмококка, стафилококков и устойчивы против β-лактамаз гемофильной палочки и моракселлы.
Макролиды II поколения.
Среди ныне существующих макролидов представители II поколения (новые макролиды) - рокситромицин, кларитромицин, азитромицин (суммамед) – обладают лучшими фармакокинетическими свойствами: очень высокой биодоступностью при приеме внутрь, связанной с устойчивостью к воздействию желудочного сока, длительным периодом полувыведения из организма и значительно лучшей переносимостью (минимум побочных эффектов, например легкая диарея в 3-7% случаев). Кроме того, они хорошо проникают внутрь клеток и в различные органы и ткани организма, в том числе в паренхиму лёгких, бронхиальную слизь, плевральную жидкость и альвеолярные макрофаги, где длительно сохраняют концентрацию, значительно превышающую минимальную подавляющую вероятных возбудителей.
Фармакотерапия уретрита, цистита, неосложненного пиелонефрита.
Принципы антибактериальной терапии.
Современная антибактериальная терапия ИМВП основана на следующих принципах:
этиотропность воздействия – выбор и назначение антибиотиков следует проводить в соответствии с чувствительностью выделенного возбудителя
выбор оптимальных доз и способа введения антимикробного препарата с учетом спектра его активности и ФК
раннее начало и достаточная продолжительность лечения (в зависимости от формы и степени тяжести заболевания)
быстрая смена антимикробного препарата и коррекции схем лечения при получении новых данных о возбудителе и клинической неэффективности терапии.
Пути введения антимикробных препаратов.
Выбор пути введения препарата имеет большое значение. При цистите и остром неосложненном пиелонефрите в отсутствие токсических симптомов предпочтителен прием ЛС внутрь. При тяжелом течении острого пиелонефрита и осложненных ИМВП препараты следует назначать парентерально.
Фармакотерапия неосложненных инфекций
нижних отделов мочевыводящих путей.
При неосложненных инфекциях нижних отделов мочевыводящих путей (например, при цистите) в течение многих лет используют ампициллин, амоксициллин, нитрофурантоин, фосфомицин трометамол, триметоприм и его комбинацию с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол).
В последнее время в мировой практике используют фосфомицин трометамол, который занял прочное место в качестве препарата выбора при лечении неосложненных ИМВП. Он обладает высокой активностью в отношении как граморицательных, так и грамположительных возбудителей этих инфекций (стрептококки, стафилококки, энтерококки).
Препарат можно назначить в комбинации с парентеральными анитибиотиками, сокращая курс лечения до трёх дней.
В настоящее время наиболее распространены 1-3 дневные схемы антибактериальной терапии неосложненных ИМВП. Результаты многочисленных исследований показали, что достаточно применения одной дозы или проведения коротких курсов (до трёх дней) лечения антимикробными препаратами. Более длительная терапия не имеет никаких преимуществ, а в ряде случаев, наоборот, ведёт к увеличению количества нежелательных реакций.
Фармакотерапия острого пиелонефрита.
Лечение неосложненных инфекций верхних мочевыводящих путей (острого пиелонефрита), особенно при лихорадке, болях в пояснице, бактериурии и пиурии, следует начинать как можно раньше. Основные цели лечения:
ликвидация симптомов острого воспаления
предотвращение или сведение к минимуму поражения почечной паренхимы
предупреждение рецидивов и связанных с ними осложнений.
Антибактериальную терапию начинают эмпирически еще до установления возбудителя инфекции. Предпочтение следует отдавать препаратам, высокоактивным в отношении Е. coli. Так как ей принадлежит основная роль в этиологии пиелонефрита. К таким ЛС относят цефалоспорины I. II и III поколения, комбинации пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз (ампициллин+сульбактам, амоксициллин + клавулановая кислота) и аминогликозиды.
Карбапенемы.
В последние годы в лечении особотяжелых форм осложненных ИМВП с генерализацией инфекции, бактериемией и сепсисом нашли применение препараты группы карбопенемов – имипенем и меропенем, обладающие сверхшироким спектром антимикробной активности. Эти препараты относят к группе антибиотиков резерва и рекомендуют к применению:
при неэффективности лечения больных, получавших различные антибиотики
при тяжелых внутрибольничных (нозокомиальных) инфекциях, вызванных полирезистентными микроорганизмами
при полимикробных инфекциях (особенно при сочетании грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов).
Фторхинолоны.
Антибактериальные средства из группы фторхинолонов, широко используемые для лечения неосложненных и осложненных ИМВП у взрослых пациентов, у детей применяют только в качестве препаратов резерва при тяжелых инфекциях и резистентности микрофлоры к другим антибиотикам. Причиной такого строгого ограничения служат данные о хордротоксичности препаратов этой группы (в экспериментах на животных вызывают дегенеративные изменения в незрелой хрящевой ткани крупных суставов). Им не свойственна перекрёстная резистентность с препаратами других групп. Широкий спектр активности фторхинолонов включает большинство возбудителей ИМВП, в том числе P.aeruginoza.
Спупенчатая терапия инфекций мочевыводящих путей.
Перспективным направлением лечения осложненных ИМВП считают ступенчатую (парентерально-пероральную) терапию.. её проводят по следующей схеме: до 2 сут нормальной температуры либо получения отрицательного результата посева мочи антимиеробный препарат назначают парентерально (например, цефуроксим). Далее лечение продолжают, принимая его внутрь до 10-14-го дня (включая период парентерального применения ЛС).
Причины, основные клинические симптомы, первая медицинская помощь при анафилактическом шоке.