1.4.Синтез белков плазмы и регуляция их обновления.

Печень играет важную роль в обмене белков. Наибольшее количество белка синтезируется в мышцах, однако в пересчете на 1 г массы в печени их производится больше. Здесь образуются не только собственные белки гепатоцитов, но и большое количество секретируемых белков, необходимых для нужд организма в целом. К наиболее важным из них относится альбумин, синтез которого составляет 25% от общего образования белков в печени и 50% - от количества секретируемых белков.

Ежедневно образуется около 12 г альбумина. Его Т1/2 равен 17-20 сут. В зависимости от потребностей организма альбумин синтезируется в 10-60% гепатоцитов. Около 60% альбумина покидает сосудистое русло, однако оставшиеся 40% составляют наибольшую фракцию белков плазмы.

Альбумин играет важную роль в поддержании онкотического давления крови. Кроме того, он необходим для связывания и транспортировки многих веществ, в том числе некоторых гормонов, жирных кислот, микроэлементов, триптофана, билирубина, многих эндогенных и экзогенных органических анионов. Однако при редком врожденном нарушении - анальбуминемии не возникает тяжелых физиологических изменений, кроме избыточного накопления жидкости в тканях.

По-видимому, другие белки плазмы также могут связывать и переносить различные вещества; кроме того, многие гидрофильные вещества могут переноситься в свободном состоянии.

Механизмы синтеза секретируемых белков, особенно альбумина, хорошо известны. Трансляция мРНК происходит на полирибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума (напротив, внутриклеточные белки, такие, как ферритин, синтезируются в основном на свободных полирибосомах). При синтезе альбумина, как и других секретируемых белков, сначала образуются предшественники большего размера. Препроальбумин содержит на N-конце так называемый сигнальный пептид из 24 аминокислот. Он необходим для того, чтобы препроальбумин распознавался системой транспорта белков в мембране эндоплазматического ретикулума и направлялся в его полость для процессинга и последующей секреции (а не использовался внутри клетки и не разрушался). При процессинге сигнальный пептид отщепляется в 2 этапа, причем первый происходит еще до окончания трансляции (при этом образуется проальбумин). После завершения синтеза и процессинга молекула альбумина переносится в аппарат Гольджи, откуда транспортируется на поверхность гепатоцита. В этом процессе участвуют микрофиламенты и микротрубочки, однако сам механизм переноса неизвестен.

Вновь синтезированный альбумин может остаться в пространстве Диссе, однако большая часть его, как и других секретируемых белков, поступает в кровь. Неизвестно, где происходит распад альбумина.

Синтез альбумина регулируется рядом факторов, в том числе скоростью транскрипции мРНК и доступностью тРНК. Процесс трансляции зависит от факторов, влияющих на инициацию, элонгацию и высвобождение белка, а также от наличия АТФ, ГТФ и ионов магния. Синтез альбумина зависит также от поступления предшественников аминокислот, особенно триптофана- самой редкой из незаменимых аминокислот. У больных с крупным карциноидом синтез альбумина может резко понизиться, так как клетки опухоли используют триптофан для синтеза серотонина.

При понижении онкотического давления плазмы синтез альбумина увеличивается.

Наконец, на метаболизм белков в печени влияют такие гормоны, как глюкагон и инсулин.

В печени образуются и другие секретируемые белки. Синтез и процессинг большинства из них происходит так же, как и альбумина. Многие белки в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме или в аппарате Гольджи гликозилируются, превращаясь в гликопротеиды; захват их в последующем тканями и связывание с рецепторами зависят от углеводного участка. К клинически значимым секретируемым гликопротеидам относятся церулоплазмин, альфа1-антитрипсин и большинство других альфа-глобулинов и бета-глобулинов. Распад гликопротеидов происходит следующим образом: концевые остатки сиаловых кислот отщепляются, и в результате обнажаются остатки галактозы или N-ацетилглюкозамина, которые связываются с рецепторами гепатоцитов и купферовских клеток и обеспечивают захват и последующее разрушение "состарившихся" белков. При хронических и тяжелых острых болезнях печени снижение количества рецепторов гепатоцитов к асиалогликопротеидам ведет к повышению концентрации гликопротеидов в сыворотке.

Лекция 2. Система свертывания крови.

Свертывание крови (Blood coagulation), в основе которого лежит превращение фибриногена в фибрин, происходит в результате цепи последовательных превращений более чем 10 различных белков, составляющих в совокупности систему свертывания крови (см. также Фактор свертывания крови, номенклатура).

Особенность процесса состоит в том, что он включает в себя серию актов активации проферментов. В этом каскаде ферментативных реакций активированная форма одного фактора свертывания катализирует активацию следующего (см. Кровь: свертывание, схема). В силу каталитической природы процесса факторы, действующие на начальных этапах, требуются в очень малых количествах. Их эффект увеличивается многократно благодаря большому количеству последующих этапов, что обеспечивает в итоге быструю ответную реакцию на травму сосуда.

Существует два пути, по которым может развиваться процесс свертывания крови:

1) внутренний путь активации свертывания крови,

2) внешний путь активации свертывания крови.

2.1 .Факторы свертывания крови. Классификация и общая характеристика.

Фактор свертывания крови: номенклатура

Фактор	Синоним	Функция активной формы	Мол.м. х 1000 (в скобках - активной формы)	Концентрация, мкг/мл плазмы	Полупериод жизни, ч
1	2	3	4	5	6
I	Фибриноген	Образует фибриновый гель	340(330)	3	92-136
II	Протромбин	Активирует фибриноген (сериновая протеаза)	72(38)	200	72-96
III	Тканевой тромбопластин	Стимулирует активацию ф VII(внешний путь; белок-субстрат)	220(320)
IV	Ионы кальция	Необходимы для взаимодействия факторов свертывания с фосфолипидной поверхностью
V	Проалекрин	Стимулирует активацию ф II(белок-субстрат)	290-400	50	12-36
VII	Проконвертин	Активирует ф Х(сериновая протеаза)	63(63)	2	4-6
VIII	Антигемофильный фактор А	Стимулирует активацию ф Х(белок-субстрат)	89	0,2	14-18
IX	Антигемофильный фактор В	Стимулирует ф Х(сериновая протеаза)	55(46)	3-4	20
Х	Фактор Стюарта-Прауэра	Активирует ф II(сериновая протеаза)	55(40)	6-8
XI	Предшественник плазменного тромбопластина	Активирует ф IX(сериновая протеаза)	160(160)	7	60
XII	Фактор Хагемана	Активирует ф XI(сериновая протеаза)	90(90)	40	60
XIII	Фибринстабилизирующий фактор	Стабилизирует фибриновую сеть (трансглутаминаза)	320(320)		100
	Кининогенвысокомолелекулярный	Фактор контактной активации	180	80	1
	Прекалликреин	Активация плазминогена	88	25-40
	Протеин С	Инактивация активированных факторов Vи XIII	62(60)	5
	Протеин S	Стимулирует инактивацию факторов активированным протеином С	65
	Фактор Виллебранда	Опосредует связывание тромбоцитов с субэндотелием	1200-5000	7

2.2.Химическое строение индивидуальных белков.

2.2.1.Фибриноген и фибрин.

Фибриноген выявляется в виде узкой отдельной полоски между фракциями бета-глобулинов и гамма-глобулинов. Этот белок представляет собой растворимый предшественник фибрина , который участвует в образовании сгустка крови.

Молекула фибриногена имеет молекулярную массу 340000 и представляет собой димер, каждая субъединица которого состоит из трех типов полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями в единую структуру. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды A и В от Aальфа- и Вбета-цепей фибриногена, превращая его в фибрин-мономер, который затем полимеризуется и образует основу фибринового тромба.

Молекула фибриногена вытянута, соотношение осей (длина/ширина) составляет 17:1. Высокая вязкость растворов фибриногена обусловлена способностью его молекул образовывать агрегаты в виде четок.

Фибриноген состоит из 2-х одинаковых субъединиц, содержащих по 3 цепи пептидов: альфа-, бета- и гамма-. Образуется в печени и клетках ретикулоэндотелия. Его превращение в фибрин лежит в основе свертывания крови (см. Фибрин: схема превращения фибриногена в фибрин).

Хотя фибриноген нужен и для образования фибрина, и для агрегации тромбоцитов, его тяжелый дефицит, как ни странно, проявляется существенными кровотечениями только у послеоперационных больных.

Предварительный генетический анализ не выявил крупных делеций или других структурных нарушений генов, кодирующих Aальфа-, Вбета- и гамма-цепи фибриногена.

Высокий уровень фибриногена в плазме (2,5 г/л) позволил хорошо изучить его структуру и аномалии. Обнаружены мутации, изменяющие отщепление фибринопептидов от Aальфа- и Вбета-цепей фибриногена, скорость полимеризации фибрин-мономеров и места сшивания цепей.

Нерастворимый белок, образующий основу тромба. См.Фибриноген: превращение в фибрин

Ученые установили, что белок фибрин, вовлеченный в процесс свертывания крови, участвует и в регуляции процессов восстановления поврежденных нервов.