2.3.4.Антикоагулянты. Механизм их действия.

Жидкое состояние крови поддерживается благодаря ее движению (снижающему концентрацию реагентов), адсорбции факторов свертывания эндотелием и, наконец, благодаря естественным антикоагулянтам.

Важнейшие из них - это антитромбин III, протеин С, протеин S и ингибитор внешнего механизма свертывания. Точки приложения этих антикоагулянтов различны.

Антитромбин III связывает все активированные факторы свертывания, относящиеся к сериновым протеазам, за исключением фактора VII ( рис. 60.5). Его активность резко увеличивается гепарином и гепариноподобными молекулами на поверхности эндотелия. Это свойство гепарина лежит в основе его антикоагулянтного действия.

Протеин С превращается в активную протеазу тромбином после связывания обеих молекул с тромбомодулином - белком на мембране эндотелиальных клеток. Активированный протеин С разрушает путем частичного протеолиза фактор Va и фактор VIIIa, замедляя две ключевые реакции свертывания. Кроме того, протеин С стимулирует выделение тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками.

Протеин S служит кофактором протеина С.

Снижение уровня антитромбина III, протеина С и протеина S или их структурные аномалии ведут к повышению свертываемости крови. Повышенная свертываемость крови характерна также для часто встречающейся аномалии фактора V (лейденская мутация), при которой этот фактор становится устойчивым к действию протеина С. Этот дефект есть у 20-50% больных с рецидивирующими венозными тромбозами и рецидивирующими венозными эмболиями.

Гепарин, гепарансульфат и дерматансульфат - природные гликозаминогликаны, представляют собой сульфатированные мукополисахариды - полимеры, состоящие из цепей повторяющихся дисахаридных единиц, каждая из которых включает уроновую кислоту и гексозамин. Гепарин , особенно при длительном введении, подавляет секрецию альдостерона (вероятно, за счет непосредственного действия на клубочковую зону коры надпочечников) и вызывает гиперкалиемию.

У стационарных больных частой причиной тромбоцитопении является гепарин. Примерно у 10-15% больных, получающих гепарин в терапевтических дозах, развивается тромбоцитопения, которая может сопровождаться тяжелой кровоточивостью либо внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов с тромбозами. Это осложнение, называемое иногда "синдромом белых тромбов", очень опасно и должно распознаваться вовремя. Хотя возможна и прямая агглютинация тромбоцитов гепарином, гепариновая тромбоцитопения обычно связана с оседанием на тромбоцитах иммунных комплексов . Антигеном при этом служит комплекс гепарина стромбоцитарным фактором 4 . Немедленная отмена гепарина ведет к обратному развитию как тромбоцитопении, так и индуцированных гепарином тромбозов.

Заболеваемость гепариновой тромбоцитопенией может снизиться благодаря переходу на низкомолекулярные гепарины, так как эти препараты предотвращают тромбозы и менее иммуногенны. К сожалению, при уже имеющихся антителах это не выход, поскольку антитела к обычному гепарину в 80% случаев перекрестно реагируют с низкомолекулярным.

/*/*/*/*/*/

Гепарин - естественный гликозаминогликан с тетрасахаридными последовательностями, которые связываются с антитромбином III и активируют его. Являясь мощным антикоагулянтом, он резко снижает образование тромбина и фибрина при острых тромбозах и эмболиях (табл. 119.1). Таким больным гепарин вводят путем непрерывной инфузии со скоростью, необходимой для удлинения АЧТВ в 1,5-2 раза (приблизительно 1000 ед/ч). Затем гепарин продолжают вводить одновременно с непрямыми антикоагулянтами - до тех пор, пока не будет достигнуто необходимое ПВ ; обычно для этого требуется 5-7 сут. Далее гепарин отменяют, оставляя только непрямые антикоагулянты (обычно - варфарин ).

Непрерывную инфузию можно заменить дробным введением (5000 ед 4 раза в сутки п/к или в/в).

Используемый в клинике гепарин неоднороден по составу. Активная фракция составляет около 20% и состоит из смеси гепаринов с различной молекулярной массой. Биологически активные низкомолекулярные гепарины дороже обычного (нефракционированного), но имеют ряд преимуществ:

- могут вводиться 1-2 раза в сутки п/к;

- не требуют контроля АЧТВ благодаря хорошо предсказуемой фармакокинетике;

- реже вызывают тромбоцитопению благодаря меньшей иммуногенности .

Многих больных с тромбозами глубоких вен ног можно вести на низкомолекулярных гепаринах амбулаторно.

Поскольку при всех этих преимуществах низкомолекулярные гепарины не менее эффективны, можно думать, что со временем они вытеснят обычный гепарин.

При повторных тромбоэмболиях, резистентных к непрямым антикоагулянтам, тромбоэмболиях у беременных, хроническом ДВС-синдроме иногда проводится длительная гепаринотерапия через носимый или имплантируемый дозатор.

При высоком риске тромбозов глубоких вен ног используется также дробное введение небольших доз гепарина (5000 ед 2 раза в сутки).

При сопутствующих сердечной недостаточности, инфаркте миокарда и кардиомиопатиях могут потребоваться большие дозы (10000 ед 2 раза в сутки).

Основные осложнения гепаринотерапии - кровотечения из операционных ран и забрюшинные гематомы.

При сочетании гепарина с антиагрегантами (аспирином и содержащими его препаратами) в/м инъекции приводят к образованию массивных гематом.

Антикоагулянтное действие гепарина можно устранить протамина сульфатом, но в этом обычно нет нужды, так как временная отмена или снижение дозы гепарина приводит к нормализации гемостаза и прекращению кровоточивости.

Поскольку примерно у 10% больных возникает гепариновая тромбоцитопения со снижением уровня тромбоцитов до 50000-100000 1/мкл, следует взвешено отнестись к выбору препарата. Бычий гепарин чаще вызывает это осложнение, чем свиной. Низкомолекулярные гепарины в этом отношении безопаснее. К сожалению, при уже развившейся гепариновой тромбоцитопении переход на низкомолекулярные гепарины, как правило, ничего не дает из-за перекрестного реагирования.

Еще раз следует отметить, что изредка тромбоцитопения бывает тяжелой и сопровождается внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов и артериальными тромбозами. Об этом редком осложнении не следует забывать, так как своевременная отмена гепарина в таких случаях приводит к быстрому выздоровлению.

Гепарин усиливает потерю минерального вещества костной ткани.

Гепаринотерапия длительностью более 5 мес может вызвать остеопороз (предположительно через активацию остеокластов).

/*/*/*/

Непрямые антикоагулянты - это антагонисты витамина K, препятствующие образованию протромбина в печени.

Непрямые антикоагулянты (варфарин, дикумарол) нарушают восстановление эпоксида витамина К в микросомах печени, вызывая состояние, аналогичное дефициту этого витамина (рис. 118.1). При этом снижается активность факторов протромбинового комплекса, замедляется образование тромбина и формирование тромба, что позволяет использовать эти препараты для профилактики рецидивов венозных тромбозов и ТЭЛА.

Хотя есть схемы с введением насыщающих доз, проще всего назначить препарат в постоянной дозе (например, варфарин по 5-10 мг/сут) и дожидаться удлинения ПВ в 1,5-2 раза. Поддерживающая доза обычно составляет 2,5-7,5 мг/сут. Важно помнить, что хотя ПВ может достаточно удлиниться уже через несколько суток, для стойкого снижения уровня факторов протромбинового комплекса требуется не менее недели. До тех пор пока адекватная доза непрямых антикоагулянтов не подобрана, больные должны получать гепарин.

ПВ - недостаточно достоверный показатель состояния свертывающей системы при лечении непрямыми антикоагулянтами, так как активность используемых в разных лабораторияхтромбопластинов сильно различается. Поиск более надежного критерия привел к введению в практику международного нормализованного отношения (MHO) . Этот показатель вычисляется по соотношению ПВ больного и ПВ стандартной плазмы с поправкой на активность используемого тромбопластина:

МНО = (ПВб/ПВст) в степени ISI, где

ПВб - ПВ больного,

ПВст - ПВ стандартной плазмы,

показатель степени ISI - международный индекс чувствительности, указываемый производителем тромбопластина.

Благодаря MHO врачи могут проводить антикоагулянтную терапию и следовать рекомендациям литературы независимо от используемых реактивов.

Интенсивность лечения определяется клинической ситуацией. Например, при лечении венозных тромбозов MHO должно равняться 2-3, в то время как для профилактики пристеночных тромбозов при мерцательной аритмии или замене клапана биопротезом достаточно 1,5-2. Больным с механическим клапаном или тромбоэмболиями на фоне волчаночного антикоагулянта требуется более интенсивная антикоагулянтная терапия (MHO должно быть в пределах 3-4).

Для профилактики образования тромба на кончике постоянного венозного катетера достаточно приема варфарина в дозе 1 мг/сут (эта доза не влияет на ПВ).

Непрямые антикоагулянты снижают частоту тромбозов глубоких вен ног, ТЭЛА и эмболии мозговых сосудов, но могут вызвать кровотечения. Прием непрямых антикоагулянтов требует частого контроля ПВ. Однако даже в опытных руках этот показатель дает разброс. Эффект непрямых антикоагулянтов изменяется под действием препаратов, которые вытесняют их из связи с альбумином или влияют на микросомальное окисление (табл. 119.2).

Риск рецидива тромбоза определяется длительностью антикоагулянтной терапии. При однократной неосложненной тромбоэмболии оптимальным сроком лечения считается 3-6 мес. При приеме непрямых антикоагулянтов в течение года около 10% больных вынуждены прибегать к врачебной помощи в связи с опасными осложнениями, а 0,5-1 % погибают от кровотечений.

Кровоточивость на фоне приема непрямых антикоагулянтов можно лечить препаратами витамина К или переливаниями свежезамороженной плазмы, но обычно достаточно уменьшить дозу препарата или пропустить несколько его приемов.

Несмотря на риск кровотечений, больные с протезированными клапанами сердца, тяжелым митральным стенозом, кардиомиопатиями, сердечной недостаточностью, мерцательной аритмией и наследственными тромбофилиями подчас должны принимать антикоагулянты пожизненно.

Одно из самых неприятных осложнений непрямых антикоагулянтов - геморрагический некроз кожи. Иногда он возникает на фоне дефицита протеина С - естественного витамин-К-зависимого антикоагулянта. При подозрении на дефицит протеина С терапию непрямыми антикоагулянтами не следует начинать без прикрытия гепарином или переливаниями плазмы (для восстановления уровня протеина С).

Иногда встречается наследственная резистентность к непрямым антикоагулянтам, которая преодолевается сверхвысокими дозами препарата.

Больные с психическими расстройствами иногда тайно принимают непрямые антикоагулянты и попадают в больницу с необъяснимой кровоточивостью и удлинением ПВ. Диагноз подтверждается определением сывороточной концентрации непрямых антикоагулянтов.

2.4. Антисвертывающая система

2.5.Механизм растворения сгустка крови.

Фибринолиз и восстановление стенки сосуда начинаются сразу же после образованияфибринового тромба .

Сегодня известно три активатора фибринолиза:

- фрагменты фактора XII ,

- урокиназа и

- тканевый активатор плазминогена .

Из них наиболее важны последние два. Эти вещества выходят из эндотелиальных клеток и превращают адсорбированный на нитях фибрина плазминоген в плазмин ( рис. 60.8 ). Плазминрасщепляет фибрин-полимер на мелкие фрагменты, которые затем поглощаются макрофагами.

Хотя плазмин может расщеплять также и фибриноген , в норме этот процесс всегда ограничен, поскольку:

- тканевой активатор плазминогена лучше активирует плазминоген, если он адсорбирован на нитях фибрина;

- при попадании плазмина в кровоток он быстро связывается и нейтрализуется альфа2-антиплазмином (при дефиците альфа2-антиплазмина отмечается неконтролируемый фибринолизи кровоточивость );

- эндотелиальные клетки выделяют антиактиватор плазминогена 1 , который блокирует его действие.

/*/*/*/*/