Фармакологические препараты, воздействующие на активность ккс

По характеру конечного фармакологического эффекта вещества, влияющие на активность ККС, условно можно подразделить на кини-нопозитивные (увеличивающие образование кининов, усиливающие их биологические эффекты и тормозящие инактивацию) и кининоне-гативные (уменьшающие кининогенез, ускоряющие разрушение кини­нов, блокирующие их эффекты в тканях) (Г.Я. Шварц, 1979).

Среди кининопозитивных веществ — препараты протеолитиче-ских ферменгов и прежде всего основного кининообразующего фер­мента калликреина. Содержащие калликреин препараты представляют собой различной степени очистки экстракты из поджелудочной желе­зы крупного рогатого скота или свиней и выпускаются под названия­ми падутин, депо-падутин, депо-калликреин, андекалин, долминал Д и др. Они применяются для лечения заболеваний, сопровождающихся спазмами периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно и др.), а также в комплексной терапии начальных стадий гипертонической болезни. Препараты калликреинов нашли применение при лечении заболеваний, связанных с нарушением образования и подвижности сперматозоидов, мужском бесплодии, азоспермии и др. Механизм акти­вации сперматогенеза и усиления подвижности сперматозоидов под втия-нием терапии препаратами калликреина неясен.

Активацию кининогенеза вызывает и ряд сульфатированных по­лисахаридов — сульфат целлюлозы, декстран-сульфат и каррагенин. Действие этих веществ связано с активированием фактора Хагемана (XII фактора свертывания крови), являющегося пусковым звеном ре­акции кининогенеза в плазме крови. При введении в кровяное русло сульфатированные полисахариды вызывают быстрое образование ки­нинов из кининогена и, в зависимости от использованной дозы, сни­жение системного АД, связанное с появлением в крови свободных ки­нинов. Сульфатированные полисахариды не применяют в медицине, однако они широко используются в фармакологических эксперимен­тах в качестве своеобразного "инструмента" для изучения различных аспектов метаболизма кининов и воспроизведения моделей активации кининогенеза, воспаления и некоторых других патологических со­стояний.

Другой группой веществ, вызывающих увеличение образования и активности калликреинов, являются минералокортикоиды. У людей, собак и крыс повышение выделения калликреинов почками вызывают альдостерон и дезоксикортикостерон. Данный эффект развивается по­степенно и достигает максимума на третьи сутки после введения ука­занных препаратов.

Кининопозитивными свойствами обладают вещества, тормозящие инактивацию кининов и увеличивающие их концентрацию в крови или тканях, что ведет к усилению и пролонгированию биологических эффектов кининов.

Уже в 60-х годах были обнаружены вещества природного и не­природного происхождения, усиливающие и пролонгирующие дейст­вие кининов за счет ингибирования кининоразрушающих ферментов — кининаз. Среди них тиоловые соединения — цистеин, 2,3-димер-каптопропанол (BAL), унитиол, D-пеницилламин, 2-меркаптоэтанол, Р-меркаптоэтаноламин, диэтилдитиокарбамат, глютатион, дисульфи-рам и др. Среди нетиоловых ингибиторов кининаз — этилендиамин-тетрауксусная кислота (ЭДТА), 8-оксихинолин, 1,10-фенантролин, не­которые производные фенотиазина и др. Как тиоловые, так и нетиоловые ингибиторы кининаз практического медицинского применения не нашли. Их используют (8-оксихинолин, 1,10-фенантролин) в био­химических экспериментах для ингибирования находящихся в пробах кининаз и предупреждения инактивации кининов.

Важное значение для работ по практическому использованию ингибиторов кининаз имели выделение, очистка и изучение свойств так называемых "брадикинин-потенцирующих пептидов", выделенных из ядов змей Bothrops jararaca Ankistrodon halys bromhoftii.

Среди соединений, действующих на кининазы, по активности и специфичности выделяется 0-3-меркапто-2-метил-пропаноил-Ь-про-лин (шифр SQ 14,225), получивший название каптоприл (синонимы капотен, лопирин). Каптоприл обладает характерными для ингибито­ров кининаз свойствами: усиливает и пролонгирует депрессорный и другие биологические эффекты БК (рис. 20) при одновременном уменьшении действия ангиотензина I. Каптоприл при энтеральном и парентеральном введении понижает АД у животных с разными моде­лями экспериментальной гипертензии. Высокая активность каптопри-ла была подтверждена при его клиническом изучении: в дозах 150-450 мг в сутки он оказывает четкий антигипертензивный эффект.

Специфических ингибиторов калликреинов до настоящего вре­мени не обнаружено, хотя исследования в этой области привели к по­лучению ряда производных бензамидина, обладающих сравнительно высокой активностью. Неспецифическими ингибиторами калликреи­нов являются различные по химическому строению соединения: ди-изопропиофторфосфат (ДФФ), Е-аминокапроновая кислота, прота-минсульфат, гексадиметрин бромид, некоторые нестероидные проти­вовоспалительные препараты (НПВП) (Г.Я. Шварц и соавт., 1984 и др.).

Как правило, степень торможения активности калликреина НПВП коррелирует с силой их противовоспалительного действия и наиболее выражена у таких эффективных современных ЛС этой груп­пы, как ортофен, напроксен и индометацин (рис. 21). Активность кал­ликреинов тормозят также вещества растительного и животного про­исхождения: ингибитор из бобов сои, ингибиторы из клубней карто­феля, поливалентные ингибиторы из различных органов крупного ро­гатого скота. Несмотря на некоторые различия в специфичности и силе действия, указанные ингибиторы уменьшают эстеразную и кинино-геназную активность большинства тканевых и плазменных калликреинов.

Одним из наиболее широко применяемых в медицине ингибито­ров калликреинов является так называемый ингибитор Кунитца, вхо­дящий в состав препаратов трасилол, зимофен, контрикал, апронитин и др., получаемых из поджелудочной и околоушных желез, а также легких быка. Ингибитор Кунитца является одним из наиболее актив­ных ингибиторов протеиназ, он связывается с молекулами чувстви­тельных к нему ферментов в стехиометрических соотношениях с кон­стантой ассоциации 10¹³ М^-1 (для трипсина).

ЛС, содержащие поливалентный ингибитор протеиназ, широко применяют для лечения острого панкреатита, панкреонекроза, а также других заболеваний, сопровождающихся аутолизом тканей. Трасилол и контрикал успешно используют в комплексной терапии острого ин­фаркта миокарда. Образуя биологически малоактивные комплексы с калликреинами и другими протеиназами, предупреждая кининообра-зующее действие этих ферментов, ингибиторы являются эффективны­ми средствами патогенетической терапии заболеваний, сопровождаю­щихся активацией кининогенеза. Недостатками всех комплексных препаратов поливалентного ингибитора протеаз из органов крупного рогатого скота является небольшая продолжительность действия, свя­занная с быстрым выведением препаратов из организма, и неэффек­тивность при энтеральном пути введения.

Важной группой кининонегативных препаратов являются антаго­нисты кининов. Эта группа веществ, весьма разнородная как в хими­ческом, так и фармакологическом отношении, давно привлекает вни­мание специалистов, т. к. антагонисты различных биологически ак­тивных веществ (адреналина и норадреналина, гистамина, серотонина, АХ и др.) широко используются в качестве ЛС.

Антибрадикининовыми свойствами (анти-БК) обладают некото­рые НПВП. Они уменьшают спазмогенный эффект кининов, вызы­ваемое ими повышение проницаемости микрососудов, но не изменяют их депрессорного действия. Большинство НПВП предупреждают раз­витие БК-бронхоспазма у морских свинок. В этом отношении наибо­лее активны ацетилсалициловая кислота и ее производные, мефена-миновая и флюфенамовая кислоты, индометацин.

Анти-БК активность обнаружена у ряда ЛС, различных по харак­теру фармакологического действия и по химическому строению (табл. 17). Так, этим видом активности обладают некоторые производ­ные фенотиазина, тиоксантена, циклогептатриенилидена. Однако по­пытки выявить связь между строением и анти-БК активностью ука­занных химических соединениях не дали положительных результатов.

Среди производных фенотиазина, проявляющих неконкурентный антагонизм к миотропным эффектам БК, наиболее активны аминазин и фенерган. Еще более активны в этом отношении препараты инсидон (производное иминостильбена) и антигистаминный и антисеротони-новый препарат ципрогептадин.

Среди производных тиоксантена анти-БК активность обнаружена у тремарила и некоторых его производных. Подтверждением наличия у трициклических соединений анти-БК активности стало обнаружение этих свойств у антидепрессивных препаратов амитриптилина и имип-рамина. Неспецифический антагонизм к некоторым эффектам БК проявляют антигистаминные препараты — димедрол, пипольфен, суп-растин и др. (Г.Я. Шварц, 1979), антагонист Са²⁺ — циннаризин (стуге-рон), являющийся производным циннамил-пиперазина, венотонизи-рующее средство гливенол (производное глюкофуранозида), р-адрено-миметические препараты изадрин, орципреналин и триметаквинол (Г.Я. Шварц, 1981) и др. Наличие анти-БК свойств отмечено у антиок-сидантов оксианизола и его бутилового аналога, стрептомицина и ви­тамина Кз.

Среди производных пиридина анти-БК свойства наиболее выра­жены у пармидина (пиридинолкарбамата). Этот препарат является из­бирательным, конкурентным, специфическим и обратимым антагони­стом БК и других кининов. Он уменьшает действие БК на изолиро­ванные органы разных видов животных, содержащие кининовые ре­цепторы типов Bi и Вг- Благодаря наличию анти-БК свойств, парми-дин оказывает противовоспалительное и аналгезирующее действие, нормализует нарушенную проницаемость сосудов, вызывает гипокоа-гулирующий и антиатеросклеротический эффекты. Пармидин (таб­летки по 0,25 г) эффективен при лечении атеросклеротических пора­жений периферических сосудов (эндартериит, перемежающаяся хро­мота, болезнь Бюргера и др.), а также сосудов сердца и мозга. Парми­дин оказывает лечебный эффект и при атеросклеротических и диабе­тических поражениях микрососудов почек и глаз.

/ / / /

Ренин-ангиотензиновая система

Регуляция кровяного давления в организме человека осуществляется комплексом сложно взаимодействующих нервных и гуморальных влияний на тонус сосудов и деятельность сердца. Управление прессорными и вазопрессорными реакциями связано с деятельностью бульбарных сосудодвигательных центров, контролируемой гипоталамическими, лимбикоретикулярными структурами и корой мозга, и реализуется через изменение активности парасимпатических и симпатических нервов, регулирующих тонус сосудов, деятельность сердца, почек и эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции кровяного давления. Среди гормонов наибольшее значение имеют АКТГ и вазопрессин гипофиза, адреналин и гормоны коры надпочечников, а также гормоны щитовидной и половых желез.

Гуморальное звено регуляции кровяного давления человека представлено ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, активность которой зависит от режима кровоснабжения и функции почек, простагландинами и рядом иных вазоактивных субстратов различного происхождения.

Натриевый баланс организма также подвержен гормональному влиянию через слаженную работу ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, основная физиологическая задача которых заключается в поддержании водно-солевого гомеостаза и обмена натрия на оптимальном уровне как ключевого звена этого процесса, главным образом за счет обеспечения эффективной избирательной реабсорбции натрия в почках.

Ренин-ангиотензиновая система представляет собой систему ферментов и гормонов, регулирующих артериальное давление , электролитный и водный баланс у млекопитающих. См схему. Ангиотензин II (Анг II), один из важнейших компонентов РАС, образуется из белкового предшественника ангиотензиногена в результате последовательного действия нескольких протеолитических ферментов. Классический путь образования Анг II включает реакцию, катализируемую ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ) . Однако у млекопитающих существуют альтернативные пути образования Анг II.

Описаны различные Анг-II -генерирующие ферменты ( тонин , калликреин , химаза , катепсин G и др.) и их свойства.

Ангиотензин II представляет собой октапептид который обладает свойствами вазоконстриктора и способствует секреции альдостерона . Он образуется in vivo из белка-предшественника ангиотензиногена , который циркулирует в плазме крови.

Ангиотензины принимают участие в патогенезе гипертоний , заболеваний сосудов , гипертрофии сердца , сердечной недостаточности и поражения почек при диабете [ Goodfriend, ea 1996 , Campbell, ea 1987 ].

Анг II стимулирует разнообразные физиологические ответы, обеспечивая регуляцию артериального давления крови, электролитного и водного баланса; он является наиболее известным и сильнодействующим гипертензивным веществом [ Goodfriend, ea 1996 , Reilly, ea 1982 , Hollenberg, ea 1998 , Campbell, ea 1987 ].

Ренин, ангиотензиноген, Анг I, АПФ и Анг II образуют ренин- ангиотензиновую систему (РАС) крови и тканей.

В настоящее время признано существование двух, функционирующих независимо друг от друга систем РАС:

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) циркуляторная

- В циркуляторной РАС Ангиотензин II образуется из ангиотензиногена под действием ренина и АПФ . Однако продуцирование Анг II может осуществляться за счет других ферментативных превращений независимо от ренина и АПФ. В настоящее время описано несколько ферментов, способных генерировать Анг II из ангиотензиногена и/или Анг I [ Reilly, ea 1982 , Hollenberg, ea 1998 , Unger, ea 1990 , Akasu, ea 1998 Dzau, ea 1984 , Kifor, ea 1987 , Akasu, ea 1998 , Dzau, ea 1989 , Dzau, ea 1988 , Tang, ea 1989 , Wintroub, ea 1986 ].

Некоторые из этих ферментов способны превращать проренин в ренин [ Campbell, ea 1987 , Dzau, ea 1989 ] ( рис. 1 ). Таким образом, образование Анг II может происходить под действием различных ферментов: АПФ, химазы, тонина и т.д.

РАС тканевая (местная) [ Campbell, ea 1987 , Unger, ea 1990 , Dzau, ea 1984 , Kifor, ea 1987 , 14 , 15 , 16 ].

- Тканевые РАС (в которых активность АПФ ответственна только за 10-20% превращения Анг I в Анг II а за остальное ответственны ангиотензин II превращающие ферменты типа сериновых протеиназ ) являются системами исключительно длительного регулирования, обеспечивающими тоническое и/или модулирующее действие на структуру и функцию органов и тканей [ Dzau, ea 1988 , Dzau, ea 1993 , Скворцов ea 1998 ].

помимо классического пути образования Анг II под действием ренина и АПФ, существует еще альтернативный путь, при котором генерирование Анг II из ангиотензиногена и/или Анг I происходит под действием сериновых протеиназ [ Campbell, ea 1987 , Dzau, ea 1989 , Boucher, ea 1977 , Klickstein, ea 1982 , Tonnesen, ea 1982 ] ( рис. 1 ). Накоплены многочисленные доказательства того, что в сердце , легких , крупных артериях и почках помимо АПФ содержатся сериновые Анг II-образующие ферменты [ Hollenberg, ea 1998 , Campbell, ea 1987 , Akasu, ea 1998 ].

По номенклатуре, предложенной Аракавой [ Arakawa, ea 1996 ], Анг II-образующие сериновые протеиназы делятся на две группы: апротинин-чувствительные или калликреиноподобные ( трипсин и калликреин ) и химостатинчувствительные или химазного типа ( химаза ) (см. рис. 2 ). Классификация Аракавы не представляется исчерпывающей, так как такой Анг II-генерирующий фермент, как катепсин G, ингибируется и апротинином, и химостатином. Л.А. Беловой с сотр предложена более полная схема деления сериновых Анг II-ге-нерирующих ферментов, так как к их числу (помимо упоминаемых Аракавой относятся тонин , катепсин G и др. Предлагаемая нами классификация Анг II-образующих ферментов - трипсиноподобные протеиназы (трипсин, калликреин, тонин и т.д.) и химотрипсиноподобные протеиназы (катепсин G и химазы) - учитывает природу активного центра фермента.

( - 1. Калликреины ( EC З.4.21.34 , EC З.4.21.35 ,) широко распространены в тканях и биологических жидкостях организма, включая кровь [ Антонов ea 1991 , Чернух ea 1980 , Handbook ea 1998 ]. По ряду свойств  калликреины напоминают трипсин [ Антонов ea 1991 , Чернух ea 1980 ].

Калликреин плазмы крови ( EC 3.4.21.34B ) (молекулярная масса 97 кДа) вырабатывается в печени в виде неактивного предшественника - прекалликреина [ Антонов ea 1991 , Чернух ea 1980 ].

Тканевые калликреины ( EC 3.4.21.35 ) содержатся в секретах многих железистых органов в активной форме (поджелудочный сок, слюна, пот, слезы, моча). Молекулярные массы калликреинов мочи, поджелудочной и подчелюстной желез близки: 32, 33 и 36 кДа [ Чернух ea 1980 ]. Калликреины плазмы и тканей отличаются друг от друга по иммунологическим и физ-химическим свойствам [ Чернух ea 1980 , Handbook ea 1998 ].

Под действием калликреина плазмы на кининогены образуется брадикинин , а продуктом действия калликреина поджелудочной железы и калликреинов других желез является декапептид каллидин , который под действием аминопептидазы превращается в крови в брадикинин .

2. - Способность тканевого активатора плазминогена (тАП) , превращать ангио-тензиноген в Анг II может иметь физиологическое значение [ Tang, ea 1989 ]. Дзау и соавт. [ Dzau, ea 1989 , Tang, ea 1989 ] показали, что тАП может образовывать Анг II из Анг-(1-14) и очищенного ангиотензиногена человека. тАП как Анг II-генерирующий фермент может действовать внутри клетки или в местах повреждения сосудов и некрозов, где рН 4-6,5. In vivo освобождение тАП в кровоток может происходить как вследствие механического повреждения тканей, так и в результате повреждений, вызванных гипоксией , связанной с нарушением нормального кровоснабжения ткани в результате тромбообразования [ Антонов ea 1991 ]. Таким образом, тАП в качестве Анг II-образующего фермента может местно регулировать тонус сосудов и вызывать спазм сосудов в местах их повреждения

3. - Тонин принадлежит к тому же семейству сериновых протеиназ, что и тканевые калликреины и гамма-субъединица фактора роста нервной ткани [ Reilly, ea 1982 , Boucher, ea 1977 , Handbook ea 1998 , Thibault, ea 1981 ]. Тонин генерирует Анг II из ангиотензиногена, Анг-(1-14) и Анг I, но в отличие от АПФ не инактивирует брадикинин [ Boucher, ea 1977 , Klickstein, ea 1982 , Thibault, ea 1981 ]. Тонин обладает трипсиноподобной активностью, так как гидролизует большинство субстратов, расщепляемых трипсином. Тонин проявляет эстеразную активность в большей степени, чем амидолитическую. рН-Оптимум для реакции гидролиза Tos-Arg-OMe равен 8,5, для Bz-Arg-OEt - 9,0, для Bz-Arg-OMe -9,0-9,5 и для Bz-Arg-pNA - больше 10,0. Среди указанных субстратов лучшим является Bz-Arg-OEt (на основании величины kcat) [ Thibault, ea 1981 ]. Субстраты, содержащие остатки тирозина или фенилаланина, которые легко гидролизуются химотрипсином, практически не гидролизуются тонином [ Handbook ea 1998 , Thibault, ea 1981 , Tanaka, ea 1985 ]. Однако, хотя тонин проявляет гидролитическую активность по отношению к синтетическим субстратам трипсина и не гидролизует синтетические субстраты химотрипсина, он проявляет по отношению к Анг I только химотрипсиноподобную активность, расщепляя связь Phe-His в Анг I и (des-Aspl)-Aнг I [ Boucher, ea 1977 , Klickstein, ea 1982 , Thibault, ea 1981 ]. При использовании в качестве субстрата Анг I или Анг-(1-14) рН-оптимум действия тонина составляет 6,8 [ Boucher, ea 1977 ]. Тонин ингибируется ОПИТ и СБТИ. Тем не менее ингибиторы сериновых протеиназ ДИФФ и ФМСФ, которые почти полностью ингибируют трипсин и химотрипсин при молярном соотношении ингибитор : фермент больше 100, ингибируют тонин лишь на 40% даже при молярном соотношении свыше- 10 000 [ Thibault, ea 1981 ]. Тонин не ингибируется пепстатином, ЭДТА и каптоприлом [ Boucher, ea 1977 , Thibault, ea 1981 ]. По мнению Тибо и Генеста [ Thibault, ea 1981 ] тонин идентичен саливаину (молекулярная масса 30 кДа, р1 -6,0), щелочной протеиназе из подчелюстной железы мышей, которая при рН 9,0-9,3 проявляет максимальную активность как по отношению к белковым, так и по отношению к синтетическим субстратам (BzArgOEt и BzArgOMe) [ Антонов ea 1991 , Riekkinen, ea 1967 ]. Этот фермент ингибируется ДИФФ и ОПИТ, и не ингибируется ЛБТИ или овомукоидом [ Антонов ea 1991 , Riekkinen, ea 1967 ]. Ряд авторов считает, что калликреиноподобные Анг II-образующие ферменты (в том числе тонин) играют важную роль в регуляции РАС мозга [ Uddin, ea 1995 , Lippoldt, ea 1995 ).

Аракава и соавт. [ Arakawa, ea 1980 , Sasaguri, ea 1997 ] предложили термин " кинин-тензиновая система " для тех сериновых протеиназ, которые генерируют Анг II из ангиотензиногена и кинины из кининогена (трипсин, тонин, тканевые калликреины). Таким образом, одна ферментная система проявляет две противоположные биологические активности - вазо- депрессорную и вазопрессорную - и направление реакции зависит от рН среды. При рН 8,0-9,0 эти ферменты действуют как кининогеназы, генерируя кинины, а при рН 4,0-6,5 - как Анг II-генерирующие ферменты [ Maruta, ea 1983 , Arakawa, ea 1980 , Sasaguri, ea 1997 ].

4. - Трипсин ( EC 3.4.21.20 ) - панкреатическая сериновая протеиназа, которая секретируется в кишечник и расщепляет белки пищи. Трипсин катализирует гидролиз пептидных связей X-Y белков, содержащих в положении Х основные аминокислоты, такие как лизин или аргинин. Трипсин имеет рН-оптимум действия 7,0-8,0 в зависимости от используемого субстрата. Для активации и стабилизации трипсина необходимо наличие ионов Са2+ в реакционной среде [ Антонов ea 1991 , Schwartz, ea 1970 ]. In vitro трипсин может генерировать из кининогенов брадикинин, являясь таким образом кинин-образующим ферментом. Известно также, что трипсин может активировать проренин и генерировать Анг II из ангиотензиногена )

Ренин-ангиотензиновая система наиболее активна при тяжелой острой сердечной недостаточности , в меньшей степени - при хронической компенсированной сердечной недостаточности .

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ингибиторы АПФ препятствуют эффектам активации ренин-ангиотензиновой системы.

Ренин-ангиотензиновая система: активация и отеки

При дефиците натрия в организме и уменьшении кровоснабжения почек в кровь выделяется образующийся в юкстагломерулярном аппарате ренин. Являясь протеиназой ренин действует на альфа-2 глобулин крови (гипертензиноген), отщепляя декапептид - ангиотензин I. Под влиянием пептидазы от молекулы физиологически неактивного ангиотензина I отщепляются две аминокислоты (гистидин и лейцин) и формируется октапептид - ангиотензин II. Большая часть этих превращений происходит во время прохода крови через легкие. Ангиотензин быстро разрушается ангиотензиназами путем отщепления аминокислот со стороны N-конца молекулы пептида. Время полураспада ангиотензина составляет 1-2 минуты. Ангиотензиназы обнаружены во многих тканях, однако наибольшее количество содердится в эритроцитах. Кроме того существует механизм захвата ангиотензина органными сосудами.

• * * *

Ангиотензин превращающий фермент (ACE) является частью ренин-ангиотензиновой системы ( РАС , RAS), играющей ключевую роль в регуляции кровяного давления , ренальной гемодинамики, водного и электролитического гомеостаза.

Ангиотензин превращающий фермент (angiotensin-I converting enzyme, ACE) или кининаза II (kininasa II) - дипептидил карбоксипептидаза (dipeptidyl carboxypeptidase), гидролизует ангиотензин I в ангиотензин II , потенциальный вазопрессор и альдостерон стимулирующий пептид. Данный энзим ACE также способен инактивировать брадикинин .

Ангиотензин превращающий фермент (ACE) - интегральный мембранный протеин, протеолитически высвобождаемый с клеточной поверхности цинковой металлоэстеразой.

Ангиотензин превращающий фермент (ACE) первоначально исследован в контексте его роли в регуляции кровяного давления, хотя ACE широко участвует во многих других физиологических функциях. ACEI экспрессируется во многих тканях (около 72), включая васкулярные эндотелиальные клетки , ренальные эпителиальные клетки, тектикулярные клетки Leydig, тощей кишке, двенадцатиперстной кишке, семенниках, легких, легочных кровеносных сосудах, простате, тогда как тестикулярный изозим ACE2 экспрессируется только в сперму. См. ACE ген

Ангиотензин-превращающий фермент ( EC 3.4.15.1 )- мембрано-связанный фермент, локализованный в эндотелии сосудов , главным образом легких , а также в тканях почек и в меньшем количестве в тканях других органов. АПФ является бифункциональным ферментом, отщепляя С - концевой дипептид он переводит ангиотензин-I в ангиотензин II , сильный прессорный пептид и разрушает гипотензивный пептид - брадикинин . Снижение артериального давления широко распространенными ингибиторами АПФ обусловлено не только блокированием образования ангиотензина II, но и повышением уровня брадикинина [ Uehara ea 1994 ].

Ангиотензин-превращающий фермент хорошо известен как фермент, регулирующий кровяное давление. Его ведущая роль в регуляции артериального давления (АД) подтверждается широким и успешным применением ингибиторов АПФ в клинике для лечения различных форм гипертонии, также других нарушений кровообращения.

В лаборатории В.Н. Ореховича [ Елисеева ea 1963 , Елисеева ea 1970 ] было показано, вопреки существовавшему в то время представлению, что две реакции, имеющие важное значение в организме - образование прессорного пептида ангиотензина II и разрушение депрессорного пептида брадикинина - осуществляются одним ферментом-АПФ. Это открытие позволило сформулировать принципиально новое представление о ключевой роли АПФ в функционировании ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем [ Елисеева ea 1970 ] противоположно направленного действия ( рис. 1 ), которые до этих исследований рассматривались как не связанные между собой.

Регуляция АД -это основная, но не единственная функция АПФ. Он вовлечен в реализацию таких функций, как обмен нейропептидов , репродуктивные процессы , а также защитные и иммунные реакции организма [ Ehlers ea 1989 , Johnston ea 1992 , Costerousse ea 1993 , Sun ea 1996 ].

АПФ является физиологическим регулятором концентрации в плазме пептида AcSDKP (N-AcSer-Asp-Lys-Pro), влияющего на пролиферацию гематопоэтических и других клеток Rieger ea 1993 , Azizi ea 1996 ].

Участие фермента в том или ином процессе определяется как его локализацией, так и особенностью действия на регуляторные пептиды.

АПФ широко распространен в организме [ Soffer ea 1981 , Елисеева ea 1993 , Johnston ea 1992 , Hooper ea 1991 , Williams ea 1996 ]. Он относится к гликопротеидам, в основном существует в виде мембранносвязянной формы и является интегральным белком мембраны I типа . Почти вся молекула АПФ, представляющая собой одну полипептидную цепь, локализована экстрацеллюлярно, гидрофобный трансмембранный участок (17 а.о.) находится в положении 1230-1247, внутриклеточный гидрофильный С-конец состоит всего из 30 остатков [ Wei ea 1991 ].

Имеется и растворимая форма АПФ [ Soffer ea 1981 , Елисеева ea 1993 , Johnston ea 1992 , Hooper ea 1991 , Skidgel ea 1987 ], отличающаяся от мембраносвязанной отсутствием трансмембранного и внутриклеточного участков [ Williams ea 1996 , Beldent ea 1993 ].

АПФ ( EC 3.4.15.1 ) является цинкзависимой пептидил-дипептидазой [ Елисеева ea 1998 , Erdos, ea 1987 , Perich, ea 1993 , Yang, ea 1970 , Sakharov, ea 1988 , Кост ea 1994 , Антонов ea 1991 ].

Помимо превращения Анг I в Анг II АПФ инактивирует брадикинин путем отщепления от него двух С-концевых дипептидов [ Erdos, ea 1987 , Perich, ea 1993 , Yang, ea 1970 ].

/ / /