Рецепторы стероидных гормонов: концепция ядерной локализации

В В 80-х гг была сформулирована новая модель рецепции стероидных гормонов ( Gorski, 1986 ), включающая следующие положения:

1) рецепторы вне зависимости от присутствия гормона-лиганда локализованы преимущественно в клеточном ядре;

2) распределение рецепторов между ядром и цитоплазмой представляет собой равновесный процесс с сильным сдвигом разновесия в сторону ядерной фракции;

3) прочность связывания рецепторов с ядерными структурами увеличивается в присутствии гормона-лиганда в результате образования гормон-рецепторных комплексов.

Согласно этой модели, обнаружение рецепторов в цитозоле в отсутствие гормона при проведении биохимических экспериментов объясняется выходом непрочно связанных с ядром свободных рецепторов в растворимую фракцию клетки при гомогенизации ткани в среде с низкой ионной силой. После взаимодействия с гормоном рецепторы приобретают дополнительное сродство к ядерным акцепторным структурам и уже не экстрагируются из ядер растворами с низкой ионной силой, а выходят в раствор только при высокой ионной силе среды ( Gorski, 1986 ). Т.о., в свете современных представлений так называемые цитозольные рецепторы следует рассматривать как легко экстрагируемые из ядер в экспериментальных условиях свободные формы рецепторов. А термином ядерные следует обозначать рецепторы, которые так прочно связаны с акцепторными структурами ядра, что в процессе субклеточного фракционирования эта связь не разрушается.

Рецепторы стероидных гормонов: механизм действия

До недавнего времени считалось, что рецепторы стероидных гормонов исходно (т.е. в отсутствие гормона) локализованы в цитозоле, и в 1972 году Дженсеном с соавторами была предложена двухступенчатая модель взаимодействия стероидных гормонов с клеткой-мишенью . Согласно этой модели, липофильные молекулы стероидов свободно проникают из крови в клетку-мишень и быстро связываются в цитоплазме с рецепторными белками. После связывания рецептора с гормоном резко повышается его сродство к ядерному хроматину. Повышение сродства рецептора к хроматину коррелирует с его физической трансформацией, при которой от него отделяется бтш 90 , и рецептор выявляется в форме 4S. Предполагают, что отделение бтш 90 является следствием изменения конформации гормон-связывающего участка под влиянием связывания с гормоном. Активированный гормон-рецепторный комплекс перемещается ( транслоцируется ) из цитоплазмы в ядро и аккумулируется в хроматине. В хроматине он взаимодействует с определенными акцепторными участками хроматина и модулирует процесс транскрипции. Затем под действием специальных выключающих (терминирующих) механизмов гормон- рецепторный комплекс распадается.

Взаимодействие стероидных рецепторов с ДНК осуществляется через ДНК- связывающие участки рецептора . С другой стороны, в составе ДНК имеются специфические гормон-чувствительные элементы, примыкающие, как правило, с 5 - конца к гормон-зависимым генам. Эти элементы усиливают транскрипцию, работая на расстоянии 10#-10# пар оснований вниз и вверх от промоторных участков соответствующих генов.

Для рецептора прогестерона и рецептора эстрадиола показано, что с палиндромным гормон-чувствительным участком связываются две рецепторные молекулы, образуя функциональный димер. При этом рецептор прогестерона способен образовывать как гомодимеры (АА или ВВ), так и гетеродимеры (АВ).

Взаимодействие стероид-рецепторных комплексов с хроматином может приводить к изменению структуры хроматина и тем самым регулировать доступ к определенным участкам ДНК белков, участвующих в регуляции транскрипции ( транскрипционный фактор ). Кроме того, это взаимодействие может влиять на активность самих транскрипционных факторов. Лимитируя или повышая активность рецепторов, они могут играть решающую роль в осуществлении эффектов стероидов.

В 80-х гг стройная гипотеза Дженсена о транслокации гормон-рецепторных комплексов из цитоплазмы в ядро подверглась пересмотру в связи с появлением данных, указывающих на локализацию неоккупированных рецепторов стероидных гормонов не в цитоплазме, а в ядре