Механизм действия

Гормоны щитовидной железы с высоким сродством связываются с ядерными рецепторами клеток - мишеней. Сродство Т3 примерно в 10 раз превышает сродство Т4. Вопрос о том, принадлежит ли вся гормональная активность щитовидной железы только Т3, остается спорным; активностью, по-видимому, обладают оба гормона, и Т3 и Т4. Сравнение различных гормональных аналогов выявляет высокую корреляцию между их сродством к рецепторам и способностью вызывать биологическую реакцию. Тиреоидные гормоны взаимодействуют и с низкоаффинными связывающими участками в цитоплазме, которые, очевидно, не тождественны белку ядерного рецептора. Цитоплазматическое связывание может служить для удержания гормонов поблизости от истинных рецепторов. Описано связывание Т3# с плазматическими мембранами, роль этого феномена в транспорте гормона не ясна.

Главная метаболическая функция гормонов щитовидной железы состоит в повышении поглощения кислорода. Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикулоэндотелиальной системы и гонад. Особое внимание привлекают к себе митохондрии, в которых Т4 вызывает морфологические изменения и разобщает окислительное фосфорилирование. Эти эффекты требуют больших количеств гормона и почти наверняка не имеют места в физиологических условиях.

Тиреоидные гормоны индуцируют митохондриальную альфа-глицеро- фосфатдегидрогеназу, что, возможно, связано с их действием на поглощение кислорода.

Согласно гипотезе Эдельмана, большая часть энергии, утилизируемой клеткой, используется для работы Na/K-АТРазного насоса. Гормоны щитовидной железы повышают эффективность этого насоса, увеличивая количество составляющих его единиц. Поскольку все клетки обладают таким насосом и практически каждая из них реагирует на тиреоидные гормоны, повышенная утилизация АТР и связанное с нею увеличение потребления кислорода в процессе окислительного фосфорилирования могут представлять собою основной механизм действия этих гормонов.

Гормоны щитовидной железы, подобно стероидам, индуцируют синтез белков путем активации механизма генной транскрипции. По-видимому, именно таков механизм, посредством которого Т3 усиливает общий синтез белка и обеспечивает положительный азотный баланс.

Здесь вновь проявляется любопытная связь между двумя группами гормонов, оказывающих влияние на рост: тиреоидными гормонами и гормонами роста. Т3 и глюкокортикоиды повышают уровень транскрипции гена гормона роста, увеличивая тем самым образование последнего.Это объясняет классическое наблюдение, согласно которому в гипофизе животных с дефицитом Т3 отсутствует гормон роста. Аналогичным образом можно трактовать некоторые общие анаболические эффекты Т3. Очень высокие концентрации Т3 подавляют синтез белка и обуславливают отрицательный азотный баланс.

Гормоны щитовидной железы известны как важные модуляторы процессов развития. Гормоны щитовидной железы необходимы и для нормального развития человека. Гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит к кретинизму, который характеризуется множественными врожденными нарушениями и тяжелой необратимой задержкой умственного развития.

3.4. Гормоны надпочечников.

3.4.1.Гормоны коры надпочечников.

Кора надпочечников у большинства позвоночных- наружный слой органа, состоящий из трех зон:

поверхностной - клубочковой зоны (zona glomerulosa),

средней - пучковой зоны (zona fasciculata) и

внутренней - сетчатой зоны (zona reticularis).

Корой надпочечников секретируются кортикостероиды: альдостерон, образующийся в клубочковой зоне; кортизол - в пучковой зоне и отчасти в сетчатой; кортикостерон - в пучковой и отчасти клубочковой зоне. Первый из них - регулятор обмена ионов натрия, калия, а также экскреции ионов водорода, два других - регуляторы обмена углеводов и обмена белков, принимающие участие в интеграции процессов неспецифической адаптации организма.

В сетчатой зоне коры надпочечников образуются также некоторые соединения андрогенного ряда

андростендион,

11-оксиандростендион,

адреностерон,

дегидроэпиандростерон-сульфат.

Эти соединения сами по себе биологически неактивны, но способны превращаться на периферии в активные формы мужских половых гормонов (андрогены). У некоторых видов млекопитающих в этой же зоне коры могут образовываться и эстрогены.

Ткань адреналовой коры может быть расположена и вне надпочечников, в виде небольших островков, локализованных в околопочечной жировой клетчатке, на поверхности брюшины и т.д. Такая ткань называется эктопированной тканью.

Кортикостероиды продуцируются только корой надпочечников и состоят из двух типов стероидных гормонов: глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Глюкокортикоиды обладают широким и разнообразным влиянием на обмен веществ и поскольку наиболее важный глюкокортикоид, кортизол, имеет гидроксильную группу в 17-положении, они иногда рассматриваются как 17-оксикортикостероиды. Глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным действием, вызывают инволюцию лимфоузлов итимуса и лимфопению. Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови наблюдается при стрессе.

Минералокортикоиды регулируют электролитный баланс, стимулируя экскрецию калия и задержку натрия. Минералокортикоиды, такие как альдостерон, участвующие в регуляции электролитного обмена, не содержат кислородной функции при 17-углеродмом атоме и поэтому являются 17-дезоксикортикостероидами.

Прогестерон, наиболее важный прогестин, является промежуточным продуктом в биосинтезе многих стероидных гормонов. Кроме того, это главный стероидный продукт яичников и плаценты, который выполняет важную функцию в репродуктивных процессах. Сравнение структуры гормонов, с очевидностью показывает, что относительно незначительные различия в структуре стероидных гормонов могут оказывать существенное влияние на природу их биологической активности.

В настоящее время считают, что физиологические свойства кортикостероидной (и любой другой стероидной) молекулы определяются не столько наличием той или иной функциональной группы, сколько ее общей пространственной конфигурацией, зависящей от взаимодействия различных функциональных групп, и, следовательно, степенью стерического соответствия ее структуре связывающего места того или иного гормонального рецептора клетки.

С тех пор как в 1948 г. было показано, что кортизон оказывает выраженное противовоспалительное действие при ревматоидном артрите (Hench и соавт.), кортикостероиды стали применяться при тяжелой бронхиальной астме, хронических воспалительных иаутоиммунных заболеваниях. Несмотря на высокую эффективность кортикостероидов, их применение ограничено большим количеством тяжелых побочных эффектов. Несмотря на совершенствование технологии получения кортикостероидов с селективной - глюкокортикоидной или минералокортикоидной - активностью, современные синтетические глюкокортикоиды все же обладают миниралокортикоидными свойствами, поэтому даже в терапевтических дозах вызывают задержку натрия и экскрецию калия.

Попадая в клетку, кортикостероиды соединяются с цитоплазматическими рецепторами, и в таком виде проникают в ядро, где связываются с ДНК, регулируя белковый синтез. Этот процесс занимает около суток. Однако многие эффекты кортикостероидов проявляются уже через несколько часов, что свидетельствует о наличии иных механизмов действия этих гормонов.

Обмен кортикостероидов:

- Примерно 95% кортизола плазмы связано с транспортным белком - транскортином, но гормональной активностью обладает только несвязанный кортизол. Секреция кортизола подчиняется суточному ритму: у детей в отсутствие стресса концентрация кортизола в сыворотке в 8:00 составляет обычно 11 плюс-минус 2,5 мкг%, а в 23:00 - 3,5 плюс-минус 0,15 мкг%. Суточный ритм секреции кортизола устанавливается к концу первого года жизни, поэтому у грудных детей он проявляется не столь четко.

- Для приблизительной оценки секреции глюкокортикоидов и их метаболитов (в том числе - секреции прегнантриола, основного производного 17-гидроксипрогестерона) можно измерять содержание 17-кетогенных стероидов в моче. К 17-кетогенным стероидам относятся 17-ГКС, кортолы, кортолоны и прегнантриол, превращающиеся в 17-кетостероиды после обработки мочи сильными окислителями. Более точный метод оценки секреции кортизола - определение содержания 17-ГКС в моче (так как оно соответствует общему содержанию кортизола и его непосредственного предшественника - 11-дезоксикортизола в сыворотке). Самый лучший способ оценки секреции кортизола - определение содержания свободного кортизола в моче, поскольку оно точно отражает уровень несвязанного гормона в крови. Метаболиты надпочечниковых андрогенов определяют в моче в виде 17-кетостероидов. При этом учитывают, что только 30% тестостерона экскретируется с мочой в виде 17-кетостероидов.

Гиперсекреция кортикостероидов может быть обусловлена:

- Избыточной секрецией АКТГ аденогипофизом.

- Эктопической секрецией АКТГ негипофизарными опухолями.

- Мелкоузелковой или узловой гиперплазией коры надпочечников.

- Аденомой надпочечников или злокачественным новообразованием надпочечников. В этих случаях имеет место либо изолированная гиперсекреция кортизола, альдостерона, надпочечниковых андрогенов или эстрогенов, либо одновременная гиперсекреция нескольких гормонов.

Клиническая картина, гормонально-метаболические сдвиги и тактика лечения зависят от того, какие именно кортикостероиды секретируются в избытке. Самая распространенная причина избытка кортикостероидов у детей - ВГКН. Опухоли коры надпочечников чаще встречаются у девочек и иногда сопровождаются гемигипертрофией, аномалиями мочевых путей и опухолями головного мозга. Избыток кортикостероидов может быть вызван и аутоиммунным заболеванием, например первичной мелкоузелковой дисплазией коры надпочечников ( синдром Керни). Этот синдром наследуется аутосомно-доминантно и включает гиперпигментацию, множественные веснушки, миксому предсердий, шванномы.

Структура: С*421-стероиды характеризуются наличием в кольце А одной двойной связи в положении 4-5, двух кетогрупп в 3-м и 20-м положении и OH-группой в 21 положении.

Эти молекулярные характеристики в совокупности определяют возможность проявления кортикостероидной гормональной активности. Кроме того, в молекулах кортикостероидов могут присутствовать гидроксилы в положениях 11-бета, 17-альфа, 1-альфа, 18-бета и альдегидная группа в 13-м положении. В 11-й позиции кислородная функция может находиться не только в форме гидроксила, но и в форме кетогруппы. За усиление специфической биологической активности и обеспечение высокой степени сродства гормонов к соответствующим клеточным рецепторам, ответственны прежде всего 11-бета-, 17-альфа-оксигруппы и 13-я альдегидная группа.