34. Технология растворов для инъекций

Технология инъекционных лекарственных средств - сложное многостадийное производство, включающее как основные, так и вспомогательные процессы.

Приготовление водных растворов для инъекций проводят массообъемным спо­собом, с использованием герметически закрываемых реакторов, снабженных ру­башкой и перемешивающим устройством. В тех случаях, когда плотность раство­рителя значительно отличается от плотности воды, используют весовой метод, при котором и действующее вещество, и растворитель берут по массе.

Стадия приготовления раствора включает следующие операции: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, фильтрование.

Технологическая схема производства растворов в ампулах

BP 1: Подготовка тары, помещений, BP 1.1: Подготовка помещений.

оборудования, персонала BP 1.2: Получение ампул.

BP 1.3: Подготовка тары, ампул, флаконов, упаковочного материала и персонала.

BP 1.4: Получение и подготовка растворителя.

BP 1.5: Подготовка фильтров.

ТП 1. Приготовление рас­твора ТП 1.1. Растворение действующих веществ (изотонирование, стабилизация,

введение вспомогательных веществ).

потери ТП 1.2. Фильтрование раствора

↓

ТП 2. Ампулирование рас­твора ТП 2.1. Наполнение ампул.

ТП 2.2. Запайка ампул.

потери

↓

ТП 3. Стерилизация ТП 3.1. Стерилизация.

ТП 3.2. Проверка герметичности.

потери

↓

ТП 4. Контроль качества

потери

↓

ТП 5. Этикетирование

потери

↓ на склад

У МО Упаковка, маркировка

35. Очистка инъекц. Р-ров. Фильтры.

Очистка р-ров от механ. примесей провод.на фильтрах. Различ. 4 вида кач-вафльтрации в завис.от велич. задерживаем. ч-ц: грубая (50 мкм), тонк. (5), микрофильтрован. (0,02), обратн. осмос (0,0001). Фильтры подразд. на поверхн. и глубин. Для глубин.примен. зернист. материалы: активир. уголь, стеклян. фильтры, волокнист. матер. (шёлк, вата), диатомит и патроны. 1. Фильтры-грибки. Примен. для фильтрован.небольш. Vжидк-тей, работ. под вакуумом. Это перфорирован.воронка, на кот. намотан фильтрующ. матер. (вата и т.д.). 2. Фильтр ХНИФХИ для фильтрован.инъекцион. р-ров (из нерж. стали). Сост. из корпуса и перфорирован.катушки, располож. внутри корпуса. На кат.наматыв. фильтрующ. матер. (марля/ткань). Фильтрац. происх. ч/з вкрхн. патрубок в корпус, затем ч/з фильтр.перегородку и отверстие катушки – в приёмник. При фильтрован.ч/з этот фильтр чистота резко сниж. при перепадах давлен. (гидравлич. удары жидк-ти на фильтр. поверхн.). Чтобы избежать – фильтр встраив. в установку для фильтрован. Постоян. давлен.жидк-ти обеспечив. ёмкостями. 3. Керамич. ф. Керамика – мат., изгот. спец. обработкой глиняного сырья с разл. композициями природн. матер., оксидов металлов. 4. Металлокерамич. ф. Металлокерамика – порист.тело, получен. прессованием, затем спеканием металлов с карбидами и др. неметаллами. Они отлич. больш. прочностью, простотой, экономичностью изготовлен., простой регенерацией. Задержив. ч-цы размером более 15 мкм. 5. Meтал. ф. Изгот. из нерж. стали или серебра с разм. пор 10-0,2 мкм. 6. Мембран.ф. При фильтрован. в некот. случ. происход. одновремен. стерилизац. Для их получ. использ. полимеры: полипропилен (для очистки кислых, щелочн. и неводн. р-ров, t=80), ПВХ (для кислых, щелочн. и спиртов., t<60), поликарбонат (для кисл. ислабощелочн.), т.д. Получ.: микроволкна, нити и порошки полимеров подверг.спеканию, прессован. или сплавлен. Сущ. метод облучения непорист. полимерн. плёнок ионами тяж.элем. с послед. хим. травлением с обр-нием каналов вдоль треков и ионов. Наиб.часто получ. из р-ров/расплавов ВМС, удаляя р-ль испарением или осаждая ВМС. Полимерн. мембран.фильтры имеют ячеист. сетчат. структуру, прямые каналы или волокнист. структ. Размер пор 5 мкм, 1, десят. доли. Фильтры перед работой стерилиз. Наименьш. встречающ. в природе микроб PseudamonosDimimutaиспольз. в кач-ве теста при опред. целостности и размера пор.

36. В технологическом процессе ампулирования применяют три известных спосо­ба наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и пароконденсационный.

Вакуумный способ. Обладает более чем в 2 раза большей производительно­стью при точности дозирования ± 10-15 %.

Сущность вакуумного способа - ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и соз­дают вакуум. Воздух из ампул при этом отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы.

Для точного наполнения ампул с помощью вакуума предварительно опреде­ляют глубину создаваемого разрежения.

Недостатки способа:

• невозможность точного дозирования раствора;

• загрязнение капилляров ампул, в результате чего при запайке образуется нежелательные «черные» головки от пригара раствора на конце капилляра;

• после наполнения до проведения операции запайки ампул проходит значи­тельный интервал времени, отрицательно сказывающийся на чистоте рас­твора и требующий применения специальных устройств для заполнения ка­пилляра инертным газом (более 3 мин).

Большой промежуток времени создает дополнительные условия для загрязне­ния раствора в ампулах механическими частицами и микрофлорой из окружаю­щей среды.

К преимуществам вакуумного способа наполнения ампул, кроме высокой про­изводительности, можно отнести универсальность размеров и форм капилляров наполняемых ампул.

За рубежом вакуумный способ наполнения ампул применяется только для не­дорогих лекарственных средств и питьевых растворов.

Шприцевой способ наполнения ампул. Осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными). Метод имеет более сложное аппаратурное оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул.

Преимущества:

• возможность точного дозирования раствора (±2 %);

• небольшой промежуток времени между наполнением и запайкой (5-10 с);

• при наполнении в ампулу вводится необходимое количество раствора, при этом капилляр ампулы остается чистым, при этом улучшаются условия за­пайки ампул.

Недостаток метода - невысокая производительность до 10 тыс. ампул в час.

Пароконденсационный способ. Принципиальная схема ампулирования инъек­ционных растворов на основе пароконденсационного способа: ампулы после резки полностью погружают капиллярами вверх в емкость с во­дой, снабженную ультразвуковыми излучателями. При воздействии ультразвука ампулы быстро заполняются водой и тут же дополнительно озвучаются. После этого ампулы переводят в положение «капиллярами вниз» и направляют в камеру, где промывают сначала наружную поверхность душированием. А затем внутрен­нююпароконденсационным способом.

Во время выхода воды из ампул их подвергают вибрации с целью максималь­ного удаления из них механических частиц. Ампулы после промывки поступают в камеру для дозированного заполнения раствором пароконденсационным спосо­бом и запайки.

Ампулы перед запайкой несколько охлаждают для того, чтобы удалить раствор из капилляров, после чего их концы опускают в емкость с жидкой пластмассой и тут же вынимают, капли пластмассы, удерживаемые на концах капилляров, за­твердевают и герметически закупоривают ампулы с раствором.

Запайка ампул.

Операция запайки ампул считается наиболее ответственной операцией в тех­нологическом процессе ампулирования, поскольку некачественная или длительная во времени запайка приведет к браку продукции, перечеркивая труд, затра­ченный на предыдущих операциях.

Известно два основных способа запайки ампул с использованием газовых го­релок:

• оплавлением кончиков капилляров. У непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло, размягчаясь, само заплавляет отвер­стие капилляра;

• оттяжкой капилляров. У капилляра ампулы отпаивают с оттяжкой часть ка­пилляра и в процессе отпайки запаивают ампулу.

При вакуумном наполнении, когда капилляр ампулы тонкий и хрупкий, наибо­лее приемлемой технологией до настоящего времени был способ запайки оплав­лением. При использовании шприцевой технологии наполнения ампулы с растру­бом, используют способ оттяжки части капилляра ампулы.

Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество благодаря одинаковой толщине стенки запаенной части и стенки капил­ляра ампулы.

Способ запайки ампул оплавлением имеет недостатки:

1. При тонком капилляре запайка сопровождается образованием крючка на конце капилляра, что считается браком.

2. При капилляре большого диаметра оплавка не происходит в полной мере, так как имеет капиллярное отверстие в месте запайки.

3. При запайке ампул, наполненных раствором, образуется пригар «черные головки»

4. В месте запайки могут образовываться трещины, которые приводят к разгермитизации ампул»

В настоящее время разрабатываются другие способы запайки.

Работают над созданием способа, нечувствительного к изменениям массы стекла и к геометрическим размерам и форме ампул.