3.2. Болезни с наследственным предрасположением
Болезни с наследственным предрасположением отличаются от описанных выше энзимопатий тем, что их проявление, хотя и обусловлено генетическими факторами, в значительной степени зависит от провоцирующих их проявление факторов внешней среды. Исходя,из первично генетической природы их обычно делят на 2 группы - моногенные и полигенные (мультифакториальные) болезни.
Первые из них характеризуются тем, что в основе болезни лежит мутация того или иного гена, но для их проявления требуется действие конкретного внешнего агента, который обычно можно точно установить. По отношению к данной болезни он может рассматриваться как специфический.
Полигенные болезни с наследственным предрасположением обусловлены значительно более сложным взаимодействием многих генов - полигенов. При этом каждый из них является скорее нормальным, чем патологическим и свое действие полигены
осуществляю'! с комплексом факторов внешней среды. При этом относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но для каждого индивидуального случая заболевания,
3.2.1. Моногенные болезни с наследственным предрасположением относительно немногочисленны, К ним вполне применимы методы менделевского генетического анализа, а их профилактика и лечение достаточно разработаны и обычно эффективны. Иначе говоря, в таких случаях речь идет как бы о замаскированных генах, которые проявляют себя только в определенных условиях. Примерами таких болезней могут служить случаи развития каких-либо патологических состояний у лиц, вынужденных принимать те или иные лекарства, необычные реакции на те или иные продукты питания, факторы внешней среды химического и физического характера и т.д.. Эти обстоятельства обуславливали появление таких направлений в развитии медицинской генетики, как фармагенетика и экогенетика.
Классический пример-так называемая примахиновая анемия или фавизм. В основе патогенеза этого заболевания лежит гемолиз эритроцитов, наступающий лишь у некоторых людей после приема ряда лекарственных препаратов (всего около 30 наименований, в том числе и противомалярийного препарата примахина, сульфаниламидов) или употребления в пищу конских бобов Viola lava. Генетическая основа- мутация гена, контролирующего синтез фермента глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ).
11оследствием этой мутации является снижение активности данного фермента, особенно в стареющих эритроцитах, что и обуславливает их распад - гемолиз. Заболевание наследуется сцепленно с X-хромосомой по рецессивному типу. Обладатели данной мутации в гомо- и гетерозиготном состоянии устойчивы к малярии, в связи с чем она достаточно широко распространена в ряде популяций Африки, Азии, Средиземноморья, Закавказья.
Приведем еще несколько примеров. Катехоламины, содержащиеся в сыре, могут вызвать мигрень у некоторых индивидов. Другим пищевым продуктом, провоцирующим мигрень, является шоколад, что объясняется низкой активностью фермента моноаминооксидазы у таких лиц.
Известны специфические реакции людей на алкоголь. В популяциях азиатских народов они встречаются особенно часто. У лиц, принимающих небольшие /юзы алкоголя, наблюдается
покраснение лица и развиваются признаки алкогольного отравления, что связано с наследственными вариациями в ферментах (алкогольдегидрогеназы), расщепляющих спирт.
Ряд лиц не переносят жирной пищи и раннем возрасте страдают атеросклерозом, инфарктом миокарда. Гены непереносимости лактозы широко распространены в популяциях Юго-Восточной Азии (до 95 - 100% корейцев, китайцев, японцев), среди американских негров и индейцев (70 - 75%). Суть этого дефекта сводится к отсутствию выработки в кишечнике фермента лактазы, при этом ферментативное расщепление лактазы заменяется бактериальным, что ведет к развитию поносов. Некоторые дети страдают синдромом нарушенного всасывания в кишечнике в связи с непереносимостью белка клейковины пшеницы и ржи - глиадина. Заболевание носит название цилиакии. При этом нарушатся всасывание в тонком кишечнике воды, жиров, углеводов, белков, что сопровождается поносами, потерей веса, повышенным выведением азота и другими проявлениями. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной ' пенетрантностью.
Примерами различных реакций на физические факторы внешней среды может являться индивидуальная чувствительность к теплу, холоду, солнечному свету, солям тяжелых металлов и т.д..
Как видно из выше изложенного, эту группу болезней также относят к энзимопатиям, но клиническое проявления наступают лишь в случаях действия провоцирующих факторов, устранение которых оказывает терапевтический эффект.
3.2.2. Мультифакториальные болезни составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека. В этиологии и патогенезе данной категории болезней принимают участие, как многие гены, так и разнообразные средовые факторы, в связи с чем генетический анализ по конкретизации роли индивидуальных генов и их взаимодействие со средовыми факторами оказывается весьма трудной задачей, которую еще предстоит решать (Табл. №1 1}.
Пояснение к таблице. Родственники 1 степени - члены одной семьи; 2 степени - двоюродные братья и сестры, их тети и дяди; 3 степени - троюродные братья и сестры, внучатые племянники и племянницы. В контрольной группе подобраны лица, у которых данная патология отсутствовала. В данном случае она призвана отгенить значение семейной отягощенное™ в возникновении указанных болезней. В графе-«абсолютное число» указано обшее количество обследованных лиц.
Клинико-генеалогичеекий анализ моногенных и мульти факториальных болезней позволяет выделить следующие закономерности. При моногенно обусловленных болезнях гены фенотипически проявляются в альтернативной, качественной форме, чаще всего по принципу «есть - нет». Полигенно наследуемые признаки, а именно с такими признаками имеет врач-генетик при мультифакториальной патологии, является количественными. Они характеризуются непрерывным рядом значений при переходе от здоровых людей к больным, а в группе больных формируется непрерывный спектр переходов от субклинических (скрытых) форм к формам с ярко выраженными
клиническими симптомами (например, диабет, язвенная болезнь желудка, шизофрения и многие другие психические заболевания, по-видимому, большинство кожных болезней, атеросклероз и др.). Наиболее часто используемые методы изучения этой группы болезней — клинико-генеалогичеекий, близнецовый, популяционно-статистический, биохимический, иммунологический с широким привлечением компьютерных и математических методов анализа полученных результатов.
Заключая данный раздел, можно сказать, что все мультифакториальные болезни могут рассматриваться как примеры экогенетики человека, поскольку их развитие является результатом взаимодействия генов предрасположенности и факторов внешней среды.