3.1.4. Мукополисахаридозы
Мукополисахаридозы (МПС) - это достаточно большая и разнообразная по своим клиническим проявлениям группа наследственных болезней соединительной ткани (синдромы Гурлера, Хантера, Санфиллипо - всего 8 типов), причиной которых являются мутации генов ферментов лизосом, расщепляющих глкжозоаминогликаны (ГАГ), вследствие чего происходит накопление их в клетках. Так они и называются - группа болезней накопления.
ГАГ - высокомолекулярные полимеры, построенные из гексозоаминов и гексуроновых кислот. В организме они находятся в соединении с белками, являются главными компонентами соединительной ткани и слизистых выделений. Играют важную роль в .процессах формирования, роста и регенерации тканей, оплодотворения и размножения. Различают около десятка различных ГАГ - дерматансульфаты, гепарансульфаты, хондроитинеульфаты и другие.
В общих чертах заболевание характеризуются сочетанным поражением опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы. Обычно больные имеют своеобразный вид. Черты лица часто напоминают гротескные театральные маски - гарголы (их нередко можно видеть на театральных афишах, фронтонах театров в качестве архитектурных элементов и т.д.). Отсюда второе название этой группы болезней - гаргоилизм.
У таких больных череп деформирован, увеличен, лоб обычно нависает над лицом, переносица запавшая, нос широкий, губы толстые, язык большой, глаза посажены на черепе далеко друг от друга. Нередки паховые и пупочные грыжи, деформации грудной клетки, суставов и позвоночника, контрактуры мелких и крупных суставов, пороки сердца. Интеллект может быть сохранен или снижен.
В плане лечения в настоящее время предпринимаются попытки заместительной терапии, применяю! гормональное лечение, введение больших доз витаминов.
3.1,5. Наследственные дефекты обмена аминокислот (аминоацидопатии)
Эти дефекты составляют самую большую группу наследственных болезней. По характеру передачи почти все они относятся к аутосомно-рецессивным. Патогенез обусловлен недостаточностью того или иного фермента, осуществляющего катаболизм или. анаболизм аминокислот. Для более чем 30 из них известен дефект фермента, что определяет возможность точной диагностики по прямому определению его активности в культивируемых клетках больного или эмбриона в случае пренатальной диагностики.
Общим биохимическим признаком аминоацидопатии служит ацидоз и аминоацидурия. С этим сдвигом гомеостаза связан комплекс неспецифических клинических проявлений - рвота, обезвоживание организма, заторможенность или, наоборот, возбуждение и судорожные припадки, умственное и физическое недоразвитие. Для некоторых из них характерны и специфические симптомы.
В качестве примера приводим краткую характеристику пяти энзимопатий, связанных друг с другом общим путем метаболизма аминокислот: фенилкетонурии. тирозиноза, алкаптонурии, кретинизма (гипотириоидизма), альбинизма.
3.1.6. Фенилкетонурия
Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга).Генетической основой заболевания является мутация гена (Рис. 32), контролирующего синтез фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, в результате чего блокируется процесс гидроксилирования фенилаланина и превращения его в тирозин. Дефицит последнего веде г, в свою очередь, к дефициту дофамина и норадреналина - веществ, играющих исключительно важную роль в формировании мозговой ткани и нейрогуморальных процессах. Накопление в организме фенилаланина и его патологических дериватов (фенилкето - и фенилпировиноградных кислот) блокирует ферментативный метаболизм мозга, что приводит к
Характерен внешний вид больных: они светловолосы, голубоглазы, с малым содержанием пигмента в коже. Ведущим клиническим симптомом является слабоумие
фенилпировиноградная олигофрения. Судорожный синдром занимает второе место. Нередко имеет место изменения со стороны кожи -экзема, дерматит, повышенная светочувствительность.
Биохимический диагноз заболевания достаточно легок и может быть осуществлен в первые сутки после рождения. Это обстоятельство позволило разработать программы скринирования
(буквально - просеивание) новорожденных с целью ранней диагностики фенилкетонурии и ряда других наследственных болезней. В большинстве развитых стран скрининг фенилкетонурии обязателен для всех новорожденных. Возможна и пренатальная диагностика в семьях с повышенным риском рождения больного ребенка. Ранний перевод ребенка на специфическую диету с ограниченным содержанием фенилаланина в большинстве случаев способствует нормальному развитию мозга и сохранению интеллекта. Интересно, что лечение не обязательно проводить в течение всей жизни, поскольку мозг взрослого человека, судя по всему, устойчив к повышенным концентрациям патологических метаболитов.
В литературе описано значительное число случаев рождения детей женщинами, излеченными от фенилкетонурии. И несмотря на то, что эти дети являются гетерозиготами (Аа), у 90% из них наблюдались признаки выраженной умственной отсталости вследствие гиперфенилаланинемии гомозиготной матери.
Заболевание встречается с частотой 1:10000 новорожденных, гетерозиготное носительство (можно выявить с помощью нагрузочного теста) распространено с частотой 1: 80 - 1: 100.