16.3.1. Вводные замечания
Для возникновения хромосомных перестроек требуется более одного двунитевого разрыва ДНК, при неправильном их сшивании. Такое возможно под воздействием факторов, способствующих разрывам ДНК, например, под действием радиации. И действительно, гамма-излучение является наиболее обычным способом получения хромосомных перестроек.
Традиционно при рассмотрении данной темы механизм неправильного сшивания не обсуждается. Нельзя забывать, что разрыв происходит в хромосоме, где ДНК упакована во множество уровней множеством белков. Так или иначе, понятно, что речь идет об ошибках при репарации двунитевых разрывов. А таких механизмов известно как минимум два.
Один из них – это легирование по принципу конец-к-концу, называемое негомологической репарацией двунитевых разрывов. Имеются данные, что такой механизм включает в себя деградацию оборванного конца ДНК до тех пор, пока не встретится участок, хотя бы отдаленно гомологичный теломерному повтору, после чего теломераза начинает наращивать этот повтор, и легирование происходит также по этому повтору. По-видимому, именно поэтому внутри хромосом часто встречаются участки теломерного повтора. Есть искушение представить, что теломераза может так построить и полноценную функциональную теломеру (длиной до десятка тысяч пар оснований), однако судя по всему это очень маловероятно, тем более, что для правильного функционирования конца хромосомы необходима еще и прителомерная ДНК, занимающая сотни тысяч пар оснований. Возникновение хромосомных перестроек за счет легирования крест-накрест двух двуцепочечных разрывов требует, чтобы они возникли одновременно и встретились в ядре.
Второй механизм связан с репарацией по неразорванной двуцепочечной ДНК, идентичной или имеющей гомологию с разорванной. Только что пройденная тема мейотического кроссинговера показала нам, что даже этот рутинный процесс основан на множественных двунитевых разрывах ДНК с последующей их репарацией. Это подсказывает нам, что хромосомные перестройки могут происходить за счет одного двуцепочечного разрыва ДНК, который индуцирует другой двуцепочечный разрыв – а именно за счет репарации первого разрыва по участку негомологичной хромосомы, имеющему тем не менее определенную гомологию с районом залечиваения разрывом. Таким образом мы будем иметь искомые два сопряженных двуцепочечного разрыва, которые могут разрешиться «правильно» - по конверсионному пути, и «неправильно» - по рекомбинационному пути. Это может происходить и при репарации двунитевого разрыва в митотическом цикле – например после того же радиационного воздействия, и в ходе рутинного мейотического кроссинговера. С этой точки зрения становится понятным существование в некоторых случаях «горячих точек» для хромосомных перестроек – районов хромосом, в которых они происходят особенно часто. По всей видимости, в таких точках расположены участки, гомологичные таковым на негомологичных хромосомах, скорее всего блоки повторов.
Сложно оценить, насколько такое событие распространено в митотическом цикле, но оно совершенно точно может происходить в мейозе – а именно в случае «незаконного» спаривания и рекомбинации негомологичных хромосом и их участков, имеющих сходство первичной структуры. Такими участками могут быть копии мобильных элементов, о которых мы будем говорить позже. Все рассматриваемые ниже хромосомные перестройки вполне могут происходить за счет мейотической рекомбинации между копиями мобильных элементов, рассеянных по геному.
Механизм с репарацией по целой ДНК со сходной первичной структурой не требует одновременного возникновения двух двойных разрывов. Но репарация двойного разрыва по матрице неразорванной ДНК, имеющей сходную первичную структуру с разорванной, но расположенной не в той же самой позиции сестринской хроматиды или гомолога, требует, чтобы последний был найден в ядре инвазивным концом. В то же время и «неправильное» легирование концов двух двуцепочечных разрывов требует, чтобы эти концы оказались рядом. Таким образом, оба механизма возникновения хромосомных перестроек требуют встречи негомологичных участков ДНК, часто из разных хромосом. В свете тех данных, что в ядре существуют хромосомные территории , занимаемые определенными хромосомами и их участками, в частности в зависимости от типа хроматина, делает это событие не очень вероятным. В то же время и хромосомные перестройки возникают не так уж часто – притом, что, раз возникнув, они могут достаточно часто встречаться внутри одного вида.
Из лекции «классификация мутаций» нам известны следующие типы хромосомных перестроек - инверсии, транслокации, транспозиции, делеции и дупликации. Если разобраться, что все из них, кроме транспозиций, требуют для своего образования не более (но и не менее) двух разрывов и их перекрестного сшивания.
16.3.2. Обмен хромосомы с самой собой
Рассмотрим случай, когда два разрыва затрагивают одну и ту же хромосому. Такой механизм является общим для возникновения как делеций, так и инверсий. Топопогически здесь возможны два варианта. Если два участка одной и той же двойной цепи ДНК этой хромосомы в момент обмена расположены параллельно, то участок ДНК между обоими разрывами замкнется в кольцо, а участки ДНК кнаружи от разрывов сошьются голова к хвосту. Это будет означать делецию, как мы увидем ниже - одного из двух типов. Если же участки одной цепи ДНК будут расположены антипараллельно, то участок между точками обмена развернется на 180о и мы получим инверсию.
Все это нарисовано на следующем рисунке.
(Замечу, что здесь стрелка не имеет отношение к 3’ и 5’ концам ДНК поскольку мы рассматриваем хромосомы на основе двуцепочечной ДНК, а просто обозначает направление от одного из концов хромосомы к другому.)
Большое значение имеет расположение относительно точек обмена центромеры. Если при образовании делеции центромера не находится между точками обмена, то кольцо, лишенное центромеры, просто потеряется в первом же митозе, а оставшаяся хромосома будет иметь простую интерстициальную делецию, лишившись вырезанного в кольцо фрагмента. Если центромера находилась между точками обмена, то напротив, потеряется линейный продукт обмена и будет получена кольцевая хромосома, которая, как мы уже знаем, способна проходить митоз. Но она будет лишена участков ДНК за пределами двух обменов, то есть также будет иметь место делеция, причем сразу с обоих концов хромосомы. Делеции первого типа встречаются часто, второго типа – попадаются на глаза крайне редко.
При образовании инверсии мы имеем всего один продукт, который сохраняет и свою центромеру, и все остальные участки ДНК, поэтому он точно не потеряется в митозе. Тем не менее, два возможных типа инверсий в отношении центромеры необходимо различать, так как они по разному ведут себя в мейозе. Это перицентрические инверсии – когда центромера расположена между двумя точками обмена, и парацентрические инверсии – когда она расположена за пределами участка между двумя обменами. Фонетическое сходство двух этих терминов делает почти безнадежной задачу запомнить который из них соответствует какой ситуации без помощи каких-нибудь мнемоничеких уловок. Предлагаю воспользоваться вашим знанием органической химии и вспомнить орто-, мета- и пара- позиции в бензольном кольце. Если центр кольца ассоциировать с центромерой, то пара-положение будет соответствовать парацентрической инверсии, когда разрывы удалены от центромеры в одну сторону.
У нас за кадром остались случаи, когда одна из точек обмена приходится как раз на центромеру (центромеры). В случае делеции может быть утеряна часть центромерных повторов и один из блоков прицентромерного гетерохроматина, и эффективность уменьшенной центромеры будет зависеть от размера отставшейся части; не исключено, что в такой неполноценный центромерный район будет легко рваться в митозе . Во втором случае часть центромерного повтора будет перенесена за пределы центромеры, и может привести к появлению там центромерной активности.
16.3.3. Обмен с гомологом
Представим себе, что вместо той же самой хромосомы в обмене участвует другая такая же – и это может быть сестринская хроматида, или почти такая же – и это будет гомолог. Реципрокный обмен с гомологом в гомологичных же позициях и в параллельной ориентации по определению ничем не отличается от кроссинговера, а такой обмен между сестринскими хроматидами мы уже рассмотрели под именем сестринского хроматидного обмена. Новым для нас будет рассмотрение, когда разрыв и сшивка будут происходить в негомологичных районах (пусть даже они и имеют некоторую гомологию в точках обмена, способствующую этим обменам). Для этого подрисуем в вышеприведенную схему параллельную хромосому с небольшим сдвигом, так чтобы обмен затронул физически разные хромосомы.
Начнем с параллельной ориентации. Сходу получаем тот же самый короткий линейный фрагмент с делецией. Но вместо кольца получаем также линейную хромосому, несущую дупликацию – дуплицирова у нее тот самый фрагмент, который в случае обмена с самим собой образовал бы кольцо, причем он находится внутри хромосомы, это интерстициальные делеции и дупликации. Когда мы рассматривали обмен с собой, нам на схеме нужно было изгибать хромосому в петлю. Сейчас, рассматривал обмен между двумя одинаковыми хромосомами, мы могли бы их развернуть и просто нарисовать их параллельными отрезками со сдвигом на длину петли. Однако схема с петлей помогает нам понять, какие участки хромосомы дуплицировались, а какие остались уникальными, а на схеме с линейными хромосомами нам для этого нужно на каждой хромосоме мыслено отслеживать точку, соответствующую точке разрыва на второй хромосоме.
Рассмотренный выше неравный кроссинговер формально можно рассматривать как такой обмен с параллельно ориентированным гомологом по негомологичным позициям. И действительно, мы имеем случай сопряженного возникновения делеции и дупликации за счет двух разрывов, имеющих место в двух гомологичных хромосомах в ходе обычного мейотического кроссинговера.
Посмотрим, что будет в антипараллельной ориентации. Мы получаем две хромосомы, у которых участок между обменами представлен в одной копии, а оба конца за пределами точек разрыва у каждой хромосомы одинаковы – в одном случае это будут две копии одного из концов нормальной хромосомы, во втором – второго. Таким образом, мы снова имеем появление сопряженной делеции и дупликации, причем в данном случае они концевые. Хромосомы на схеме снова можно развернуть в линию и получить тот же результат.
В обоих случаях очень важно расположение центромеры относительно точек разрыва. Если центромера попадает в область делеции/дупликации, то один из продуктов обмена будет иметь две центромеры, а другой – ни одной. В параллельной ориентации это ситуация, когда центромера расположена между точками разрыва, в антипараллельной – когда она расположена за пределами этого участка. Понятно, что в этом случае с обеими получившимися хромосомами в мейозе не происходит ничего хорошего – та, что не имеет центромеры (ацентрическая хромосома) – теряется, а та, что имеет две центромеры (дицентрическая хромосома) в половине случаев задерживается в плоскости деления, поскольку микротрубочки тянут две центромеры каждой хроматиды в разные стороны, и либо не попадает в ядра дочерних клеток (иногда формируя собственное микроядро в плоскости деления), либо произвольным образом рвется на две части, теряя либо добавочно приобретая часть генетического содержимого и приобретая обрывы, лишенные теломер, с рассмотренными выше печальными последствиям для клетки.
Неоцентромеры.
Обмен с сестринской хроматидой или гомологом в антипараллельной ориентации с разрывами в одной и той же точке привел бы к любопытным хромосомам, не имеющим общих участков, причем каждая из них состояла бы только из двух дуплицированных фрагментов, но требование к центромере находиться между точками разрыва, казалось бы, делает такие обмены безнадежными. За одним исключением – когда такой точкой является сама центромера. Такой обмен приведет к образованию двух хромосом, имеющим одну функциональную центромеру и два идентичных плеча – такие хромосомы называются изохромосомами. Оставим пока в стороне вопросы, связанные с тем, что такое центромера и как возможен обмен по центромере с сохранением центромерной активности, главное, что результат налицо и вы с ним уже ознакомились на примере сцепленных Х-хромосом. (Кстати, у дрозофилы изохромосомы, а также хромосому, составленную из плеч Х хромосомы и У хромосомы, имеющих гомологию, называют компаундными хромосомами, или компаундами.) С необходимостью возникшая при таком обмене вторая изохромосома должна была бы состоять из двух коротких гетерохроматиновых плеч. По всей видимости, она была утеряна, так как была слишком мала для правильного расхождения в мейозе, не несла полезного генетического содержания и не имела механизмов мейотического драйва, то есть сохранения в зародышевом пути, какой имеют так называемые В-хромосомы. Образование изохромосом– не такая уж редкость, в особенности в случае акроцентрических хромосом, когда второе плечо фактически не выражено (хотя оно формально всегда присутствует хотя бы в виде прителомерного района и теломеры, причем на цитологическом уровне такое «плечо» может выглядеть окруженным хроматином центромеры, то есть вообще не составлять плеча в цитологическом смысле). Ситуацию когда в норме какая-то хромосома кариотипа является акроцентрической, однако один из гомологов представлен изохромосомой, так что в геноме появляется дополнительная, третья копия ее единственного плеча, принято называть вторичной трисомией (трисомия переводится с греческого как «трехтелие» - имеется в виду, что имеется не две, а три гомологичных копии какой-то хромосомы), а носителя такого кариотипа – вторичным трисомиком.
16.3.4. Обмен с негомологичной хромосомой.
Если промежуточная структура образуется между ДНК разных хромосом, то эти хромосомы обменяются участками – мы будем иметь реципрокную транслокацию. Поскольку это две разные молекулы ДНК, то вопрос о параллельности либо антипараллельности как таковой не стоит, но можно его поставить, если учесть направлении к центромере и от центромеры. В этом отношении также возможны два типа реципрокных транслокаций. Если в точке обмена две молекулы ДНК располагаются параллельно в смысле направления от центромеры к теломере, то обе получившиеся обменные хромосомы имеют по одной центромере. Если же они в этом смысле расположены антипараллельно, то одна из них будет иметь две центромеры, а другая – ни одной, со всеми вытекающими последствиями. (Вместо слова «обменная» я мог бы использовать слово «рекомбинантная» в его простом лексическом, а не генетическом значении, и это могло бы внести путаницу с рутинной мейотической рекомбинации. Любопытно при этом, что генетики бактерий, у которых нет мейотической рекомбинации, простодушно пользуются термином «рекомбинация» именно для обозначения перестроек, и часто именно в таком смысле понимают упоминание рекомбинации генетиками эукариот.).
Нереципрокные транслокации – перенос дистального фрагмента хромосомного плеча на другую хромосому, без взаимного обмена такими фрагментами – нельзя рассматривать как реалистичное событие, поскольку хромосома-донор опять-таки должна получить откуда-то новую теломеру, а это возможно лишь от хромосомы акцептора, что делает обмен по сути реципрокным, с одной из точек разрыва вблизи теломеры, хотя эта реципрокность может быть и не видна на цитологическом уровне.
Хорошо известны реципрокные транслокации, при которых обе точки обмена приходятся на центромерные районы. В таких случаях негомологичные хромосомы обмениваются своими плечами, с чем мы уже сталкивались на примере половых хромосом у родственных видов дрозофилы.
Широко распространен особый класс транслокаций с обменами в области центромер, которые носят название робертсоновских транслокаций, названные так в честь У. Робертсона, описавшего данный феномен в 1916 г. при исследовании кариотипов саранчовых. Речь идет о ситуации, когда в пределах одного и того же вида или группы видов встречается либо метацентрическая хромосома, либо две акроцентрические хромосомы, единственное плечо каждой из которых соответствует одному из двух плеч метацентрической. (Для корректности оговорюсь, что здесь и далее при обсуждении робертсоновских транслокаций я буду для простоты говорить «метацентрическая», подразумевая «метацентрическая или субметацентрическая».) Выглядит это как расщепление метацентрических хромосом по центромере на акроцентрические или как слияние акроцентрических центромерами с образованием метацентрических.
Однако какой бы акроцентрической ни казалась хромосома, она всегда на обоих своих концах несет прителомерные районы и теломеры. Это означает, что «центрическое слияние» с образованием метацентрической хромосомы на самом деле происходит как реципрокная транслокация, при которой образуется сверхкороткий фрагмент, фактически состоящий из двух прителомерных участков и, собственно, метацантрик. Первый фрагмент, не имеющий ничего важного, теряется. Казалось бы, такие слияния, как и обычные реципрокные транслокации, должны быть параллельными, чтобы оба фрагмента несли по центромере. Но оказывается, что вполне распространены и антипараллельные варианты, при которых метацентрик получается двухцентрамерным, с очень близко расположенными центрамерами. Как это показано на рисунке.
В этой ситуации одна из центромер инактивируется, чему, по-видимому, способствует эпигенетическая природа центромеры: в ситуации двух близко расположенных блоков центромерного повтора, функциональная центромера собирается на одном из них, перетягивая эпигенетические структурные элементы у соседа. Так, хромосома 2 человека несет блок центромерного повтора вблизи функционирующей центромеры, который, по-видимому, есть инактивированная центромера – одна из двух, полученных продуктом слияния двух акроцентриков с образованием этой метацентрической хромосомы, которое действительно имело место в эволюции человека, о чем говорит сравнение с ближайшим его родственником – шимпанзе, сохранившем эти два плеча в составе двух акроцентриков. Мы не можем исключить и возможности двум близко расположенным центромерам функционально сливаться в одну и функционирвоать как единое целое. Оставим это как теоретические возможности в связи с тем, что сама природа центромер и состав прицентромерных районов у разных организмов может различаться; однако имеются факты, подтверждающие такие сценари.
Центрическое разделение одной метацентрической хромосомы на две мыслится как разрыв в центромере, который не приводит к фатальным последствиям в случае, если каждый из двух фрагментов сохранит на своем конце достаточно центромерного повтора, чтобы там собралась функциональная центромера. Однако центрическое разделение ставит вопрос о возникновении двух дополнительных теломер. Этот вопрос пока не разрешен и осложнен тем, что у разных групп центрамера устроена по разному и в центромерном районе могут происходить разные вещи. Иные авторы ограничиваются предположением, что на образовавшихся свободных концах ДНК «велика теломеразная активность». По-видимому, здесь помогает сложная структура прицентромерного района, которая может содержать следы предыдущих слияний, включая инактивированные центромеры и участки прителомерных повторов и самих теломер, оставшихся от коротких плеч слившихся акроцентриков; возможно, участки теломерных повторов могут после разрыва достраиваться до полноценных теломер теломеразами.
Робертсоновские транслокации происходят достаточно часто и играют большую роль в эволюции кариотипов млекопитающих, саранчевых и пр. По сути это основной механизм изменения числа хромосом гаплоидного набора, сравниться с которым по значимости может только полиплоидия, да и то в основном у растений. В частности, отличие на единицу числа хромосом гаплоидного набора у человека (23) и шимпанзе (24) связано именно с таким событием – слиянием двух акроцентриков, имевшихся у их общего предка и сохранившихся у шимпанзе, в метацентрическую хромосому 2 человека. Заметим, что робертсоновские обмены являются, наряду с полиплоидией, основным путем изменения числа хромосом гаплоидного набора.
16.4. Хромосомные перестройки, возникающие иными способами.
Изменение числа копий, то есть по сути также делеции и дупликации, очень коротких повторов, помимо неравного кроссинговера, может происходить и вообще без разрывов, а именно за счет проскальзывания при репликации (slipped strand mispairing), когда при ренатурации репликационной вилки повторенные одноцепочечные участки ренатурируют со сдвигом на какое-то число копий повторов.
Выше мы убедились, что делеции могут возникать как одновременно с дупликациями, так и безо всяких дупликаций. Обратное неверно – простого механизма, приводящего к дупликациям без делеций, не существует. Существует не очень простой – это дупликация ретротранспозонов. При этом существующая в геноме копия активного ретротранспозона остается как была, однако с нее транскрибируется РНК, по матрице которой строятся новые ДНК-копии ретротранспозонов, способные к инсерциям в новые сайты генома. Тем самым происходит дупликация последовательности ретротранспозона.
Формально дупликацией, а именно свободной дупликацией, считается и удвоение какого-то участка генома, когда добавленный участок представляет собой отдельную хромосому с собственной центромерой. Так, свободной дупликацией будет добавление в геном (и кариотип) дополнительной копии одной из хромосом, что происходит при нерасхождении хромосом. Более употребителен для такого явления термин первичная трисомия, а для его носителя - первичныйтрисомик. Однако такие случаи уместнее рассматривать в теме полиплоидии и анеуплоидии.
Транспозиция – перенос куска одной хромосомы в другую, негомологичную хромосому – требует четырех разрывов ДНК. Она может происходить реципрокным образом иможет быть представлена как две рецпирокные транслокации, вовлекающие одну пару негомологичных хромосом, одна из которых производит обмен участками плеч негомологичных хромосом, а вторая возвращает терминальные участки плеч на ту хромосому, откуда они изначально пришли. Однако этот частный случай не может происходить с большой вероятностью, поскольку две транслокации вряд ли как-то зависят друг от друга, и вовлечение той же пары негомологичных хромосом – чистая случайность. Нереципрокная транспозиция предполагает два разрыва в одной хромосоме, выстригание – эксцизию - фрагмента между ними, сшивку оставшихся фрагментов, затем два разрыва в другой хромосоме и встройку – инсерцию – между ними фрагмента, вырезанного из первой хросомомы. Так, в частности, ведут себя ДНК-транспозоны (тот класс транспозонов, которые при перемещении в новое место генома уходят из предыдущего, не пользуюясь для перемещения РНК-посредниками). Понятно, что если два таких транспозона расположены рядом, может произойти совместная транспозиция их обоих вместе с участком ДНК между ними. Однако следует учесть, что любые перемещения транспозонов – события на самом деле крайне редкие.
16.5. Обозначения хромосомных перестроек.
16.6. Последствия хромосомных перестроек для жизнеспособности.
Рассмотрим влияние хромосомных перестроек на жизнеспособность своих носителей, выходящее за пределы одного митотического цикла - неспособности клетки пройти митоз или гибели продуктов этого митоза вследствие возникшей в ней перестройки, например при образовании ацентрических или дицентрических фрагментов или фрагментов без теломер. Остановимся на перестройках, не влияющих на ход митоза – а именно таких, когда все хромосомы по прежнему имеют одну центромеру и две теломеры и носителями могут быть не отдельные клетки, а поколения клеток и целые организмы.
Однако в случае делеций и дупликаций дело так обстоит редко. В гомозиготе только очень небольшие делеции, по воле случая не содержащие жизненно важных генов, оказываются нелетальными, и часто имеют характерный фенотип, связанный с потерей функции нежизненноважных генов. В гетерозиготе могут не сказываться на фенотипе и делеции несколько больших размеров – если делетированный участок случайно окажется не содержащим генов, для которых важна их определенная доза в кариотипе. Протяженные делеции как правило летальны, в том числе и в гетерозиготе.
Дупликации точно так же тем сильнее сказываются на фенотипе - вплоть до летальности даже и в гетерозиготе - чем они протяженнее. Но в целом этот эффект мягче, чем у делеций, поскольку связан только с генами, чувствительными к дозе, которая повышается с 2 у нормы до 3 у дупликации в гетерозиготе и до 4 у дупликации в гомозиготе. Как минимум первое изменение в 1,5 раза менее радикально, чем изменение вдвое, с 2 у нормы до 1 у гетерозиготы по делеции. При этом, имея дело с дупликациями, мы вообще не сталкиваемся с возможностью сокращения дозы до 0, т.е. полной потерей функции генов. Однако дупликации могут иметь яркий фенотип за который, впрочем, скорее всего будет ответственен один какой-то ген или немногие гены – вспомним ген Bar, дупликация которого, вместе с участком, хорошо различимом на политенных хромосомах, приводит к уменьшению глаз дрозофилы.
На всякий случай обращаю внимание, что хромосомная перестройка, как и любая мутация, в момент своего возникновения всегда находится в гемизиготе (в гаплоидной фазе жизненного цикла, например в гамете) или гетерозиготе (в диплоидной фазе), и никогда в гомозиготе, так нет никакой возможности, чтобы два совершенно одинаковых случайных события, включающие два разрыва хромосом каждое, дважды произошли совершенно одинаково в обоих гомологичных хромосомах. Однако перестроенные хромосомы могут выйти в гомозиготу при сегрегации в потомстве точно так же, как это делают обычные мутации.
Транслокации и инверсии не связаны с изменением количества и качества генетического материала - потерей или удвоением какой-то его части. Немудрено, что они оказываются вполне жизнеспособны и большинство хромосомных перестроек, с которыми мы сталкиваемся в природе или культуре, относятся именно к этим двум классам. Скорее возникает вопрос, почему мы сталкиваемся с ними так часто.
С моей точки зрения, хорошей отправной точкой изучения данного вопроса было бы считать, что хромосомные перестройки, не связанные с изменением количества и качества генетического материала - а именно инверсии, транслокации, транспозиции - никак не влияют на фенотип – но только до тех пор, пока дело не дошло до мейоза. Действительно – гены осуществляют свою функцию через свои молекулярные продукты, что как правило происходит вне зависимости от их локализации на ДНК хромосом. У каждого вида они находятся там в некоем определенном порядке, который в большинстве случаев не важен и не влияет на их функционирование. Исключений здесь множество, но мы говорим именно об отправной точке рассуждений. С этой точки зрения изменения в расположении генов в большинстве случаев не должны влиять на их функционирование – то есть на фенотип, тем более если речь идет не о множественной перетасовке, а об одиночных обменах или разворотах участков ДНК.
Многочисленные исключения из этого правила бывают двух основных типов. Первый, и самый простой тип – когда точка обмена попадает непосредственно в ген в молекулярном понимании, то есть в кодирующую или регуляторную последовательность, который тем самым оказывается разорванным на части и прекращает выполнять свою функцию. Такое случается не так уж часто, поскольку у эукариот гены обычно занимают не более 10% генома, а для множество видов – еще на порядки меньше. Но все же случается.
Второй тип исключений связан с тем, что обмен происходит между участками ДНК, в норме находящимися в хроматине разных типов. Самый грубый пример, когда одна точка обмена находится в эухроматине, а другая – в гетерохроматине. Поскольку гетерохроматинизация распространяется вдоль хромосомы от неких начальных точек до некоторых границ – притом что точки обмена не относятся ни к тем, ни к другим, участок ДНК, в норме находившийся в эухроматине, после перестройки может оказаться в гетерохроматине, и наоборот. Это изменит паттерн экспрессии находящихся в нем генов что, естественно, не может не скажеться на фенотипе. Данное явление носит название эффекта положения и будет детально рассмотрено ниже. Несмотря на убедительные примеры, нельзя сказать, чтобы явление это было слишком уж распространенным.
16.7. Последствия хромосомных перестроек для течения мейоза и наследования.