Глава 18. Стресс: интегральный неспецифический нейроэндокринный ответ

В предыдущих главах книги мы рассмотрели адаптивные ответы отдельных клеток, тканей, а также преиммунный и иммунный ответ целостного организма, специфический по отношению к структуре патогена.

В данной главе речь пойдет о наиболее неспецифическом общем мобилизационном ответе организма как целого на любой раздражитель, который угрожает гомеостазу реально, потенциально или даже просто является неожиданным. Имеется в виду неспецифический компонент ответа целостного организма на любое предъявленное ему требование (Г. Селье, 1974). Этот компонент называется стресс, и реализуется он при участии нейроэндокринной системы.

В вопросе о том, что такое стресс, как указывали Г. Селье и X. Роулингс (1975, 1981), часто допускают две крайности. Первая — трактовка стресса, как ответа, исключительно, на неприятности — восходит к бытовому пониманию английского «stress» — напряжение, нажим, ударение. Мобилизация нейроэндокринных стереотипов происходит, однако, и при действии таких раздражителей интенсивного характера, которые никак нельзя назвать неприятными — например, при половом акте или в сауне. Даже «неожиданный огромный успех, ведущий к ломке всего жизненного уклада» может вызвать сильнейший стресс (Г. Селье, 1974). Следовательно, стресс — не синоним нервного напряжения и не всегда вызван повреждением.

Другая крайность сформулирована в ранних работах Г. Селье как принцип «Всё есть стресс». Как компонент ответа, мобилизация стрессорного стереотипа входит в состав сложного ансамбля реакций, возбуждаемых самыми разными воздействиями. Ведь это «синдром ответа на повреждение как таковое» (1960). Но это не отменяет того факта, что сами ответы на такие разные раздражители, как поцелуй и подзатыльник, содержат и такие компоненты, которые сильно различаются.

Стресс вызывается стрессорами. Под стрессорами понимают, прежде всего, раздражители, реально угрожающие гомеостазу — боль, гипоксию, голод, антигенную агрессию и необъятное множество других чрезвычайных факторов. Как отмечал Селье «мы не видели вредных стимулов, которые не могли бы вызвать наш синдром» (1960).

Другая группа стрессоров — потенциально опасные раздражители. Если вы увидели в метре от себя змею — этого достаточно для срабатывания стрессорных стереотипов. Стресс начинается до причинения реального повреждения, если на основе опыта, в частности, условных рефлексов, организм предполагает существование опасности.

Наконец, стрессор может, в действительности, не быть опасным. Достаточно его неожиданного характера. Если ваш приятель, из лучших побуждений незаметно подкрался сзади, закрыл вам глаза ладошками и сказал в ухо: «Гав!», то стрессорные изменения в вашем организме будут весьма выражены, даже не смотря на то, что он не имел никаких вредоносных намерений. Стрессогенно то, что [491] вызывает потребность новой адаптации, включений новой приспособительной программы, отказе от старой. Стрессогенна смена стереотипа. По Селье «не имеет значения, приятна или неприятна ситуация, с которой мы столкнулись. Имеет значение лишь интенсивность потребности в перестройке или адаптации.» В этой связи нельзя не вспомнить о выполненных в пятидесятых годах работах грузинского психолога Д. Н. Узнадзе (1966) и его теории установки. По Узнадзе, сознание в полной мере включается только при отходе от привычного стереотипа. В его классическом примере, пока собака гложет кость и все идет в соответствии с ее ожиданиями — высшие формы ее психической деятельности не включаются в регуляцию поведения. Работает «установка» — психологический эквивалент динамического стереотипа. В этих условиях активность стрессогенных систем минимальна. Но вот произошла неожиданность и накатанная программа адаптации не сработала или не достаточна — вместо желанного объекта (или объедка?) в зубах животного оказался камень. Возникает необходимость переадаптации. С психологической точки зрения, включаются наиболее гонкие механизмы психической деятельности животного, поднимающие уровень сознания над обычным автоматическим функционированием. С патофизиологической точки зрения, начинают работать механизмы стресса. Известное изречение Узнадзе, не снискавшее ему расположения среди адептов официальной философской доктрины: «В ворота сознания человек не войдёт никогда»— в контексте обсуждаемой нами проблемы может означать, что именно стресс открывает путь через эти ворота. Мы социализуемся, то есть входим в ворота сознания через обучение и воспитание, но... «корень учения горек» — так как имя ему — стресс. По Селье: «Стресс- это аромат и вкус жизни и избежать его может лишь тот, кто ничего не делает.... Мы не должны, да и не в состоянии избегать стресса. Полная свобода от стресса означала бы смерть. »(1974) Стрессор может отсутствовать, как реальный объект. Для стресса достаточно имиджа стрессора — то есть воспоминания или сигнала о нём. Последствия действия стрессора могут сказываться еще очень долго, после того как он прекратил действовать на организм реально. У человека в особенности большую роль играют коммуникативные стрессоры, связанные с деятельностью второй сигнальной системы («сила слова»). Здесь дело обстоит совершенно так же, как в иммунной системе, где иммунный ответ может возбуждаться не только самим антигеном, но и его антиидиотипическим иммунологическим имиджем. «Стресс, вызванный необходимостью уживаться друг с другом — главная причина недомогания» (Г. Селье, 1974). На животных Р. Эдер и А. Коген показали, что условного рефлекса, образованного путём многократного сочетания между стрессором (циклофосфамидом вызывающим у крыс желудочно-кишечное расстройство и иммуносупрессию) и сладким вкусом сахарина, добавляемого в циклофосфамид, достаточно, чтобы воспроизводить в дальнейшем стресс и даже стрессогенный иммунодефицит одним только сахарином (1975). Подобные стрессы в ответ на сигнальный раздражитель могут лежать в основе эффекта плацебо и, безусловно, имели определяющее значение в знаменитых опытах А. Д. Адо (1952) по «изменению иммунного ответа условнорефлекторным путём». У людей Г. Вейльянт (1979) исследуя студентов Гарварда, показал, что индивиды с психическими отклонениями, выражающимися в избыточной тревожности, проявляют в катамнезе почти в 10 раз большую заболеваемость соматическими недугами.

Пытаясь очертить рамки стресса, различные исследователи сталкивались с трудностями объективного характера — столь неспецифическое воздействие вызывает такую метаболическую перестройку, которая затрагивает все аспекты обмена веществ. Поэтому, трудно сказать, какой орган или система органов остаётся от стресса в стороне. Это привело к включению в перечень нейроэндокринных механизмов стресса деятельности множества гормонов и иных регуляторов (Р. Д. Мартин, [492] 1984). Но если, хотя бы в чисто дидактических целях, очертить круг обязательных участников стресса, то мы придём к заключению, что имеются такие звенья, без мобилизации которых стресс в целом состояться не может. Это гипоталамус, гипофиз, надпочечники и вегетативная нервная система. Например, гипофизэктомия лишает животных способности к стрессу, в отличие от удаления щитовидной железы. Из этого следует, что роли, которые играют разные звенья нейроэндокринной системы в стрессе, глубоко неравноценны.

ИСТОРИЯ УЧЕНИЯ О СТРЕССЕ

Итак, стресс можно определить, как неспецифический компонент ответа целостного организма на любой раздражитель, осуществляемый при участии нейроэндокринной системы.

Интересно, что, по данным Н. Смита и Дж. Э. Блэлока (1981), П. Шека и Б. Сэбистоуна (1983), антигенная стимуляция — единственный вид стресса, при котором ответ надпочечников и последующая перестройка метаболизма достигаются даже при удалённом гипофизе. Это говорит о важной роли иммунологических адренотропных сигналов в развитии стресса, по крайней мере, вызванного иммунным ответом {23}.

Эмпирически человек догадывался о существовании некоей трёхфазной общей реакции на нагрузки и испытания задолго до появления медицины. При решении любой изнуряющей задачи он «сначала чувствует трудность, затем втягивается и наконец, чувствует, что больше вынести не в состоянии» (Г. Селье, 1979). Само название болезни в различных языках (недомогание, nemoc, disease) звучит как обозначение нехватки сил, недостаточности адаптационных возможностей, по сравнению с тяжелым испытанием.

Главные герои стресса — надпочечные железы известны медикам уже почти 440 лет, с тех пор как их обнаружил Б. Евстахий (1563), но история концепции стресса начинается, по-видимому, гораздо позже. В 1842 г. Т. Керлинг обнаружил у больных с ожогами кожи язвы желудочно-кишечного тракта неясного происхождения. А. Бильрот сообщил об аналогичном синдроме у пациентов после хирургических операций и инфекций (1867). Медицина близко подошла к прицельному изучению роли надпочечников в организме, когда Т. Аддисон (1855) описал бронзовую болезнь при туберкулёзном поражении этих органов. Всего через несколько лет русский писатель И. С. Тургенев в рассказе «Живые мощи» дал яркое описание клиники хронической недостаточности коры надпочечников у крестьянки Лукерьи. Замечательно, что писатель, не будучи врачом, подметил у героини рассказа то, что мы сейчас назвали бы «пониженной стрессоустойчивостью» — у Лукерьи, по мере развития недуга, «силы не стало совсем». Астения без кахексии, наблюдаемая при болезни Аддисона, привлекала внимание многих врачей. В 1887 г. сорбоннскому терапевту Ж. Дю ля Фуа его пациент с болезнью Аддисона так описывал своё состояние: «Я совершенно разбит, силы оставляют меня, я не способен ни на малейшее усилие». Де ля Фуа подчёркивает, что речь не идет о параличе или органическом поражении мышц: «Всякое движение внушает больному страх, он ложится, чтобы не производить никаких движений» (1899).

В конце XIX века, однако, Ш. Э. Броун-Секару не удалось воспроизвести удалением надпочечников у животных картину болезни Аддисона, в частности, бронзовую окраску кожи, которую Т. Аддисон расценивал как важнейшее проявление этого недуга, и авторитетный французский экспериментатор счёл эти органы не жизненно важными, а слабость, параличи и остановку сердца при экстирпации супрареналовых желёз он приписал сопутствующему операции повреждению чревных нервов. Таким образом, умы медиков были поглощены отысканием специфических проявлений надпочечных расстройств, а роль надпочечников в неспецифической резистентности оставалась, до поры до времени, без внимания.

Начало экспериментальному изучению стресса, фактически, положил А. А. Богомолец [493] (1905, 1909), впервые установив, что при самых разных формах мобилизующего воздействия — фарадизации, дифтерийной интоксикации, мышечном напряжении, ботулизме, беременности, введении стрихнина, пилокарпина, цитотоксических антител — в коре надпочечников происходят гистологические изменения, отражающие усиление секреции и сопряжённые с накоплением некой «липоидной субстанции». Следует отметить, что тогда еще ничего не знали о природе гормонов надпочечных желёз. Сам автор считал, что неспецифический ответ надпочечников при нагрузке и интоксикации доставляет тканям трофический липид, необходимый для «восстановления, в первую очередь, липоидных мембран, поддержания эмульсионного состояния протоплазмы и для восстановления физико-химического равновесия в клетках». Полнокровие и гиперплазию надпочечников у морских свинок при экспериментальной дифтерийной инфекции наблюдали также П. Ру и А. Иерсен.

Идея интегрированного неспецифического адаптивного ответа организма на опасность получила блестящее развитие на страницах классических трудов У. Б. Кэннона « Телесные изменения при боли, голоде, страхе и гневе» (1915) и «Мудрость тела» (1932), в которых автор обосновал роль автономной нервной системы и, особенно, её симпатического отдела и катехоламинов, а значит — и мозгового вещества надпочечников, в мобилизации организма при отрицательных эмоциях. Он ввёл понятие «реакция крайности», являющееся прообразом стресса. По Кэннону, основу острой адаптации в опасных ситуациях составляет экстренная секреция адреналина. Происходит генерализованная активация симпатических нервов и зависящее от симпатического нервного сигнала освобождение катехоламинов мозговым веществом надпочечников. В результате наступают:

• Повышение системного артериального кровяного давления, ускорение кровообращения, возрастание минутного объема сердца и частоты сердечных сокращений, коронарная артериальная гиперемия;

• Гиперемия в работающих мышцах, сердце и мозге и относительная ишемия — в неработающих органах, например — коже (о механизмах рабочей гиперемии — см. главу «Микроциркуляторное русло»);

• Ускорение обмена веществ, калоригенный эффект;

• Увеличение скорости липолиза, гликолиза и гликогенолиза в мышцах, ограничение синтеза гликогена;

• Увеличение мышечной силы и повышение умственной активности путём ускорения проведения импульсов и сокращения латентных периодов в нейронах ЦНС;

• Вторичная катехоламинзависимая активация секреции и продукции ряда гормонов: тироидных, паратироидного, кальцитонина, эритропоэтина, глюкагона.;

• Ускорение свёртываемости крови;

• Стимуляция продукции ренина, ограничение диуреза и активация реабсорбции натрия и воды — волюмосберегающая реакция почек;

• Расслабление гладких мышц бронхиального дерева и повышение бронхиальной проводимости, релаксация гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря, сокращение гладких миоцитов в селезёнке и матке.

Симпатический ответ повышает мощность функционирования организма в экстремальных ситуациях. Нервные центры, раздражение которых вызывает гнев и страх, были локализованы нейрофизиологами в гипоталамусе, а активация симпатического ствола происходит путем передачи импульсов из этих диэнцефальных областей через ретикулярную формацию в спинной мозг. Детально описав нейровегетативные механизмы неспецифического ответа на повреждение или его угрозу, как реакцию («fight or flight») — борьбы или бегства, Кэннон и его школа (1932) не уделили никакого внимания ни коре надпочечников, ни гипофизу, прежде всего потому, что гормоны этих желез, в отличие от открытого и химически структурированного Дж. Тэйкэмайном в 1901 г. адреналина, в тот период ещё не были известны. Адреналин же идентифицирован в медуллярной части надпочечников [494] еще в 1904 г. (Т. Р. Эллиот). Термин «стресс» в значении «неспецифическое напряжение в живой материи, отражающееся на функциях эндокринных желёз» или «сумма всех сил, действующих на живую систему против равновесных состояний» впервые был употреблён Г. Селье и Т. Мак-Кьоуном (1935). Дата открытия Г. Селье стресса известна точно — 4 июля 1936 года, когда вышла его статья «Синдром, вызываемый различными повреждающими воздействиями».

Первая работа, посвященная синдрому ответа на повреждение как таковое, появилась, казалось бы, в итоге обидной научной неудачи. Г. Селье, движимый идеей найти новый специфический гормон яичника, с разочарованием убедился, что изменения, вызываемые овариальными экстрактами (гиперемия и гиперплазия коры надпочечников, инволютивные изменения в тимико-лимфатическом аппарате, аномалии полового цикла с отсутствием созревания фолликула и эрозии по ходу желудочно-кишечного тракта) в виде закономерной тетрады повторяются при введении животным экстрактов гипофиза, плаценты, почек и... любого другого органа! Аналогичные проявления провоцировались переохлаждением, травмой, голодом и различными по своей природе ядами. Особенно убийственным, по словам автора, было то, что синдром, в ещё более подчёркнутом виде, возникал после инъекции простого формалина. Критики охарактеризовали эту работу, как бесплодную попытку изучать «фармакологию грязи». Но автор изменил угол рассмотрения проблемы и заинтересовался как раз неспецифичностью ответа на повреждение.

Уже в первом исследовании была охарактеризована не только неспецифическая внешняя феноменология стресса. Селье описал стадийность синдрома. В первые 6-48 ч после воздействия стрессора он отмечал инволюцию тимико-лимфатического аппарата, эрозии ЖКТ, исчезновение липосом в клетках коры надпочечников и хромаффинных веществ в мозговом слое, уменьшение объема жировой ткани, ретроперитонеальный отек и транссудацию в серозные полости, гипотонию мышц, гипотермию, гиперсекрецию слюнных и слёзных желез, кожную гиперемию и экзофтальм. Эта ранняя стадия ответа названа автором концепции «реакция тревоги».

Спустя 48 ч после воздействия, отмечалась значительное увеличение надпочечников, восстанавливались в них липосомы, а в хромаффинных клетках появлялась вакуолизация. В гипофизе возрастало количество базофильных клеток, гиперплазировала щитовидная железа и начинали атрофироваться гонады, прекращался рост тела и лактация, расстраивался половой цикл, а явления отека и транссудация исчезали. По меткому выражению Селье, всюду доминировали катаболизм, дезинтеграция, атрофия и некроз — и лишь надпочечники расцветали. Принципиально важным было наблюдение, что стресс, вызванный одним раздражителем, повышал на определённый период времени резистентность животного не только к данному, но и к другим раздражителям иной природы. Эта стадия сформированного адаптационного ответа характеризуется Селье как «стадия резистентности». Термин «Общий адаптационный синдром» автор употреблял вначале как синоним слова стресс. Затем акценты в этом вопросе были несколько смещены. Селье, фактически, истолковывает общий адаптационный синдром, как результат стресса, успешно дошедшего до стадии резистентности. Таким образом, понятию общий адаптационный синдром лучше всего соответствует как раз картина, наблюдаемая именно в данную стадию стресса.

Далее, если стрессор не был очень сильным или длительным, происходило восстановление морфологии и функции органов и тканей до нормы. В противном случае наступало снижение резистентности к данному и другим раздражителям с усугублением катаболических и некротических изменений в органах и тканях («стадия истощения»). В эту стадию употреблять для описания имеющихся изменений термин «общий адаптационный синдром» представляется не вполне уместным.

Терминология в учении о стрессе сложилась не сразу и её разночтения породили серьёзные [495] проблемы (Ф. Д. Мур, 1981). Первоначально Селье применял для обозначения изменений, свойственных начальной фазе стресса, термины «шок и противошок». При этом слово «шок» употреблялось в его бытовом и метафорическом смысле, как оно существует во французском и английском литературном языке (удар, толчок, потрясение) для обозначения первичного повреждения при действии стрессора. Это внесло некоторую путаницу в труды, посвященные конкретным медицинским аспектам стресса и в интерпретацию теории стресса гуманитариями. В хирургии и реаниматологии сложилось чёткое и прицельное специальное употребление термина «шок», только и исключительно для обозначения плюриорганной недостаточности, спровоцированной длительным нарушением перфузии органов и тканей и их тяжелой гипоксией. Этих изменений, фактически, нет в стадию тревоги стресса. Например, кровоток в мышцах и печени при шоке ограничен, а при стрессе — активизирован. Таким образом, термин шок, в данном случае, неудачен. К середине 60-х годов тема стресса стала одной из наиболее широко затрагиваемых, как в медицинской, так и в социологической и популярной литературе. Р. Луфт по этому поводу остроумно заметил, что объем литературы по стрессу так велик, что сам способен кого угодно повергнуть в стресс (1965). Из-за широкой популярности концепции стресса у специалистов в сферах, далёких от медицины (социологов, журналистов, политиков, литераторов) терминологическая неточность, к которой у гуманитариев не было профессионального иммунитета, стала тиражироваться и увековечиваться в статьях толкователей учения Селье. И сейчас часто приходится слышать из уст немедиков, оперирующих понятиями, заимствованными из области патологии, употребление терминов стресс и шок, как взаимозаменяемых («экономика в стрессе», «депутаты испытали шок», «шоковая терапия» и т. д.). А ведь эти два процесса принципиально различны и даже противоположны! Стресс, по природе, противошоковый механизм (см. также с. 279-281). Пока механизмы стресса функционально достаточны, шок не прогрессирует {24}. Введение гормонов стресса глюкокортикоидов оказывает во многих случаях выраженное противошоковое действие.

Уже в 1937 г. было выяснено, что стресс препятствует воспалению и сдерживает проявления аллергии, что Селье трактовал, как приоритет системной адаптации над местным ответом в чрезвычайных условиях. К 1938 г. стало очевидно, что основные проявления стресса снимаются после адреналэктомии, хотя катаболическая перестройка обмена частично сохранялась. Так как активация и гиперплазия коркового вещества надпочечных желёз не блокировалась их денервацией, но была невозможна у гипофизэктомированных животных, последовал вывод, что она зависит от АКТГ, существование которого к тому времени уже доказали Б. М. Аллен и Ф. Смит.

Селье разграничил стрессорные эффекты, зависящие от гормонов коры надпочечников (как тогда полагали, «кортина» или, по терминологии, введённой первооткрывателем стресса, «кортикоидов»), в частности, тимико-лимфатическую инволюцию и результаты действия катехоламинов мозгового вещества, например, сердечно-сосудистые реакции. Как раз в этот момент (1934-1938 гг.) Э. Кендалл, Т. Рейхштейн и соавторы выделили первые кортикостероиды, среди которых 6 обладали биологической активностью, и в том числе — дезоксикортикостерон, кортизон и кортизол. Кортикостероиды и АКТГ были названы Селье «адаптивными гормонами».

В дальнейшем, канадским учёным было обнаружено, что различные кортикостероиды по-разному влияют на метаболизм и на развитие синдрома стресса. Наивысшей противовоспалительной активностью, максимальной способностью индуцировать тимико-лимфатическую атрофию и эозинопению, а также усиливать глюконеогенез в печени обладали кортизон, гидрокортизон и подобные им гормоны, которые было предложено называть глюкокортикоидами. Дезоксикортикостерон оказался провоспалительным по своим эффектам и обладал максимальным действием на [496] функцию почек, обусловливая задержку натрия и воды и экскрецию калия. Эту группу кортикоидов, по предложению Селье, назвали минералокортикоидами. Эффекты обеих групп гормонов частично перекрывались. В 40-х годах Селье выяснил, что продукция глюкокортикоидов, с одной стороны, и минералокортикоидов — с другой стимулируется, в основном, различными тропными началами (АКТГ и, как полагали в то время, СТГ). Селье видел в минералокортикоидах и СТГ гормональный механизм, восстанавливающий спровоцированные стрессом катаболические и инволютивные сдвиги обмена веществ. Он сформулировал представления о взаимодействии кататоксических и синтоксических регуляторов, определяющем оптимальные масштабы и силу ответа (см. стр. 48). Вместе с тем, к 1952 году, когда выходит в свет его «Очерки об адаптационном синдроме», Селье констатирует, что первый медиатор стресса — то есть сигнал, запускающий продукцию избытка АКТГ, неизвестен, как неясны и механизмы физиологического выхода из стресса. Но ведь в обыденной жизни истощением заканчиваются только чрезвычайно сильные или длительные стрессы, значит, такой механизм должен был бы существовать.

Относительно первого медиатора, была высказана догадка о его связи с надгипофизарными отделами ЦНС. Автор концепции отмечает, что повреждение ряда отделов ЦНС, особенно, гипоталамуса, обладает, по сравнению с иными стрессорами, повышенной стрессогенностью. В этом труде Селье приходит и к очень важной мысли о неоптимальности механизмов стрессорной адаптации, подобно неоптимальности адаптации вообще. Опираясь на данные собственных экспериментов и на появившиеся первые клинические наблюдения за больными, лечившимися кортикостероидами (Ф. Ш. Хенч, 1949, Э. Кендалл, 1951), он постулирует потенциальную патогенность стресса и вводит понятие «болезней адаптации», то есть расстройств, возникающих вследствие недостаточного стрессорного ответа, либо продолжительной и выраженной гиперфункции стрессорных механизмов. Неадекватные эффекты стресса Селье рассматривает, как клинические эквиваленты «стадии истощения».

Он подчёркивает, что так как стресс является компонентом каждой болезни, его влияние сказывается на всех формах патологии. Но под болезнями адаптации надо, по его мнению, понимать лишь те из них, в этиологии которых роль неадекватного или неоптимального стресса является решающей. Придерживаясь кондиционализма, выдающийся патолог развил представления, в соответствии с которыми, неадекватный стресс, в разных условиях, преломляясь у разных индивидов через различную генетически обусловленную реактивность, может мозаично вызывать разнообразные нарушения. Гипертензия, нарушения иммунитета, язвенная болезнь, артриты, а позже — инфаркты миокарда, мигрень и психические расстройства были прямо отнесены им к болезням адаптации. Наконец, Селье ставит вопрос о необходимости «стресс-терапии», то есть неспецифического лечения, основанного на бионическом подходе — имитации и усовершенствовании естественных стрессорных адаптивных реакций. Он вводит понятие «гетеростаза» — искусственно достигаемого баланса синтоксических и кататоксических реакций. Впоследствии, усилиями патофизиологов, эпидемиологов и психосоматиков была доказана роль стресса, как фактора риска, не только при вышеназванных формах патологии, но и при язвенном колите, неатопической бронхиальной астме (Р. Д. Мартин, 1984), атеросклерозе (В. Рааб, 1953; А. С. Фокин, 1975), а также в переходе скрытого сахарного диабета в явный (Дж. С. Эйзенбарт, 1991). В отношении стрессогенных иммунодефицитов, было отчётливо показано, что умеренный стресс способен у животных повышать, а сильный и хронический — всегда понижает устойчивость к вирусной инфекции, в том числе, и к опухолеродным вирусам (М. П. Роджерс и соавт. 1979). Таким образом, концепция болезней адаптации доказала свою актуальность для целей практического здравоохранения. [497]

В 1957 г Г. Селье приходит к мнению о том, что стресс является результатом определённой степени изнашивания биосистемы, а затем склоняется к тому, чтобы считать его причиной этого изнашивания, сопрягая, таким образом, свою концепцию конечного и ограниченно возобновимого запаса адаптационной энергии с теориями старения (см. выше «Роль возраста в реактивности»), которому, однако же, стресс, по его мнению, неидентичен. Он придает большое значение в объяснении связи между стрессом и различными болезнями пермиссивному эффекту гормонов («гормональному обусловливанию»), демонстрируя, что совместное действие стрессорных регуляторов с другими гормональными и негормональными факторами, может давать начало качественно новым, неаддитивным эффектам (например, совместное введение кортикостероидов и солей натрия оборачивается возникновением у крыс электролитно-стероидной некротической кардиомиопатии, не воспроизводимой по отдельности ни одним из этих агентов).

Эти выводы из концепции стресса имели большое значение для понимания полиэтиологической природы многих болезней (см. с. 9, 35, 94).

В 1968 г. Дж. В. Мэйсон воспроизвёл опыты Селье на приматах, используя модель, при которой частично обездвиженные обезьяны могли избегать действия электротока, обучаясь определённой интенсивности воздействия на управляющую рукоятку. Он подтвердил данные Селье по гормональной картине стадии тревоги и стадии резистентности и продемонстрировал, что при успешном избегании и результативном для животного стрессе наступает фаза восстановления с активацией продукции анаболических гормонов (СТГ, инсулина и половых стероидов).

К началу семидесятых годов гормонально-метаболические характеристики стадии тревоги при стрессе и механизмы адаптогенного эффекта глюкокортикоидов и катехоламинов, равно как и анатомо-физиологическая характеристика гипоталамо-гипофизарной системы, были, в основном, изучены (см. ниже).

Следующим этапом в развитии медицинской концепции стресса явились эпидемиологические и медико-социо-психологические исследования, подтвердившие и конкретизировавшие применимость теории стресса для целей здравоохранения. Сформировались представления, согласно которым последовательное чередование трёх классических фаз стресса, которые наблюдались Селье в экспериментальных условиях, при действии сильных стрессоров, не всегда присутствует при естественных стрессорных реакциях. В естественных или клинических условиях стрессовое воздействие представляет собой не одноразовый акт, а длящийся процесс, поскольку стрессор оставляет психоэмоциональный след, к которому память индивида возвращается неоднократно. Поэтому стрессорный акт многократно преломляется через аппарат индивидуальной реактивности, что может серьёзно изменить степень патогенности стресса. (Р. Рахе, И. Флостад, Т. Берген, (1974). Исследования здоровья мигрантов количественно подтвердили мысль Селье о стрессогенности изменений привычных установок и существовании болезней адаптации. В городе Розето в США многолетние архивы по заболеваемости населения отразили наименьшую частоту сердечно-сосудистых заболеваний в годы с нулевой миграцией и её прогрессирующее увеличение по мере утраты традиционных социальных стереотипов (Й. Брюн, С. Вольф, 1978). Этапное значение имели работы норвежских и американских авторов, выработавших объективизированную стандартную шкалу для оценки анамнестических и эпидемиологических данных о роли стрессов в возникновении и проявлении болезней у человека. Р. Рахе и соавторы (1972) на основании обследования анамнеза множества туберкулёзных больных выделили 43 жизненных события, провоцирующих стресс и достоверно связанных с возникновением, обострением и осложнениями заболевания («Регистр недавнего опыта»). На основании психологических методик была выработана относительная шкала, оценивающая стрессогенность каждого из этих событий [498] в условных «жизнеизменяющих единицах» (ЖИЕ). За 100 ЖИЕ был принят стресс при смерти одного из супругов. Удельная значимость развода оказалась 73, а принципиальной смены работы — 36 ЖИЕ. Исследования на 2000 военнослужащих, живших в относительно стандартизованных условиях, показали, что существует порог в 75 ЖИЕ за полгода, при переходе которого риск болезней для индивида удваивается.

Стадия тревоги всегда наблюдается в начале стресса. Однако, стадия резистентности может отсутствовать при наличии функциональной недостаточности гипоталамо-гипофизарной или симпато-адреналовой систем, например у лиц с лимфатико-гипопластическим диатезом (см. выше «Диатезы»). Общий адаптационный синдром, возникающий в стадию резистентности, оборачивается фазой истощения только при сильных и длительных стрессах, превышающих функциональные ресурсы нейроэндокринного аппарата. Определённо, существует и выход из стресса по пути нормализации, при обратимом характере гормональных и структурно-метаболических сдвигов, возникающих в стадию резистентности, без сколько-нибудь выраженного истощения, то есть, по авторскому определению Селье, без дистресса. Но интригующий вопрос о возможных механизмах физиологического выхода из стресса и о секрете «стресса без дистресса» все еще не имел конкретного эндокринологического решения. Согласно представлениям Селье, изложенным в наиболее философской из его книг, именно так и названной: «Стресс без дистресса», к патологии, то есть дистрессу приводит любая ситуация, когда уровень стресса не соответствует оптимальной для индивида скорости расходования адаптационной энергии. «Каждый должен тщательно изучить сам себя и найти тот уровень стресса, при котором он чувствует себя наиболее комфортно, какое бы занятие он не избрал». На страницах этого труда Селье высказывает и мысль о том, что в определении исхода стресса очень велика роль успеха или неудачи, полученных в результате напряжения и борьбы («Успех всегда способствует последующему успеху, поражение ведёт к дальнейшим неудачам»). Именно поэтому, считает основоположник стрессологии, физическая активность помогает переносить душевные травмы, а фрустрация — то есть стресс крушения надежды, является самым патогенным видом стресса. Можно расценивать это как философские обоснования для поисков механизма, определяющего исход стресса и степень его патогенности именно в сфере нейроэндокринологии эмоций. Селье обосновал биоэтическую концепцию, базирующуюся на его учении о стрессе — так называемый «альтруистический эгоизм» {25}, то есть построение жизни в соответствии с принципом оптимальной индивидуальной интенсивности стрессов и согласна идее «заслужить любовь ближнего». Общегуманистические идеи Селье получили конкретное нейрохимическое и психофизиологическое подкрепление. Было установлено, что в группе эмигрантов китайского происхождения, равно подверженных стрессам перемены обстановки, болезни адаптации возникали, преимущественно, у тех, кто был недоволен своим положением и испытывал отвращение к необходимости стрессирующих усилий по социальной адаптации (Л. Хинкл и соавт., 1958). Р. Роузенмен, М. Фридмен и соавторы (1964, 1968) провели важнейшие исследования по изучению конституциональных особенностей стресса и его последствий у индивидов с разной групповой реактивностью (см. выше «Основы медицинской конституционологии»). Они установили, что по отношению к стрессу, можно разделить людей на группы А и В, причём первая имеет тенденцию к подавлению внешних проявлений стресса и соревновательному типу жизнедеятельности. В группе из более чем трёх с половиной тысяч индивидов за 6 лет 88% случаев смерти от ишемической болезни сердца последовало у пациентов типа А.

Наибольшее значение для дальнейшего развития патофизиологии стресса и для понимания механизмов физиологического выхода из стресса имело открытие эндогенных лигандов опиатных рецепторов — эндорфиновых, энкефалиновых и динорфиновых пептидов и установление [499] их связи с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой (Л. Терениус и соавт. 1974, Дж. Хьюз, X. Костерлиц, 1975). Это позволило установить громадную роль лимбической системы в запуске механизмов стресса и ключевое значение индукторов положительных эмоций, гормонов удовольствия — опиоидных пептидов (эндорфинов), выделяемых при удачном для индивида разрешении стрессогенной ситуации и необходимых для компенсации негативных последствий стресса и предупреждения дистресса. Последователи Селье, например, X. Сейффарт (1984) указывают на принципиальное различие в протекании стресса, вызванного устранимыми и неразрешимыми проблемами. Фаза истощения регулярно наблюдалась в опытах Селье, поскольку моделью стресса была пролонгированная иммобилизация — фактор, неустранимый для животного, несмотря на стрессорную активацию защитных стереотипов. В этом случае, так же как при фрустрированном фагоцитозе, саморазрушительном для фагоцита, не имеющего возможности довести процесс до конца, деструктивный потенциал стресса неизбежно обращается против организма. Но если стресс привел к устранению проблемы, к победе — его конечный эффект может быть совсем иным. Выше уже приводились слова Ж. Д. Ляррея: «Раны победителей заживают быстрее». Чтобы избегнуть дистресса, стресс должен увенчаться удовлетворяющим индивида результатом. В полном соответствии со строчками из «Пиковой дамы» — «Пусть неудачник плачет…», — есть основания полагать, что наиболее патогенен стресс для проигравшего. Патофизиологические механизмы дистресса, по-видимому, связаны с наследственными и приобретенными дефектами в работе эндорфиновых механизмов выхода из стресса и с социально-поведенческими факторами, препятствующими у индивидов эндорфиновому ответу (см. ниже). А. А. Лешнер показал, что у животных, проигравших схватку, в отличие от победителей, уровень гонадотропных гормонов падает ниже и удерживается на аномально низком уровне дольше, а концентрации глюкокортикоидов и катехоламинов остаются выше и не нормализуются дольше, чем у победителей (1978). Стрессорный гормональный ответ на неудачу выше у индивидов с высокой самооценкой и у тех, кто ранее побеждал и занимал высокие иерархические позиции, чем у лиц с низкой самооценкой, смирившихся с неудачами (А. Рэфлсон, Р. Мултон, 1958).

Интересно, что наибольший уровень стресса и частоту болезней адаптации, эпидемиологи обнаружили среди индивидов, чей образовательный и социальный уровень не соответствовали их профессиональному статусу (Э. Джексон, 1962; Дж. Эбрамсон, 1966). Таким образом, плодотворная деятельность в соответствии со способностями, уровнем самооценки и притязаний индивида препятствует дистрессу. {26}

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА

Представление о нейросекреторной системе гипоталамуса и гипофиза появилось после открытия Э. Шаррера (1938, 1963), обнаружившего гипоталамические нейросекреторные клетки. Эти клеточные элементы способны к генерации, передаче и проведению потенциалов действия, подобно всем нейронам. Кроме того, они синтезируют и выделяют пептидные нейрогормоны и нейрогормоны-производные аминокислот. Нейрогормоны выделяются и действуют в синапсах, образованных на других клетках (как пептидергические и аминергические нейротрансмиттеры), а также секретируются в кровь через аксовазальные синапсы (истинная нейросекреция, гормональные эффекты) и в ближайшее окружение клетки (паракринное действие). Сложность устройства нейросекреторного аппарата гипоталамо-гипофизарного комплекса состоит в том что одна и та же нейросекреторная клетка может выделять одновременно несколько нейропептидов (или даже нейропептидов и непептидных нейротрансмиттеров), которые действуют и паракринным, и нейромедиаторным, и гормональным [500] путем (через кровь и спинномозговую жидкость) на различные клетки ЦНС, гипофиза и других органов. Цитокины, выделяемые глиальными клетками данного отдела мозга, тоже вмешиваются в эти взаимодействия. Из-за взаимного гормонального обусловливания или пермиссивного действия, конечные эффекты одного и того же биорегулятора на разные мишени могут различаться.

Нейроэндокринологические взаимоотношения гипоталамуса, гипофиза и других отделов ЦНС интенсивно изучаются и далеки от полной ясности (см. сводку данных в руководстве 1994 г. под. ред. А. Л. Поленова «Нейроэндокринология» тт. I-III). Ниже рассматриваются вкратце лишь аспекты, наиболее важные для понимания существа проблемы стресса.

Гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный комплекс представляет собой высший нейроэндокринный трансмиттер организма, координирующий эндокринную регуляцию обмена веществ с работой вегетативной нервной системы и интегральными эмоционально-поведенческими реакциями лимбической системы.

Он состоит из нескольких важных отделов:

• Гипоталамуса, рассматриваемого как отдел промежуточного мозга (В. Хесс, 1949) и центральное звено лимбической системы. (А. Эндроши, 1965)

• Нейрогипофиза (передняя часть — срединное возвышение, задняя часть — собственно задняя доля гипофиза).

• Аденогипофиза (передняя доля, существующая у всех индивидов и промежуточная доля, сливающаяся у человека с передней и, как обособленное образование, представленная только у плода, детей до 1 года и при беременности). Устройство и функции этих о разований, участвующих в стрессе, целесообразно рассмотреть отдельно

Гипоталамус и его роль при стрессе

Гипоталамус — отдел промежуточного мозга, занятый контролем установочных точек гомеостаза. Здесь имеются вегетативные нервные центры, задающие термостатную установочную точку, массостатную установочную точку, осмостатную установочную точку, а также баростатические и другие центры поддержания балансовых констант организма. Физиологически это выражается в регуляции теплоотдачи и теплопродукции, аппетита и насыщения, жажды и диуреза, индукции противоположных изменений кровяного давления. Как корковый конец ретикулярной формации, гипоталамус принимает участие в регуляции сна и бодрствования. Он способен оказывать влияние на лактацию и маточные сокращения. Главные дирижирующие воздействия гипоталамуса на обмен веществ осуществляются по принципу компенсации отклонений метаболических констант от установочных точек, за счёт координированного ответа эндокринной и автономной нервной системы. Один из примеров такого ответа, направляемого гипоталамусом — лихорадка, рассмотренная выше. Гипоталамус вовлекается в реакции лимбической системой головного мозга и обеспечивает эмоциональный и поведенческий ответ лимбических структур, адекватный рефлекторной и эндокринной гомеостазирующей реакции. Поэтому, его можно считать центром, обеспечивающим вегетативную основу эмоционально-поведенческих реакций, что крайне важно для обучения и всех специфически человеческих социальных форм адаптации. Рискуя навлечь на себя обвинения в биологизаторстве, мы образно охарактеризуем гипоталамус, как орган биосоциальной интеграции или аффективного дирижера поведения. Конечно, сознательные решения вызревают в высших отделах ЦНС. Но именно гипоталамус придает нашим действиям характер страсти, изменяющей индивидуальную судьбу, а порой и судьбы целых этносов. Такие понятия, как пассионарность, долг (по Селье «добровольно принятый на себя кодекс поведения») и другие категории, сопрягающие биологию человека с его социальной историей, тесно связаны с ролью гипоталамуса в организме.

Есть все основания считать гипоталамус главным элементом лимбической системы. определяющим, что приятно и желанно, а что неприятно и отвратительно для индивидов, в их ощущениях и поведенческих реакциях. [501]

Именно здесь формируется аффективный компонент ощущений и реакций. Это оказывает гигантское влияние на влечения, предпочтения, ценностные установки.

Вблизи центров голода и жажды, в латеральных отделах гипоталамуса находится центр ярости (гнева), раздражение которого провоцирует агрессивную эмоционально-вегетативно-двигательную реакцию и сильнейший стресс.

Неподалёку от него, в перивентрикулярных ядрах имеется центр наказаний, раздражение которого провоцирует страх, неудовольствие, вызывает сильную боль и активную реакцию избегания, а при длительных воздействиях приводит к столь серьёзному истощающему стрессу, что он может окончиться гибелью животного. Этот гипоталамический центр тесно связан с аналогичными образованиями в сером веществе, окружающем сильвиев водопровод среднего мозга, в амигдале и гиппокампе, ведающем некоторыми функциями памяти и обучения. Электростимуляция медиальных и латеральных ядер амигдалы и вентрального гиппокампа усиливает стрессорный ответ (Р. Дж. Френкель и соавт, 1978; Дж. Мэйсон, 1959). Центр наказаний передаёт активирующие воздействия в центр ярости, что делает возможной активную внешнюю ответную реакцию животного, оборону и избегание. Стресс, провоцируемый раздражением центра наказаний, носит особенно сильный и патогенный характер, легко приводит к дистрессу и патологическим изменениям во внутренних органах по типу «истощения» или «болезней адаптации» Селье, как раз в том случае, если ответная внешняя двигательно-эмоциональная реакция, координируемая центром гнева почему-либо оказывается невозможной или ограниченной (Ф. З. Меерсон, 1986). Это не просто общебихевиористские соображения, продиктованные наблюдениями за индивидами, страдающими от неотреагированных эмоций (Г. Ф. Ланг, 1950). Существуют данные количественных измерений уровня активации вегетативных функций и степени повреждения внутренних органов у животных, подвергнутых экспериментам, основанным на специальной модели стресса — болевом воздействии в условиях полной иммобилизации. При этом не происходит реализации реакции ярости, и нет должного выделения эндогенных опиоидов, с их противоболевой и антистрессорной восстановительной активностью, а разрушительный потенциал стресса обращается вовнутрь. Мобилизация вегетативных функций носит чрезмерный и длительный характер. Описанная ситуация носит в поведенческой физиологии наименование «выдержки». Именно выдержка, то есть стимуляция центра наказаний при торможении реакции ярости, даёт наиболее сильный и патогенный стресс. Патогенность стресса, вызванного стимуляцией этой области гипоталамуса, еще более усиливается, если стресс сопровождается продлённой стадией тревоги. Дополнительными экспериментальными воздействиями, усиливающими стресс, являются «введение сигналов, заранее уведомляющих о неизбежном болевом ударе, нанесение ударов через случайные, не слишком короткие промежутки времени» (Ф. З. Меерсон, 1986).

Данная экспериментальная ситуация, очевидно, воспроизводится и в реальной жизни при социальном торможении у человека потребности реализовать оборонительную реакцию или при введении запрета на её осуществление. Это приводит к тому, что наиболее патогенные ситуации создает социальный стресс безысходности и зависимость индивида от источника стресса. Мудрые Японские психологи, стараясь профилактировать подобные ситуации на производстве, украсили офисы и заводы куклами-чучелами начальства, принимающими на себя удары разъярённых подчиненных. Некоторые представления педагогов-сторонников телесных наказаний также должны быть соотнесены с вышеприведёнными медицинскими фактами.

Основной центр удовольствий (или награды, удовлетворении) находится тоже в гипоталамусе, по ходу центрального пучка нервных волокон в вентромедиальных и латеральных [502] ядрах и представлен норадренергическими нейронами. Он успокаивает стресс. Имея возможность осуществлять самостимуляцию этого центра, животные испытывают к этому непреодолимое влечение и предпочитают такое самоудовлетворение пищевым, половым и любым другим способам получения удовольствий. Такая обсессивная модель поведения напоминает действия фанатиков и наркоманов. Центр удовольствий тесно связан с центрами насыщения и полового влечения, но не только с ними.

Замечательной особенностью этого центра является его тесная связь и даже анатомическое перекрытие с центром гнева. Умеренная стимуляция центров ярости может сопровождаться положительным аффективным компонентом (А. Гайтон, 1994). Очевидно, это необходимо для нейросекреторного и вегетативного обеспечения защитного эффекта эмоциональной разрядки при угрозе дистресса. Но не это ли делает некоторых индивидов гневливыми и даже садистичными? По данным Б. С. Эйгелмэна и П. Коттона (1993), хронический стресс изменяет нейрохимические характеристики промежуточного мозга крыс, стойко повышая у них внутригипоталамическую активность тирозингидроксилазы и понижая содержание β-адренорецепторов в мозге. Это коррелирует с агрессивным поведением. Предполагается, что агрессия позволяет крысам задействовать антистрессорные механизмы и адаптироваться к хроническому стрессу. Данная доктрина, трактующая агрессивное поведение как биологически рациональное для определённых ситуаций, получила наименование «нейрокальвинизм». К. Лоренц обосновал эволюционную целесообразность механизмов агрессии в классической работе «Так называемое зло: о природе агрессии» (1963) тем, что эта форма поведения способствует установлению социально-иерархических, территориальных и брачных связей у животных. Дополнительные центры наград находятся в амигдале, перегородке, зрительном бугре, подкорковых ядрах и покрышке среднего мозга. Электростимуляция латеральной части базального ядра миндалевидного комплекса и его кортикомедиальных ядер (И. Ишихара и соавт., 1965), а также дорзальной части покрышки среднего мозга (А. Эндроши, К. Лисяк, 1963) успокаивает стрессорный ответ. Стимуляция базальных ядер амигдалы его активирует. Ядра гиппокампа оказывают антистрессорное действие (А. А. Филаретов, 1976). Предполагается, что через миндалевидный комплекс обонятельные стимулы, которые передаются туда наиболее прямым путём, могут включать механизмы стресса, что чрезвычайно важно у млекопитающих, обладающих развитым обонянием. Стресс в ответ на обонятельные стимулы — важный регулятор поведения млекопитающих {27}. Так, самцы мышей выделяют с мочой половой феромон, провоцирующий сексуальное поведение у самок (эффект Уайтена). У самцов, занимающих низшие ступени в иерархии, этот эффект подавляется. С. Бернетт и соавторы установили, что феромоны самок активируют у крыс агрессивность и стрессовые механизмы у самцов (1968). Таким образом, стрессы, связанные с половой жизнью могут провоцироваться с участием обонятельных стимулов и амигдало-гипоталамических связей. В свою очередь, гиппокамп представляет обязательную станцию переключения для всех сенсорных проекций новой коры, за исключением обонятельной, что дает ему возможность управлять стрессорными реакциями в ответ на самые различные сенсорные раздражители, например зрительные и слуховые (У. Наута, М. Фейртаг, 1984).

Интересно, что при единоборстве позитивных и негативных стимулов и, следовательно, центров удовлетворения и неудовольствия у экспериментальных животных побеждает, неизменно, последний, стрессогенные влияния которого, вообще говоря, влияют на поведение сильнее, чем антистрессорное действие центра наград (А. Гайтон, 1989). Очень важно, что повторные воздействия стрессора вызывают десенсибилизацию и привыкание к нему, по мере превращения стрессора в рутинный фактор он вызывает все более слабый стресс и все менее значительный кортикальный электрофизиологический [503] ответ. Однако, если стрессор действует с подкреплением путём стимуляции центра наград или центра наказаний, то затухания ответа не происходит. В связи с этим, стресс стимулирует память, особенно кратковременную. По некоторым данным, (АКТГ и вазопрессин (как показано ниже, гормоны стресса) даже являются в гиппокампе и других отделах ЦНС нейротрансмиттерами центров памяти. Эти данные указывают на важную роль стресса и связанных с ним гипоталамических изменений в подкреплении и обучении.

Стресс возможен при декортикации и последовательном удалении подкорковых отделов мозга у собак вниз, вплоть до гипоталамуса. (Дж. Л. Стори и соавт., 1959). Это свидетельствует о ключевой роли подбугорья в его провокации и о существовании путей стрессорной активации подбугорья, альтернативных нисходящим нервным влияниям. Данные Р. Эгдаля (1961) о нейрогормонах продолговатого мозга, стимулирующих гипофизарную секрецию АКТГ при удалённом гипоталамусе, не подтверждены.

Рефлексы с хеморецепторов каротидных и аортальных телец (К. Хейманс, 1939) могут провоцировать стресс (В. Е. Рыженков, 1959). Но даже полная деафферентация гипоталамуса не исключает возможности стресса в ответ на ряд стимулов. При этом стресс в ответ на гипоксию, гипогликемию, эндотоксины, гистамин, антигенную стимуляцию, серотонин — воспроизводится в неизменном виде, а стрессорные ответы на перегревание, эфирный наркоз, введение больших доз формалина сохраняются частично. Следовательно, имеется прямая гуморальная чувствительность стрессогенных центров подбугорья к этим сигналам (Т. Сузуки, 1983). Роль гипоталамических гуморальных факторов в запуске стресса и контроле продукции аденогипофизарных гормонов была впервые заподозрена на основании классического эксперимента Дж. Харриса и Д. Джекобсона, показавших, что аденогипофиз сохраняет свои гормонообразующие функции после пересечения его ножки и подсадки аутотрансплантата в срединное возвышение, при условии восстановления его портального кровоснабжения (1950).

Нейрохимические аспекты регуляторных функций подбугорья можно вкратце охарактеризовать следующим образом.

Гипоталамические нейросекреторные клетки человека выделяют следующие основные группы биорегуляторов:

• Либерины (то есть нейроэндокринные стимуляторы продукции гипофизарных пептидов с идентифицированной структурой) и рилизинг-факторы (стимуляторы продукции гипофизарных гормонов с точно не установленным строением). Либерины (как и статины, см. ниже) выделяются мелкоклеточными частями паравентрикулярного и супраоптического ядер и отдельными мелкоклеточными ядрами подбугорья. К либеринам относятся тиролиберин, одновременно являющийся и слабым пролактолиберином (трипептид), люлиберин (декапептид, являющийся одновременно и фол-либерином, то есть общим гонадолиберином), соматолиберин (44 аминокислоты) и, ключевой либерин стресса — кортиколиберин (КРФ). Существование последнего было впервые постулировано на основании экспериментов А. Эндроши (1956) и Т. Сузуки (1960) по усилению продукции глюкокортикоидов при электростимуляции у крыс и собак вентральной части заднего гипоталамуса. До 1981 г. кортикотропин-стимулирующая активность оценивалась только по данным биологического тестирования и, как ясно сейчас, представляла собой совокупный эффект не менее, чем четырёх разных пептидов. Но У. Вейл и соавторы выделили истинный, иммунологически определяемый кортиколиберин, у которого оказалась 41 аминокислота. Кортиколиберин продуцируется, в основном, мелкоклеточной частью ПВЯ, но имеются кортиколиберинергические нейроны СОЯ, перивентрикулярного, дорсо-медиального и септопреоптических ядер, включая локализованные в центрах гнева и наказаний.

Неохарактеризованный пептид, стимулирующий продукцию меланоцитстимулирующего гормона МСГ именуют МСГ-РФ (рилизинг фактор). [504]

• Статины (пептиды с установленной химической структурой, нейроэндокринным путём тормозящие продукцию гипофизарных гормонов) и ингибитинг-факторы (аналогичные пептиды, структура которых не расшифрована). В эту группу входит соматостатин, являющийся одновременно и тиростатином (14 или 28 аминокислот). Этот нейропептид ингибирует множество различных функций и иногда именуется пангибином. В контексте темы стресса важно отметить, что этот пептид, выделяемый, в основном, клетками ростральной части перивентрикулярного ядра, может проявлять и кортикостатиновую активность. Возможно, существует пептидный пролактостатин (56 аминокислот). Последний считается карбокси-концевым производным предшественника гонадо-либерина и освобождается вместе с ним. Структура трипептида МСГ-ИФ меланостатина представляет собой С-концевую последовательность окситоцина (пролиллейцилглицинамид). Принципиально важно, что статины (как и либерины) могут действовать не только нейроэндокринным трансгипофизарным путём, но также через спинномозговую жидкость и системный кровоток (тиролиберин, соматостатин, КРФ), паракринно — в пределах гипоталамуса и как нейротрансмиттеры в пептидергических синапсах самой ЦНС. Характерно, что двойную либерин-статиновую регуляцию имеют, по всей вероятности, как раз те гипофизарные гормоны, которые не адресованы конкретным периферическим эндокринным железам — СТГ, пролактин и МСГ. В отношении других тропных гормонов роль ингибирующего сигнала могут эффективно выполнять обратные влияния через концентрации гормонов периферических желез.

• Нонапептиды (аргинил- и лизил-вазопрессин и окситоцин). Это первые нейрогормоны, обнаруженные в гипоталамусе и наиболее количественно значимые продукты его нейросекреции (В. ДюВиньо, 1955). Кроме нейроэндокринного системного эффекта, они оказывают трансгипофизарное действие, а также могут быть пептидергическими нейротрансмиттерами и паракринными регуляторами в ЦНС. Нонапептидергическими у человека являются крупноклеточные части паравентрикулярного (ПВЯ) и супраоптического (СОЯ) ядер гипоталамуса, а также преоптическое ядро. Вазопрессин является важным стимулятором секреции АКТГ при стрессе и, также как и кортиколиберин, освобождается в портальную систему гипофиза. Его секреция, как и КРФ, подвержена ингибирующему действию кортикостероидов (С. М. МакКенн, 1980). Вазопрессин обладает митогенным действием на клетки клубочковой зоны коры надпочечников. Другой нонапептид, окситоцин проявляет слабый кортиколибериноподобный эффект. Нонапептиды используют иные, чем КРФ, рецепторы и пострецепторные посредники в клетках аденогипофиза и влияют не столько на синтез, сколько на освобождение АКТГ, поэтому эффекты КРФ и октапептидов при стрессе суммируются.

• Моноамины, среди которых важнейшее место занимает дофамин, выполняющий функцию ингибитора секреции пролактина и называемый также условно «пролактостатином». Его эффект намного сильнее влияет на функции пролактин-синтезирующих клеток аденогипофиза, чем действие всех идентифицированных и предполагаемых пептидных стимуляторов пролактиногенеза. Поэтому при пересечении ножки гипофиза угнетается продукция всех гормонов аденогипофиза (вторичный пангипопитуитаризм), кроме пролактина, синтез которого, наоборот, растормаживается. Дофаминергические клетки находятся в переднем перивентрикулярном и аркуатном ядрах. Остальные моноамины подбугорья действуют как нейромедиаторы и представлены серотонином (вентромедиальные ядра), адреналином и норадреналином, гистамином. Из эпифиза сюда может транспортироваться таницитами мелатонин. Обильно представлены в подбугорье и нейроны, синтезирующие γ-аминомасляную кислоту. В отношении стресса, усиливающие выделение кортиколиберина и вазопрессина холинергические и серотонинергические системы являются стимуляторами (последние расположены в ядрах шва и действуют через холинергический вставочный нейрон). Адреналин [505] также стимулирует выделение КРФ, а гистамин — вазопрессина. Большинство исследований свидетельствует об ингибировании механизмов стресса в гипоталамусе дофамином (дофаминергические нейроны сосредоточены в чёрной субстанции, вентральной покрышке, полосатом теле и в самом гипоталамусе). Но имеются и косвенные данные о трансгипоталамической стимуляции стресса дофаминергическими системами ядер шва. В то же время, γ-аминомасляная кислота, мелатонин и, особенно, норадреналин нейронов центра удовольствия, явно служат ингибиторами запуска стресса в гипоталамусе. Мелатонин и серотонин ответственны за циркадный ритм секреции КРФ.

• Эндогенные опиоиды представляют особую группу широко распространённых нейропептидов антистрессорного действия (Дж. Хьюз, X. Костерлиц, 1975). Они вырабатываются и гипоталамусом, причём подбугорье, наряду с Nucleus tractus solitarii в продолговатом мозге, представляет собой уникальное место образования опиоидных пептидов всех трёх семейств — проопиомеланокортинового, проэнкефалинового и продинорфин-неоэндорфинового (см. ниже). Опиоиды могут действовать нейроэндокринным путём (выделяясь в кровь и в цереброспинальную жидкость), а также как пептидные синаптические медиаторы и паракринные регуляторы, в самой ЦНС. Главный опиоид гипоталамуса — это β-эндорфин. В механизмах завершения стресса гипоталамические и иные опиоиды играют важную роль (см. ниже). Динорфин и β-эндорфин являются сильными ингибиторами секреции КРФ и, возможно, вазопрессина. [506]

• Гипоталамус вырабатывает многие другие нейропептиды, широко представленные во всех его ядрах, а также по всему организму, в клетках диффузной нейроэндокринной системы (апудоцитах), в частности, производимые энтериновой системой желудочно-кишечного тракта, секреторными кардиомиоцитами, юкстагломерулярным комплексом почек, островками Лангерганса и иными рассеянными в организме элементами смешанного происхождения. Эти нейропептиды, часто, очень важны для гипоталамической вегетативных функций, но действуют не через кровоток, как либерины или статины, а паракринно на соседние центры подбугорья, или в режиме синаптических пептидных нейротрансмиттеров в гипоталамусе и других отделах ЦНС. Главными среди них являются регуляторы, представленные в таблице 30.

В последнее время в гипоталамусе обнаружена продукция глюкагона, инсулина и экспрессия гена проопиомеланокортина. В связи с этим, полагают, что его аркуатное ядро способно вырабатывать собственные, паракринно и нейромедиаторно действующие АКТГ и α-МСГ.

• Через сосудистый орган концевой пластинки и нейрогемальные образования нейрогипофиза, обладающие фенестрированными капиллярами и лишённые гематоэнцефалического барьера, в гипоталамус могут проникать цитокины. Кроме того, цитокины образует астроглия самого гипоталамуса и прилегающих образований. ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, интерфероны могут оказывать и КРФ-подобное и АКТГ-подобное действие, а также увеличивать продукцию КРФ (Д. Хили и соавт.). Всё это говорит о возможности цитокиновой стимуляции механизмов стресса на различном уровне, в том числе — через гипоталамус при иммунных ответах, бактериемии, септических синдромах, лихорадке.

Итак, при стрессе (рис. 100) гипоталамус, активируемый как гуморальными факторами (гипоксия, гипогликемия, интерлейкины), достигающими его через нейрогемальные структуры, так и нервными холинергическими и серотонинергическими влияниями, исходящими от лимбической системы и других отделов ЦНС, уже в начале стадии тревоги увеличивает выработку КРФ (в основном, в дорзомедиальной мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра) и нонапептидов (в крупноклеточной части супраоптического и паравентрикулярного ядер). Эти регуляторы, а также, в какой-то степени, потенцирующие эффект КРФ ангиотензины II и III, ВИЛ и гистидин-изолейцинсодержащий полипептид (PHI), попадая в аденогипофиз путём нейросекреции, через местную портальную систему, влияют на работу эндокринной части нижнего мозгового придатка. КРФ и короткий гептапептид из состава АКТГ стимулируют центры страха и тревоги в лимбической системе, что создаёт характерный эмоциональный фон начальной стадии стресса. Действуя, как нейротрансмиттер в ЦНС и поступая в цереброспинальную жидкость, а из неё — через сосудистый орган концевой пластинки и его венулы — в системный кровоток, КРФ вызывает анорексию, подавляет пищевое и питьевое поведение и усиливает двигательную активность. Его системные эффекты включают активацию симпатоадреналовой системы, гипертензию, гиперглюкагонемию. Системный КРФ, в основном, секретируется вне мозга — в ЖКТ, поджелудочной железе, мозговом веществе надпочечников и имеет специальный белок-переносчик.

Кортикостероиды и, в меньшей степени, АКТГ способны оказывать обратное тормозное влияние на продукцию стимуляторов адренокортикотропной функции гипофиза в гипоталамусе. Их влияние известно как длинная (кортикостероидная) и короткая (АКТГ-зависимая) петли обратной связи. Мишенью этих регуляторных влияний в гипоталамусе является паравентрикулярное ядро, реагирующее изменениями в продукции КРФ и вазопрессина даже на физиологические колебания уровня кортикоидов и АКТГ. Аналогичные компенсирующие влияния на уровне гипофиза также существуют, но вступают в действие при более значительных отклонениях уровня кортикостероидов. [507]

Гипофиз и его роль при стрессе

Нижний мозговой придаток связан с гипоталамусом ножкой и находится в фиброзной капсуле в турецком седле, углублении основной кости черепа. Вес его не превышает 900 мг, тем не менее этот микроорган ведает сложнейшими регуляторными функциями, в отношении обмена веществ и размножения. Он состоит из эмбриологически разнородных частей — аденогипофиза, происходящего из кармана Ратке, выпячивания крыши глоточной эктодермы, и нейрогипофиза, опускающегося в эмбриогенезе вниз и навстречу, в виде впячивания дна диэнцефальной нейроэктодермы третьего мозгового желудочка. Образуется сложный орган, объединённый общей сосудистой системой и капсулой и отделённый сверху от основания мозга выростом твёрдой [508] мозговой оболочки — диафрагмой турецкого седла (рис. 101).

Аденогипофиз, составляющий до 75% массы органа, включает переднюю долю, с ее дистальной и туберальной частью. Последняя лежит выше диафрагмы турецкого седла. У плода и у детей до 5 лет, а также при беременности, может быть выделена промежуточная доля с полостью (гипофизарной щелью). В остальных случаях промежуточная доля у человека сливается с передней воедино и представлена рудиментарными фолликулами и кистами Ратке, содержащими коллоидно-слизистый секрет.

Нейрогипофиз включает заднюю долю, локализованное на границе с гипоталамусом срединное возвышение и воронку (инфундибулярную часть), соединяющую заднюю долю со срединным возвышением.

Важную роль при стрессе играют гипоталамические нонапептиды, секретируемые в нейрогипофизе.

Супраоптическое и паравентрикулярное ядра, производящие нонапептиды, связаны с нейрогипофизом нервными трактами, сформированными аксонами крупноклеточных нейросекреторных элементов. Высокомолекулярный предшественник нонапептидов транспортируется по ним и по дороге подвергается альтернативному протеолизу. Аксоны СОЯ, в основном, расщепляют предшественник с образованием нонапептида вазопрессина, вазопрессин-ассоциированного нейрофизина с молекулярной массой 10 кД и гликопротеида, содержащего 39 аминокислот. Аксоны ПВЯ процессируют предшественник иначе — в окситоцин (который отличается от вазопрессина третьим и восьмым аминокислотными остатками), меланостатин и окситоцин-ассоциированный нейрофизин (12 кД). Эти процессы имеют место срединном возвышении нейрогипофиза, а в собственно задней доле и нонапептиды, и нейрофизины (выполняющие в отношении нонапептидов роль, аналогичную роли С-пептида, по отношению к инсулину) хранятся в аксонах нейрогипофиза и секретируются в кровь через аксовазальные синапсы. Общим стимулятором секреции обоих нонапептидов является боль, а общим ингибитором — этиловый спирт. Нонапептиды секретируются в системный кровоток при стрессе. [509]

Ряд стрессоров, в частности, дегидратация, гиповолемия, гиперосмолярность, тошнота, рвота, курение (вспомним традиционного киногероя, спокойно закуривающего в стрессорной ситуации!) — очень сильно стимулируют вазопрессиногенез, почти не отражаясь на продукции окситоцина. Система продукции вазопрессина имеет феноменальный резерв мощности и в экстремальных ситуациях, например, при шоке, способна нарастить его концентрацию в крови более чем 1000 раз. Повышения уровня вазопрессина от 2 пг/мл до 500 пг/мл при стрессах — обычное дело. Ангиотензин II стимулирует, а кортикостероиды — тормозят продукцию вазопрессина.

Растяжение матки и влагалища, эстрогены, механические воздействия на соски стимулируют секрецию окситоцина, почти не затрагивая вазопрессинообразование.

Вазопрессин при стрессе, кроме КРФ-подобного действия, принимает и прямое участие в адаптивной перестройке обмена веществ и органных функций. Основные аспекты его прямого участия в стрессорной адаптации следующие:

• Как единственный гормон, способный стимулировать почечную реабсорбцию воды без задержки натрия, он обеспечивает максимальную экономию водных и волемических ресурсов организма в стрессогенной ситуации. Эволюционно это оправдывается тем, что множество тревожных ситуаций заканчивается кровотечением. Вазопрессиновый компонент стресса особенно важен при травмах, кровопотере и дегидратации. Вазопрессин способствует созданию натриевого градиента петлёй Генле, что важно для поддержания концентрирующей способности нефронов. Он активизирует фильтрацию, но не оказывает натрийуретического действия. Окситоцин обладает в почках слабым вазопрессиноподобным эффектом, а кроме того — стимулирует кровоток и фильтрацию в кортикальных нефронах.

• Вазопрессин является мощным вазоконстриктором для сосудов кожи и мышц. Предполагается его участие в перераспределении кровотока при стрессе и в обеспечении рабочей гиперемии функционирующих мышц, а также в централизации кровообращения при компенсированном шоке. Очевидна роль вазопрессина в патогенезе гипертензии, в том числе, стрессорной. Интересно, что большие дозы этого гормона способны сужать и коронарные сосуды, что даже послужило для создания модели коронарной недостаточности на собаках (С. И. Теплов, 1962). Не исключено, что именно вазопрессиновый компонент стресса имеет наиболее тесную связь с действием стресса, как фактора риска сердечно-сосудистой патологии. Вазопрессиновые рецепторы в каротидных синусах делают барорецепторы более чувствительными к колебаниям системного артериального давления, что отражает необходимость более мощного использования барорефлексов для регуляции кровяного давления в экстремальных ситуациях.

• Вазопрессин — гепатотропный метаболический гормон, активатор ряда важных обменных процессов. Он стимулирует у голодных животных печёночный глюконеогенез, а у сытых — гликолиз, в обоих случаях тормозит образование и ускоряет распад гликогена. Под влиянием вазопрессина усиливается зависящая от гормонов надпочечников гипергликемия. Вазопрессин усиливает захват и окисление печенью жирных кислот и их этерификацию. Он предупреждает кетогенный эффект глюкагона, продукция которого при стрессе тоже увеличена. Окситоцин и, в меньшей степени, вазопрессин, обладают инсулиноподобным действием на жировую ткань, стимулируя в ней липогенез, захват глюкозы и «убирая» в адипоциты избыток неэтерифицированных жирных кислот плазмы. Поэтому, под влиянием октапептидов развивается длительное снижение уровня неэтерифицированных жирных кислот плазмы и, возможно, эти регуляторы, в какой-то степени, предохраняют при стрессе от диабетогенного действия других стрессорных гормонов.

• Вазопрессин стимулирует память и влияет у крыс на время сохранения реакций избегания, по отношению к повторным стрессорам. Г. де Виед установил, что даже небольшие количества вазопрессина радикально улучшают [510] обучаемость у крыс (1984). Обнаружены и пептиды амнезии. Нонапептиды снижают ответ ЦНС на боль. Таким образом, они участвуют в поведенческих аспектах стресса, а окситоцин стимулирует иммунный ответ.

По соединительным венам из задней доли гипофиза часть вазопрессина и окситоцина может попадать в аденогипофиз, оказывая там стимулирующее действие на продукцию АКТГ. Кроме того, обнаружено, что КРФ может спускаться по аксонам крупноклеточных ядер гипоталамуса в заднюю долю гипофиза, а оттуда в системный кровоток и в аденогипофиз.

Кроме вазопрессина и окситоцина в задней доле гипофиза человека обнаружен родственный им нейропептид когерин, стимулирующий in vitro и у животных в экспериментальных условиях ритмические перистальтические сокращения кишечника. Остаётся неясным, играет ли он какую-то физиологическую роль in vivo у людей и освобождается ли в системный кровоток, а также — каково его взаимодействие с мотилином энтериновой системы.

Если бы все связи между гипоталамусом и гипофизом были проводниковыми, то ножка гипофиза не смогла бы уместиться в черепной коробке. Другим, не менее важным (и информационно весьма эффективным) путём передачи сигналов от подбугорья к нижнему мозговому придатку является беспроводниковый гуморальный путь сигналов, адресованных аденогипофизу, через местную микроциркуляторную портальную систему. Гипоталамические либерины и статины доходят до аденогипофиза по беспроволочному телеграфу, как радиоволны через эфир, действуя на клетки, располагающие рецепторами к этим биорегуляторам.

Портальное кровообращение в гипоталамо-гипофизарной системе заслуживает более подробного рассмотрения (см. рис. 101). Гипофиз обладает абсолютно наивысшим для всего организма уровнем удельного кровоснабжения: в передней доле более 0, 8 мл/г ткани в минуту, а в стебле — до 10 мл/г ткани в минуту. Артериальное кровоснабжение получает только нейрогипофиз — через верхние гипофизарные и нижние гипофизарные артерии, ветви внутренней сонной. Гипофиз — орган с абсолютно достаточными коллатералями, вследствие чего даже тромбоз одной из гипофизарных артерий не вызывает его инфаркта. Клиническая картина острого послеродового пангипопитуитаризма (синдром Шихана), которую ранее приписывали тромбозу гипофизарных артерий, на самом деле является следствием аутоиммунного гипофизита. При весьма значительной ишемизации мозга кровоснабжение гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного комплекса остается удовлетворительным.

Капилляры гипофиза образуют две сети — плоскую на поверхности ножки и питающуюся от неё трёхмерную, в глубине. Сети анастомозируют между собой и с сосудами гипоталамуса, а также с ветвями из задней доли нейрогипофиза. Капиллярная сеть в районе внутренней части ножки и срединного возвышения фенестрирована и образует более 20 коротких и длинных вен, которые идут в переднюю долю гипофиза и там ветвятся на капилляры второй раз. Хотя магистральное направление кровотока в портальной системе гипофиза — из срединного возвышения в переднюю долю гипофиза, по современным данным важное значение имеет ретроградный ток из аденогипофиза в гипоталамус. Кровь может поступать обратно в срединное возвышение и медиобазальный гипоталамус и из задней доли гипофиза. Это создает базу для участия нонапептидов в стимуляции гипофиза при стрессе и для обратной связи между секрецией гипофизарных и гипоталамических биорегуляторов. Отток крови от нижнего мозгового придатка идёт через общие гипофизарные вены в кавернозные синусы (Е. А. Борисова, 1993). Либерины и статины поступают из мелкоклеточных ядер гипоталамуса в аксовазальные синапсы срединного возвышения. Дополнительные количества этих биорегуляторов и, возможно, гормонов эпифиза, который называют «тесными башмаками гипофиза» за его способность модулировать секрецию тропных гормонов (П. Певе, 1981) [511] поступают в капилляры портальной системы из цереброспинальной жидкости третьего желудочка через располагающие отростками эпендимные танициты.

Аденогипофиз является местом образования тропных гормонов, управляющих периферическими эндокринными железами, ростовыми и анаболическими процессами, обменом веществ и размножением.

А. Достоевский в 1884 г. установил наличие в аденогипофизе трёх клеточных типов — ацидофилов, базофилов и хромофобов, не воспринимающих ни кислых, ни основных красителей. С тех пор считалось, что хромофобы — гормонально неактивные элементы, из которых, по мере конечной дифференцировки, возникают остальные функционально активные клетки. По мере развития электронной микроскопии и иммуногистохимии выяснилось, что в аденогипофизе 6 клеточных типов:

• Соматотропы, относящиеся к ацидофилам, вырабатывают гормон роста (СТГ) и составляют около 40%-50% аденогипофизарных клеток.

• Лактотропы, коих до 20 %, а при беременности — более половины, также ацидофильны и формируют пролактин.

• Тиротропы (6%) базофильны и вырабатывают ТТГ.

• Гонадотропы (3-4%) выделяют оба гонадотропных гормона — лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ). Гонадотропы были первыми функционально охарактеризованными базофильными клетками аденогипофиза, что вдохновило автора знаменитой «Гистоазбуки» профессора А. Г. Кнорре на такие строки:

Базофил - гонадотроп Без него - ложись хоть в гроб Без него и жить не надо — Не работает гонада. [512]

• Хромофобы (до 20% клеток аденогипофиза) имеют лишь скудные гранулы и не содержат тропных гормонов. В настоящее время признают, что среди них могут быть не только незрелые, но и истощившие свои секреторные возможности клетки, а также звездчатые клеточные элементы с неясными, вероятно, неэндокринными функциями.

• Кортиколипотропы, функции которых при стрессе являются ключевыми и должны быть рассмотрены подробнее, составляют не менее 15-20%, базофильны и экспрессируют ген проопиомелинокортина (ПОМК) — общего пептидного предшественника, содержащего среди своих 265 аминокислот (рис. 102) идущие друг за другом полные последовательности γ-меланоцитстимулирующего гормона (γ-МСГ), АКТГ (в структуре которого могут быть выделены α-МСГ и CLIP или кортикотропиноподобный промежуточный полипептид), β-липотропина (из которого могут процессироваться последовательно γ-липотропин и его фрагмент — β-ΜСГ), β-эндорфина (аминокислотные остатки 61-91), α‑эндорфина (61-76) и γ-эндорфина (61-77), а также N-концевой гликопептид из 76 аминокислот, которому приписывают митогенную активность в отношении адренокортикоцитов клубочковой зоны (см. ниже). Кроме того, участок проопиомеланокортина между АКТГ и β-эндорфином проявляет гомологию с α-интерфероном (Х. Йорнваль и соавт., 1981), а участок β-липотропина идентичен мет-энкефалину, который, однако, синтезируется не этим путём, а из собственного предшественника. Кортиколипотропы могут освобождать в кровь как интактный проопиомеланокортин, процессируемый в периферических тканях, в том числе, надпочечниках, так и, практически, все гормоны, находящиеся в его структуре, кроме β-МСГ, синтезируемого только у плода, и мет-энкефалина. Кортиколипотропы находятся в медиальной части аденогипофиза, а также на границе с нейрогипофизом и в туберальной части. Различные кортиколипотропы по-разному гидролизуют общий предшественник ПОМК. АКТГ, в основном, вырабатывается медиальной группой этих клеток, так же как и липотропин, а маргинальная группа, у животных принадлежащая к промежуточной доле, даёт значительные количества α- и γ-МСГ и эндорфинов. Продукция ПОМК в медиальной части аденогипофиза стимулируется КРФ, а освобождение — ещё и вазопрессином. В маргинальной части аденогипофиза основным стимулятором экспрессии ПОМК служат не КРФ, а катехоламины. Дофамин тормозит освобождение АКТГ. Что касается других дериватов ПОМК, то эндорфины аденогипофиза, в отличие от аналогичных гормонов мозга, по преимуществу, ацетилированы и, поэтому, лишены анальгетической активности (Э. Херберт и соавт., 1987). Аргентинские учёные Ф. Эстивариц и Ф. Итурриза, а также К. МакЛин, Дж. Хоуп и П. Лоури — в США (1982) показали, что N-концевая часть ПОМК — проопиокортин может попадать в кровь и обрабатываться протеазами на периферии, в надпочечниках, давая пептиды с различными тропными свойствами. Сам АКТГ не обладает выраженным митогенным действием на кору надпочечников, но оно присуще пептидам проопиокортина 1-28 и 2-59. Пептид 1-76 стимулирует синтез РНК в адренокортикоцитах, а пептид 51-76 — активность адренокортикальной холестеринэстеразы. Таким образом, ПОМК представляет собой полипротеин, то есть пакет сигналов, которые расшифровываются и воспринимаются мишенями в ходе достаточно сложного процесса альтернативного протеолиза эндо- и карбоксипептидазами. На наш взгляд, именно продукцией таких пакетов сигналов могут управлять гены-регуляторы пакетов дифференцировочных программ, близкие к открытым Э. Льюисом и соавт. (1995) гомеозисным генам или генам морфогенеза. Продукты ПОМК проявляют разное действие. АКТГ является сильным стимулятором продукции глюкокортикоидов и, гораздо слабее, способствует продукции андрогенов и минералокортикоидов. Он способен при длительном действии оказывать некоторый митогенный эффект на клетки пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, хотя, по-видимому, не служит главным [513] стимулятором их роста. Липотропин обладает нерезко выраженным липолитическим эффектом. γ‑МСГ является синергистом АКТГ, особенно, в отношении минералоакортикоидной секреции. β‑МСГ считают основным стимулятором стероидогенеза в надпочечниках плода. Роль эндогенных опиоидов рассматривается ниже. ПОМК синтезируется не только в аденогипофизе, но и в гипоталамусе, откуда проникает в нейрогипофиз, в некоторых других отделах головного мозга и, что самое интересное, в Т‑лимфоцитах. Синтез ПОМК и его продуктов лимфоцитами происходит в физиологических условиях и, по мнению Дж. Б. Блэлока, служит доказательством иммуно-нейроэндокринных взаимосвязей {28}.

Аденомы гипофиза, составляющие до 10% всех внутричерепных опухолей, в 1/3 случаев не образуют гормонов, зато в 15% — формируют их сразу несколько. Чаще всего бывают пролактиномы (30%), затем идут СТГ-продуцирующие (25%) и АКТГ-продуцирующие (10%) опухоли. Эти опухоли вызывают, соответственно, синдром персистирующей лактореи-аменорреи (пролактинома), гипофизарный гигантизм или акромегалию (соматотропинома), болезнь Иценко-Кушинга (адренокортикотропинома). Опухоли из тиротропов и гонадотропов исключительно редки.

Помимо перечисленных выше главных секреторных продуктов аденогипофиза, в нём вырабатываются и другие биорегуляторы, в частности, эритропоэтин и фактор роста фибробластов, а возможно и иные тканеспецифические ростовые факторы. По мнению У. Оделла и М. Паркера, аденогипофиз вырабатывает также специальный гликопротеид 60 кД со свойствами андрогенстимулирующего адреноретикулотропного гормона (1984—1985).

АКТГ представляет собой полипептид из 39 аминокислот. Для сохранения его полной биологической активности достаточно первых 18 аминокислотных остатков N-конца.

Наивысшая продукция АКТГ свойственна ранним утренним часам (4-6 ч утра), а минимальная наблюдается у человека около 18 ч, причём этот ритм сохраняется при изменении расписания работы и отдыха и, во многом, определяется световым днём и работой эпифиза. У ночных животных, например, крыс дело обстоит наоборот — продукция АКТГ максимальна вечером и минимальна ранним утром. Сезонный ритм предусматривает наивысшую концентрацию АКТГ у европейцев зимой. У зимнеспящих животных в период спячки продукция АКТГ снижается. Выработка АКТГ находится под контролем обратной отрицательной связи и подавляется при повышении уровня кортикостероидов. Но, по данным С. Р. Ньюмарка, эта связь не всегда эффективно действует в условиях стресса (1984).

При стрессе у крыс, как установили Э. Л. Ди Гьюсто и соавт. (1971), секреция АКТГ в кровь возрастает уже через 10 сек после стимула и достигает максимума через 2-3 мин, оставаясь высокой, пока возросший уровень глюкокортикоидов ее не подавит, на что требуется от 12-15 мин до 1 часа. Многократное воздействие стрессора ведет в системе продукции КРФ и АКТГ к изменениям по типу обучения: если первый стрессор сильнее последующих, реакция на них затухает, если же он слабее — реакция усиливается (А. А. Филаретов и соавт, 1992). АКТГ быстро захватывается и инактивируется, его время полужизни в плазме не превышает 5-9 мин., что делает стрессорные системы очень лабильными.

АКТГ, как гормон стресса, не ограничивает своё действие стимуляцией кортикостероидогенеза. При остром ответе организма на повреждение у этого гормона имеются вне-надпочечниковые эффекты, существенные для перестройки метаболизма и физиологических функций органов при стрессе и не зависящие от кортикостероидов:

• АКТГ обладает отсроченным инсулинотропным действием на островки Лангерганса и усиливает продукцию СТГ в ацидофильных соматотропах аденогипофиза, подготавливая идущий вслед за острой катаболической фазой изменений обмена веществ при стрессе поворот к анаболической фазе. [514]

• АКТГ воспроизводит некоторые аспекты действия своих «соседей» по полипротеину ПОМК — оказывает липолитический эффект, подобно липотропину, активизируя мобилизацию калорических ресурсов из жировой ткани, способствует накоплению меланина в меланоцитах, подобно МСГ, что у животных может участвовать в развитии покровительственных изменений окраски при опасности.

• Под воздействием АКТГ снижается печеночное образование мочевины и растет потребление аминокислот вне печени, главным образом их транспорт в мышцы, как и внутримышечный транспорт глюкозы. В печени АКТГ ещё и снижает распад глюкокортикоидов, удлиняя время их циркуляции в крови.

• АКТГ в пределах ЦНС обладает поведенческими эффектами, реализуя их как нейротрансмиттер. Он способствует кратковременному запоминанию, усиливает чувство тревоги, подавляет половое поведение, груминг и способствует ориентировочному рефлексу. Ж.-Л. Давал и соавторы (1982) установили роль АКТГ, как фактора роста для нейронов гиппокампа и лимбической системы. Гормон может участвовать в образовании нейрональных отростков и синаптических связей.

• АКТГ проявляет гомологию с интерферона-ми и имеет лимфоцитарные рецепторы. У него обнаружен некоторый противовирусный эффект.

Не при всех видах стресса действие АКТГ равнозначимо. Ниже рассматриваются особенности родового стресса, в развитии которого участие этого гормона, скорее всего, минимально. Тем не менее, нарушения продукции АКТГ при гипопитуитаризме резко снижают способность организма к стрессорной адаптации.

Г. Селье полагал, что стресс сопровождается падением продукции «сомато-маммотрофных гормонов» гипофиза. Современные исследователи уточнили это положение.

Комплексный ответ гипофиза при стрессе предусматривает, наряду с активацией продукции и секреции ПОМК и входящих в него пептидов (АКТГ, МСГ, липотропина, эндорфинов), также значительную активацию продукции пролактина и усиление выброса гормона роста, несколько отсроченное по отношению к началу стресса, наступающее уже в стадию резистентности. Некоторые авторы полагают, что пролактин способен повышать продукцию в коре надпочечников андрогенов и прогестерона, которые могут усиливать адаптивное действие стресса и препятствовать отрицательным последствиям стрессорной активации катаболических процессов. СТГ при стрессе участвует в блокировании эффектов инсулина и стимуляции синтеза белков в печени и сердце, которое детерминируется глюкокортикоидами (см. ниже) {29}.

Выработка гонадотропинов и тиреотропного гормона при стрессе понижается. В связи с этим, острая фаза тяжелого стресса часто сопровождается падением концентраций тироксина и трийодтиронина. Что касается продукции половых стероидов, в частности, в надпочечниках, этот вопрос рассмотрен в следующем разделе.

НАДПОЧЕЧНИКИ — ОСНОВНОЙ ЭФФЕКТОР СТРЕССА

Парные надпочечные железы представляют собой уникальный гормонообразующий комплекс, в котором слиты в функциональном единстве корковое вещество, имеющее мезодермальное происхождение и мозговое вещество, дериват эктодермы нервного гребня.

У низших позвоночных эти образования разлучены в организме. Корковое вещество представлено интерреналовой тканью, а мозговое — параганглиями. Параганглии, как скопления хромаффинных клеток, принадлежащих к АПУД-системе, обнаруживаются и у человека. Но только у высших позвоночных, в частности, у птиц и млекопитающих, происходит анатомическое сближение этих тканей. У птиц они перемешаны в виде тяжей клеток в общем органе. У млекопитающих один из параганглиев - paraganglion suprarenale — оказывается внутри футляра из коркового вещества. Причиной этого, безусловно, послужило давление отбора в пользу анатомического сближения органов, тесно взаимодействующих при интегральном [515] ответе организма на стрессоры. Как следствие былой филогенетической обособленности интерреналовой ткани, у млекопитающих встречаются её скопления, анатомически локализованные вне надпочечника и способные обеспечивать эктопическую секрецию кортикостероидов.

Парные надпочечники можно уподобить неким «цилиндрам» стрессорного двигателя. Аналогия не так произвольна, как может показаться на первый взгляд. Дж. Бэкстер еще в 1948 г. установил, что левый и правый надпочечники функционируют асинхронно. Им было, в частности, показано, что максимумы митотической активности адренокортикоцитов в левом и правом надпочечниках находятся в противофазах. Учитывая это, можно полагать, что и секреторная деятельность этих органов неодновременна, так как в большинстве эндокринных органов, как это показано М. Павликовски (1982), максимумы пролиферативной активности совпадают с минимумами секреторной.

Своеобразная морфология надпочечников, которые окружены с поверхности соединительнотканной капсулой и содержат в корковом веществе три концентрические зоны — клубочковую (составляющую 10-15% толщины коры и наиболее митотически активную), пучковую (простирающуюся на 80% толщины коры) и сетчатую (на долю которой приходятся центрипетальные 5-10% толщины коры и наибольшее количество апоптотических телец) — издавна давала почву для необычных предположений, касающихся онтогенеза и гистофизиологии этих эндокринных желез.

Одна из самых оригинальных гипотез постулирует, что, в отличие от других органов, надпочечники растут внутрь. Эта идея относится к классическим и предложена еще в 19-м веке А. Готтшо и А. Достоевским (1883). Согласно данным представлениям, в дальнейшем отстаивавшимся В. Цвемером и соавторами (1938) как «эскалаторная теория», бластема или камбиальный слой надпочечника находится под капсулой. Её фибробласты всё время трансформируются и дают начало новым адренокортикоцитам. Размножаясь, клетки коркового вещества оттесняются к центру, приобретают под влиянием различных регуляторов новые дифференцировочные свойства и переходят в клетки клубочковой, пучковой, а затем — и сетчатой зон, соответствующим образом изменяя свои биосинтетические потенции. В конечном итоге они, согласно изначальному варианту эскалаторной теории, дегенерируют во внутренней части zona reticularis. Позже Ε. В. Строганова и А. К. Носов показали, что недифференцированные клетки капсулы могут участвовать в образовании истинных аденом коры надпочечника, приобретая стероидогенные потенции (1962).

Авторадиографические исследования Ж. Бертоле (1980) проследившего центрипетальную миграцию адренокортикоцитов, и, особенно, интереснейшие опыты Д. Тёрлея (1982), получившего in vitro из фибробластов капсулы надпочечника истинные стероидо-продуцирующие клетки под влиянием больших доз АКТГ, неожиданно подтвердили приоритет одной из старейших теорий гистогенеза надпочечника перед более новыми.

Более того, развитие электронно-микроскопических исследований дало почву для ещё более радикального и далёкого от ортодоксальной гистологии взгляда на гистогенез надпочечных желёз.

На границе коркового и мозгового вещества, которая традиционно считалась разделом двух абсолютно разнородных тканей, обнаружились смешанные клетки, имеющие как ультраструктурные признаки адренокортикоцитов (округлые крупные везикулярного типа митохондрии, гладкие небольшие везикулярные элементы ЭПР, липидные включения), так и черты хромаффинных клеток (мелкие удлиненные митохондрии с пластинчатыми кристами, ЭПР в виде коротких уплощённых канальцев, характерные секреторные гранулы хромаффиноцитов). Впервые их обнаружили О. Эранкё и Л. Ханинен (1960), а вскоре Дж. Барски и соавторы (1961) доказали, что эти клетки сохраняют свой уникальный фенотип и в культуре ткани и, таким образом, несомненно, [516] Рис. 103 Пути стероидогенеза в коре надпочечников. [517] являются истинно смешанными элементами. Очень вероятно, что смешанные клетки, по своей природе, переходны. Это означало бы, что, побывав в ретикулярной зоне, адренокортикоциты могут затем превращаться в хромаффинные клетки, которые и служат следующей стадией их существования.

В своё время эти наблюдения вызвали настоящий шок и такой авторитет гистологии, как Дж. Родин (1971) пытался прибегнуть к объяснению, что элементы ультраструктуры одних клеток переносятся в виде артефакта в другие клетки на лезвии микротомного ножа! {30}

В настоящее время нейросекреторные клетки уже не считаются унитарными по своему происхождению (см. выше), а факты, отражающие способность клетки широко пользоваться имеющимися у нее генетическими программами, воспринимаются гораздо спокойнее.

Мозговое вещество надпочечников представлено хромаффинной тканью, открытой Н. Вюльпианом (1856) по способности окрашиваться в зелёный цвет солями железа. Хромаффинные клетки названы так за своё сродство к солям хрома, обусловленное присутствием катехоламинов. У человека они представлены, кроме медуллярного слоя надпочечников, в параганглиях, вблизи симпатических стволов и в стенке крупных сосудов (примерами являются крупнейшие из них — каротидные тела, подключичные тела, яремные клубочки и аорто-лёгочные тела), а также в виде отдельных клеток по ходу вегетативных нервов и в автономных ганглиях. У плода и детей первых 3-4 месяцев жизни хромаффинная ткань особенно развита образует очень крупные парааортальные ганглии — органы Цукеркандля, локализованные в буром жире близ места ответвления нижней брыжеечной артерии.

Особенное и обильное у надпочечников и кровообращение. Часть артериальной крови поступающей от ветвей почечных и диафрагмальных артерий и даже аорты, идет прямо в капилляры коркового вещества, а затем переходит в капилляры мозгового, но большая её доля проходит по перфорирующим сосудам от капсулы прямо в мозговое вещество (Грип, Дин, 1949). Побывав в его синусоидах и приняв продукты секреции мозгового вещества, часть венозной крови может попадать обратно, в синусоиды коркового вещества через анастомозы. Предполагается, что это создает дополнительные возможности для координации при стрессе продукции катехоламинов и кортикостероидов, а градиент гормональных начал, создаваемый в сосудах, участвует в дифференцировке зон коры надпочечника (П. Хорнсби, А. Кривелло, 1983).

Корковое вещество надпочечников захватывает из крови липопротеиды низкой и очень низкой плотности и утилизирует имеющийся в составе липопротеидных частиц холестерин для производства стероидных гормонов. При необходимости, впрочем, адренокортикоциты способны и сами вырабатывать холестерин из активных остатков уксусной кислоты. По содержанию холестерина надпочечник уступает лишь мозгу. В надпочечниках холестерин полностью этерифицирован. Для стероидогенеза в этих органах необходимо окисление холестеринопроизводных, а это требует высокой интенсивности перекисных процессов и, для реактивации окислительных систем, высокого содержания и быстрого кругооборота витамина С (до полупроцента веса надпочечников представлено этим витамином!). Аскорбиновая кислота расходуется при стероидогенезе и, до внедрения более точных методов, её количество в надпочечниках даже измеряли, чтобы оценить их функцию. Адаптогенное действие больших доз витамина С, несомненно, связано с его выдающейся ролью в коре надпочечников. Ниже мы кратко рассмотрим биохимию стероидогенеза в коре надпочечников. При этом, участие в стрессе минералокортикоидов и андрогенов будет обсуждено сразу же, а роль глюкокортикоидов, как главных эффекторов стрессорной адаптации, вынесена в отдельный раздел.

Пути стероидогенеза в коре надпочечников показаны на рисунке 103.

Холестерин превращается в стероидогенных клетках в Δ5-прегненолон при участии Р450-зависимого микросомального фермента, [518] отщепляющего его боковую цепь и окисляющего остаток (P₄₅₀SCC).

В клубочковой зоне Δ5-прегненолон превращается ферментом 3β-гидроксистероидде-гидрогеназой (3βHSD) в прогестерон. Микросомальная Р450_С21-гидроксилаза (Р₄₅₀С21) преобразует его в 11-дезоксикортикостерон, а митохондриальная Р450_11β-гидроксилаза (Р₄₅₀С11β) далее переводит последний в кортикостерон. Затем образуются 18-оксикортико-стерон и его 18-кетопроизводное альдостерон. Альдостерон выделяется в кровь в количестве до 400 мкг в день, исключительно, клубочковой зоной и является важнейшим минералокортикоидом. Кроме него, клубочковая и другие зоны могут освобождать в кровь небольшое количество других минералокортикоидных стероидов — 11-дезоксикортикостерона и 18-окси-альдостерона. Минералокортикоиды отличаются способностью связываться с кортикостероидными рецепторами I типа в цитоплазме клеток-мишеней, что позволяет им задерживать в организме натрий и воду и усиливать выведение калия. Это основные регуляторы объёма внеклеточной жидкости. При стрессе, особенно, вызванном серьёзными травмами, именно минералокортикоидный эффект, а также вазопрессин, способствуют реакции сберегания внеклеточной воды и натрия. Вместе с натрием задерживается бикарбонат, а усиленному выведению подвергаются калий, фосфат и катионы водорода, что способствует внеклеточному алкалозу. {31}

В клетках пучковой зоны прогестерон метаболизируется иначе. Он, как и Δ5-прегне-нолон, переходит в 17а-гидроксипрогестерон с участием Р450_С17α-гидроксилазы (Р₄₅₀С17α) и, для Δ5-прегненолона также 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, а затем Р450_С21-гидроксилаза переводит 17α-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол. Под влиянием Р450_С11β-гидроксилазы, из данного стероида формируется кортизол (он же — гидрокортизон), основной глюкокортикоид человека, поступающий в кровь, в обычной обстановке, в количестве до 30 мг ежесуточно. Кортикостерон также обладает более слабой глюкокортикоидной активностью и выделяется в кровь (до 4 мг/сутки). Однако, у кортикостерона имеется и ощутимая, по сравнению с кортизолом, хотя и гораздо более слабая, чем у альдостерона, минералокортикоидная активность. У человека в кровь выделяются также небольшие количества кортизона. Глюкокортикоиды секретируются не только пучковой, но и сетчатой зоной. В свою очередь, не только сетчатая, но и пучковая зона выделяют половые стероиды.

Биохимические эффекты глюкокортикоидов осуществляются через внутриклеточный стероидный рецептор II типа и составляют основу стрессорной адаптации. Они рассматриваются подробно в специальном разделе данной главы ниже.

В клетках сетчатой и внутренней части пучковой зон коры надпочечников лиц обоего пола осуществляется и еще одна цепь преобразований стероидов (Δ4-путь). При этом прогестерон преобразуется в 17-α-оксиформу, а последняя — в Δ4-андростен-3,17-дион (андростендион) и в 11β-окси-4-андростен-3,17-дион (11-гидроксиандростендион), обладающие слабой андрогенной активностью. Параллельно, часть прегненолона превращается в 17α-оксиформу, а затем — в дегидроэпиандростерон и, позже — в Δ4-андростен-3, 17-дион. Количественно, главный надпочечниковый андроген дегидроэпиандростерон (до 30 мг в сутки). Он секретируется и в свободном виде, и в форме сульфата и представляет собой андроген, в 5 раз менее активный, чем тестостерон. Кора надпочечника выделяет также немного андростендиона и 11-гидроксиандростендиона. В периферических тканях, главным образом, в печени, а также в самом надпочечнике, дегидроэпиандростерон и андростендион могут превращаться в наиболее сильный андроген — тестостерон. Один из метаболитов андрогенов — 5β-андростерон — известен как этиохолоналон (см. также стр. 363) и способен стимулировать лихорадку и печёночный ответ острой фазы, претендуя таким образом на роль одного из предсказанных Селье «провоспалительных стероидов». Сетчатая зона надпочечпиков [519] лиц обоего пола выделяет в незначительных количествах и эстрогены. Прогестерон также освобождается в кровь, причем, по-видимому, клетками всех трёх зон коры. Адаптогенное действие прогестерона на организм беременной женщины хорошо известно. Не исключено, что этот мощный стероид, несмотря на его малые количества в надпочечниковом секрете, имеет значение и при стрессорной адаптации.

Надпочечниковые андростероиды действуют на андрогенный рецептор и участвуют в приобретении мужских вторичных половых признаков. И у мужчин, и у женщин они имеют отношение к формированию либидо, агрессивности, доминантного поведения и анаболическим эффектам, особенно, в мышцах. При избыточной продукции они могут обусловить вирилизацию у женщин. В контексте темы стресса, чрезвычайно интересны данные об участии надпочечниковых андрогенов в стрессорной адаптации и в индивидуальных особенностях ответа на стресс. Дело в том, что исследования на павианах-гамадрилах показали что лидерские качества обезьян и их иерархическое положение в стаде определяются нюансами стероидогенеза при стрессорном ответе. Рядовые самцы и самки отвечали на стрессоры активацией продукции глюкокортикоидов. Однако, так называемые α‑самцы, то есть «вожди» обезьяньих сообществ, как оказалось, способны, на общем глюкокортикоидном фоне, отвечать на стрессоры выбросом в кровь достаточно существенных количеств андрогенов (А. А. Лешнер, 1978, Н. П. Гончаров и соавторы, 1979). Вообще, при стрессе продукция гонадотропных гормонов гипофиза и гонадолиберина гипоталамуса снижается. Это проявляется у большинства млекопитающих в виде этологического феномена Ропарца — половое поведение одного самца подавляется, а стрессорная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса активируется через амигдало-гипоталамические связи феромонами другого самца (Э. О. Уилсон, 1975). То есть, большинству самцов не до размножения в минуту опасности. Лидеры животных сообществ у приматов, как видно, представляют исключение из этого правила. Дело в том, что гонадотропные гормоны (ЛГ и ФСГ) слабо влияют у приматов и человека на андрогенообразование в надпочечниках. Гораздо важнее для этого процесса тропный эффект АКТГ. Лидерские потенции α-самцов, по-видимому, основаны на усиленном действии АКТГ на образование надпочечниковых андрогенов, что может быть сопряжено с феромоновыми обонятельными сигналами, влияющими на поведение других членов сообщества. Можно сказать, что главенствуют в минуту опасности те, кто находит в ней «вкус». Более высокая продукция тестостерона при стрессе у лидеров сочетается с меньшим, чем у побеждённых или подчинённых животных, глюкокортикоидным и катехоламиновым ответом, с доминирующим поведением и способностью к осмысленным наступательным действиям в стрессирующей обстановке (Г. Э. Вейсфельд, 1982). Этологические данные о связи андрогенового ответа при стрессе с доминирующим поведением были с успехом использованы в практике военной медицины для тестирования и отбора военнослужащих на должности младших командиров (Л. Кройц, Л. Роуз, Дж. Дженнингс, 1972). Оказалось, что чувство страха и уровень стресса при боевых действиях у военнослужащих минимальны в том случае, если их служебное положение и неформальное иерархическое место в коллективе совпадают (П. Бурн, 1971). Выше уже указывалось, что избыток андрогенов ускоряет лобно-теменное облысение у мужчин. В этой связи интересно, что В. С. Эфроимсон, изучая фотографии гениев и политических лидеров разных эпох, обнаружил среди них необычно высокий процент «высоколобых» (1982). Если мы рассмотрим изображения хотя бы героев одной только отечественной истории XX столетия, не останется сомнений, что вежливый термин «высоколобость» в данном случае включает и носителей раннего андрогенного облысения. С точки зрения этологии млекопитающих, лидерские лысины вполне могут отражать уникальные поведенческие особенности их [520] носителей, проявляющиеся в стрессовой обстановке.

По мнению Т. А. Обута и соавторов (1979), андрогены надпочечников имеют существенное значение для преодоления последствий стрессорной активации катаболических процессов. Они необходимы для физиологического выхода из стресса без дистресса, с активацией восстановительно-анаболических механизмов, особенно при хронических и повторяющихся стрессах.

В общей сложности кора надпочечников выделяет в кровь не менее 50 гормонально активных стероидов.

Теперь о секреторных функциях хромаффинной ткани надпочечников. За пределами мозгового вещества надпочечников, синаптическими передатчиками симпатических нейронов служат норадреналин (НА) и дофамин. Мозговое вещество надпочечников способно их вырабатывать, особенно, у плода, у которого норадреналин — основной катехоламин стресса (см. ниже раздел «Онтогенетические аспекты стресса»). Но резко преобладающим катехоламином в секрете этого отдела надпочечных желёз у взрослых является адреналин (У. С. фон Эйлер, 1946). У крыс, даже новорожденных, адреналиновые клетки в мозговом веществе надпочечников составляют 75%. Это происходит из-за большой активности в мозговом веществе надпочечников (но не в других параганглиях) фермента фенилэтано-ламин-N-метилтрансферазы, превращающей норадреналин в адреналин. Адреналин — главный агонист β-адренергических рецепторов, а норадреналин влияет, в основном, на α-адренорецепторы. В связи с этим, их действие при стрессе неидентично (см. ниже).

Мозговое вещество надпочечников вырабатывает и нейропептиды — нейротензин, мет-энкефалин и β-эндорфин. ПОМК экспрессируется в самих хромаффинных клетках и может поступать сюда из гипофиза для протеолитической обработки. В хромаффинных клетках можно выявить также присутствие нонапептидов, вещества Р, нейропептида Υ, динорфина, ВИП и бомбезина.

При сильном стрессе уровень катехоламинов в крови возрастает в 4-5 раз. Родовой стресс приводит к абсолютно максимальным значениям концентрации катехоламинов (см. раздел «Онтогенетические аспекты стресса»). При тяжелых травмах зарегистрированы концентрации адреналина — в 50, а норадреналина — в 20 раз выше нормы (Ф. Хокер, 1988).

Рассматривая регуляцию ответа надпочечников при стрессе, надо признать, что их корковое вещество не имеет секреторной иннервации и представляет пример органа, главная функция которого регулируется, исключительно, гуморальным путём (М. С. Кахана, 1968). Вместе с тем, регуляция деятельности мозгового вещества, главным образом, нервная и опосредована холинергическим симпатическим сигналом. Здесь мы опять видим, что надпочечник, прямо-таки, живое единство противоположностей. Нервный путь, активирующий хромаффиноциты, начинается в гипоталамусе и проходит через ретикулярную формацию, спинной мозг, солнечное сплетение. Секреторные ветви малого чревного нерва иннервируют хромаффиноциты и стимулируют их секрецию, причём доходящие до мозгового вещества волокна являются постганглионарными, так как само мозговое вещество — не симпатический ганглий, как неверно указано в некоторых старых источниках, а именно параганглий.

Нейроны второго порядка в этом симпатическом пути не сконцентрированы в отдельном узле, а рассеяны, согласно направлению их эмбриональной миграции, по всей его протяжённости — от пограничного ствола и до самого мозгового вещества (В. И. Ильина, 1946). Достигающие надпочечников парасимпатические ветви блуждающего и диафрагмального нервов, по-видимому, передают вазомоторные импульсы и не являются секреторными. Гуморальные факторы имеют для секреции катехоламинов при стрессе вспомогательное значение. Кортикостероиды, при длительном повышении их уровня в оттекающей от коры надпочечников крови, могут повышать синтез фермента тирозингидроксилазы [521] и стимулировать тем самым продукцию катехоламинов, попадая в мозговое вещество через внутринадпочечниковые анастомозы сосудистых систем кортикальной и медуллярной части органа.

Для клубочковой зоны коры надпочечников основными стимуляторами являются следующие:

• Ангиотензин II и, в меньшей степени, ангиотензин III, служат наиболее мощными митогенными и тропными факторами для клубочковой зоны коры надпочечников (Г. Дж. Нассдорфер и соавт., 1983). Ангиотензины образуются из плазменного предшественника ангиотензиногена, превращаемого в активную форму ферментом ренином, который, в основном, формируется из проренина в апудоцитах macula densa почек. Ренин, а значит, и ангиотензины продуцируются, в свою очередь, в ответ на симпатический норадреналовый нервный сигнал, снижение давления и потерю натрия, переход тела в вертикальное положение и выделение некоторых простагландинов. Избыток соли, гипертензия, калий, кальций и сами ангиотензины с вазопрессином в норме тормозят активность ренин-зависимых механизмов. Этот механизм стимуляции минералокортикоидной функции является срочным, так как время полужизни ренина в плазме не превышает 15, а ангиотензина II — двух минут. Ангиотензины участвуют и в механизмах стресса,

• АКТГ обладает сравнительно слабым тропным и митогенным действием на клубочковую зону, которое отчётливо проявляется при его большом избытке.

• Мелатонин и серотонин эпифиза сильно стимулируют продукцию минералокортикоидов. Последний вызывает также гипертрофию клубочковой зоны (П. Ребуффат и соавт., 1988). До установления природы гормонов шишковидной железы минералокортикотропная активность эпифиза приписывалась гипотетическому эпифизарному «адреногломерулокортикотропину (АГТГ)».

• Клетки клубочковой зоны характеризуются прямой чувствительностью к K⁺/Na⁺ соотношению. Чем оно больше, тем активнее минералокортикоидная секреция.

• Минералокортикотропный эффект обнаружен у β-липотропина (А. Гайтон, 1989), вазопрессина (вкупе с митогенным действием на z. glomerulosa — Η. Пейе и соавт., 1984), СТГ (Р. Э. Крамер и соавт., 1977), α‑МСГ и γ‑МСГ (Дж. П. Уинсон и соавт., 1980).

• По некоторым данным, существуют естественные натрийуретические гормоны — предсердный натрийуретический полипептид и вырабатываемые в подкапсулярной зоне коры надпочечников натрийуретические уабаиноподобные стероиды — аналоги сердечных гликозидов. Они понижают выделение минералокортикоидов и являются антагонистами их действия. Дофамин также является блокатором синтеза альдостерона. Продукция минералокортикоидов подавляется и эндогенными опиатами.

При стрессе, происходит усиление минералокортикоидной активности под действием АКТГ, вазопрессина и ангиотензинов, синтез которых стимулируется с участием симпатической нервной системы. Концентрация альдостерона в плазме в острую фазу после хирургических травм возрастает в 5-6 раз (Ж. Ле Кезне и соавт., 1985). В фазу выхода из стресса синтез минералокортикоидов уменьшается.

Основным стимулятором глюкокортикоидной секреции служит АКТГ. Кроме того, у плода существенную роль в стимуляции глюкокортикоидной функции играет СТГ (У. П. Деваскар и соавт., 1981), а также β‑МСГ. При очень больших концентрациях катехоламинов в крови последние могут усиливать продукцию глюкокортикоидов. Предполагается, что этот эффект может иметь значение внутри надпочечника, поскольку венозная кровь, обогащенная катехоламинами, попадает из медуллярной части органа в кортикальную. Показана возможность стимуляции продукции глюкокортикоидов антителами против ДНК-протеида адренокортикоцитов, причём иммуноглобулины проникают в клеточные ядра и стимулируют синтез РНК. Антитела к [522] ядерному матриксу сравнительно мало стимулируют стероидогенез, но оказывают митогенный эффект на клетки пучковой зоны (А. Ш. Зайчик и соавт., 1985). Так как антикортико-супрареналовые аутоантитела обнаруживают у здоровых субъектов и при некоторых формах гиперфункции и гиперплазии надпочечников (Д. Петраньи, 1983), то не исключено, что могут существовать нормальные и патологические иммунологические механизмы стимуляции глюкокортикостероидогенеза.

АКТГ оказывает острый стимулирующий эффект на продукцию и выброс глюкокортикоидов через поверхностные рецепторы и цАМФ-зависимый цитоплазматический посредник. При этом активируется синтез прогестерона из прегненолона и возрастает активность 11β-гидроксилазы. Комплекс рецептора и гормона проникает внутрь адренокортикоцитов и оказывает отсроченный эффект, путём активации фосфатидилинозитоловых и пептидных посредников и дерепрессии синтеза ключевых протеинов стероидогенеза (А. Дазо, 1983). Подострые и хронические морфогенетические эффекты АКТГ на кору надпочечников также требуют внутриклеточного проникновения гормонорецепторного комплекса и воздействия на экспрессию генов.

Под влиянием АКТГ, при потенцирующем действии других стимуляторов, концентрация кортизола в крови растет уже через 5 мин. и достигает максимума при одноразовом стрессировании к 30 мин., причём уровень глюкокортикоидов при сильном стрессе может повыситься в 20 раз. После перелома ноги и её иммобилизации стресс приводит к повышению уровня глюкокортикоидов плазмы длительностью не менее 12-14 ч.

На продукцию надпочечниковых андрогенов АКТГ оказывает достаточно выраженный стероидогенный эффект. Дополнительным важным стимулятором продукции половых стероидов в коре надпочечников может быть пролактин. Под влиянием этого гормона увеличивается выработка андрогенов при стрессе. Исследования на добровольцах, проведенные военными медиками Великобритании, показали адаптогенную роль пролактина при стрессах, вызванных участием в манёврах и боевых действиях. Не исключено, что описанные выше особенности секреции надпочечниковых андрогенов при стрессе находятся под контролем пролактина. Клетки сетчатой зоны обладают рецепторами нейротензина, который вырабатывается в мозговом веществе надпочечников и поступает оттуда в корковое по анастомозам сосудистых сетей. Предполагается (В. Г. Шаляпина, Н. А. Смиттен, 1993), что нейротензин способен стимулировать андрогенный ответ при стрессе.