Метастазирование

Метастазирование – перенос опухолевых клеток за пределы первичной опухоли в различные органы и ткани с образованием вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры.

Пути распространения опухолевых клеток:

1. по лимфатическим сосудам например, метастазы рака в ближайшие лимфатические узлы, а оттуда с током лимфы в грудной лимфатический проток, в другие органы и ткани;

2. по кровеносным сосудам;

3. по продолжению (per contituitatem) – например, периневральное распространение метастазов при раке предстательной железы;

4. по соприкосновению (per contiquatem) – например, распространение рака желудка по соприкосновению в печень и поджелудочную железу;

5. так называемые «прививочные метастазы» - например, образование на брюшине метастатических узлов рака яичников, возникновение опухоли в рубцах после удаления злокачественного новообразования.

Стадии метастазирования (для лимфогенных и гематогенных метастазов):

1. Стадия инвазии – проникновение опухолевых клеток через стенку сосуда в его просвет. Механизмы: те же, что и для инвазивного роста.

2. Стадия клеточной эмболии. Сначала - перенос с током крови или лимфы опухолевых клеток, проникших в сосуды. Затем – остановка их в просвете микрососуда («заклинивание») и образование нитей фибрина. Это превращает клеточный эмбол в тромбоэмбол. Тромбоэмбол прикрепляется к эндотелию

3. Стадия проникновения опухолевых клеток из клеточного тромбоэмбола через стенку сосуда в окружающие ткани. Далее следует безудержное деление этих опухолевых клеток с образованием новых опухолевых узлов. Механизмы – те же, что и для 1-й стадии инвазии.

Фундаментальные и вторичные признаки опухолей

В целом, все свойства опухолевых клеток и опухолей делят на фундаментальные и вторичные.

Фундаментальные свойства - связаны с самим процессом опухолевой трансформации. Это – относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли. Этим фундаментальным свойством обладает и доброкачественная опухоль.

Вторичные свойства – делятся на обязательные и сопутствующие (факультативные)

Вторичные обязательные свойства: формируются в ходе опухолевой прогрессии. Это инвазивный рост и системное действие опухоли на организм.

Вторичные сопутствующие свойства: метастазирование и атипизм.

Этиология опухолей

Канцерогенные факторы – факторы, вызывающие развитие опухоли. Синоним: «бластомогенные факторы» или «канцерогены».

Канцерогены – вещества или факторы внешней и внутренней среды, способные превращать нормальную клетку в опухолевую.

Классификация канцерогенов по природе:

1. Физические.

2. Химические.

3. Биологические.

Физические канцерогенные факторы.

1. Ионизирующая радиация. Это излучения:

= рентгеновское;

= квантовое;

= альфа;

= бета;

= гамма;

= солнечная радиация;

= ультрафиолет;

= инфракрасные лучи.

Механизм: повреждение ДНК (=соматическая мутация).

Закономерности:

1. Зависимость от дозы и вида облучения.

2. Возникновение именно в тканях, подвергшихся облучению.

3. Длительная экспозиция малых доз (менее 1 рад/час) предпочтительнее, чем кратковременная экспозиция больших доз или повторная (прерывистая) экспозиция.

4. Большая вероятность, если в результате облучения клетки были повреждены или погибли.

5. Повреждение или гибель клеток в результате облучения для возникновения опухоли имеет большее воздействие, чем характер самого облучения.

2. Механические канцерогенные факторы. Это:

1. Термические факторы – особенное значение имеют повторные ожоги. Возникают при частом употреблении горячих блюд и напитков, могут стать причиной рака пищевода. Другой случай – рак «кангри». Возникает у жителей Северной Индии, которые для согревания в холодную погоду носят под одеждой на животе глиняные горшки, наполненные горячими углями.

2. Механические факторы – протезы различного вида и локализации, средства, применяемые в косметологии и пластической хирургии (протезы грудных желез), внутриматочные контрацептивы. Малигнизируются те клетки, которые непосредственно контактируют с протезами. Частота малигинизации небольшая, НО! Увеличивается частота употребления этих протезов → растет и число опухолей.

Химические канцерогенные факторы.

Это соединения, которые после проникновения в организм прямо или косвенно вызывают злокачественный рост клеток.

История вопроса. В 1775 г. англ. врач Ричард Потт описал опухоли мошонки у трубочистов. В 1918 г. Ямагива и Ишикава получили рак кожи у кроликов, которым наносили на кожу угольный деготь.

Классификация химических канцерогенов.

По исходной канцерогенной активности:

1. Истинные (=конечные) канцерогены. Это вещества, которые в небольших дозах способны повреждать ДНК и малигнизировать нормальную клетку. Примеры: алкилирующие соединения (уранилпирит, пропионлактон и др.).

2. Про- или преканцерогены. Это вещества, которые приобретают канцерогенную активность после метаболических превращений в организме. Примеры: эпоксидные смолы, диметилсульфат, уретан, этионин, азотистый иприт, четыреххлористый углерод и др.

По происхождению.

1. Экзогенные – образуются и присутствуют во внешней среде. Это: а) полициклические ароматические углеводороды – бензпирен (корпускулярная фаза сигаретного дыма) и нитрозамины (газовая фаза дыма сигарет); б) азокрасители – раньше широко применялись в кондитерской промышленности; в) афлатоксины – продукты жизнедеятельности плесневых грибков.

2. Эндогенные – некоторые гормоны: а) фолликулин и его аналог диэтилстильбэстрон; б) производные троптофана (индол); в) свободные радикалы и перекиси орг. соединений; г) желчные кислоты и холестерин.

3. Полуэкзогенные – образуются в организме при определенных условиях из поступающих извне предшественников. Пример: образование в желудке нитрозаминов при взаимодействии кислого содержимого желудка с поступающими в организм нитратами или нитритами или вторичными аминами.

По химической природе.

1. Органические – а) полициклические ароматические углеводороды (бензпирен, метилхолантрен); б) ароматические амины и амиды (нафтиламин, бензидин) – они вызывают рак мочевого пузыря; в) аминоазосоединения; г) нитрозосоединения; д) афлатоксины; е) другие орг. соединения ( уретан, этионин, 4-хлористый углерод, эпоксиды, пластмассы, перекиси липидов и др.)

2. Неорганические – Cr, As, Ni, Co, Pb, Be, Cd и др.

Кроме того, химические канцерогены делят по природе на:

1. Производственные – а) ароматические амины - анилинокрасочная промышленность (рак мочевого пузыря); б) асбест - рак легкого и плевры; в) винилхлорид - опухоли легкого, головного мозга, печени, а также лейкозы; г) окись кадмия, хроматы, соединения никеля – опухоли легкого, носовой полости.

2. Лекарственные – а) диэтилстильбэстрон – рак влагалища и шейки матки; б) циклофосфамид – рак мочевого пузыря; в) мелфалан – лейкозы; г) фенацетин – опухоли почечной лоханки.

3. Природные – афлатоксин – образуется в пищевых продуктах при хранении во влажном, теплом климате.

Необходимые понятия: коканцерогены и синканцерогены.

Коканцерогены – неонкогенные или обладающие слабым онкогенным действием факторы. Они усиливают действие онкогенных агентов. Коканцерогенез – подкрепление мутагенного действия канцерогена. Коканцерогены в отсутствие настоящего канцерогена стимулируют неопухолевую пролиферацию (кротоновое и терпентиновое масло, форболол).

Синканцерогены – факторы, вызывающие усиление образования опухолей при комбинированном воздействии с другими канцерогенами. Синканцерогенез – усиление образования опухолей при комбинированном воздействии нескольких канцерогенов.

Биологические канцерогенные факторы.

Это – вирусы. Впервые мысль о роли вирусов в развитии опухолей высказали Боррель и Мечников. Вирусы широко распространены в природе и примерно 25% из них являются онкогенными.

Известны 2 (два) пути передачи:

1. Горизонтальный – от больного или носителя к другому человеку. Этот путь встречается редко. Примеры: вирус Биттнера, вирус кондилом половых членов, вирус лейкемии обезьян, вирус СПИД.

2. Вертикальный – от родителей к детям. Это – основной способ циркуляции вируса в природе.

В настоящее время доказана вирусная природа многих опухолей животных.

Вирусная природа большинства опухолей человека не доказана, за исключением некоторых лейкозов, саркомы Капоши и рака шейки матки.

Отсюда, выделяют вирусы:

1. Возбудители некоторых лейкозов – передаются горизонтально через кровь.

2. Возбудители саркомы Капоши – возбудитель ВИЧ, который поражает Т-хелперы и макрофаги.

3. Возбудитель рака шейки матки – горизонтальная передача.

Онкогенные вирусы подразделяются на:

1. ДНК-содержащие вирусы – для них способ превращать нормальную клетку в опухолевую – вторая профессия. Основное их назначение – вызывать инфекционный процесс.

2. РНК-содержащие вирусы – их значительно больше, чем ДНК-содержащих. Их основное свойство – индукция развития опухолей. Механизм: повреждение протоонкогена и превращение его в активный клеточный онкоген.

ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ ФАКТОРЫ

1. Вредные привычки – а) наиболее важной является курение. У курящих рак легкого возникает намного чаще, чем у некурящих. Отказ от курения – важная мера профилактики рака легких. Но! Шансы с некурящими уравниваются лишь через 10-15 лет; б) алкоголь – доказана связь с некоторыми опухолями печени и желудка.

2. Характер питания. Влияет состав, качество, количество и калорийность пищи. Выявлен антибластомный эффект на фоне: а) снижения количества; б) снижения калорийности; в) употребления натуральных продуктов (овощи, фрукты, соки). Во многих фруктах и овощах обнаружены антибластомные вещества. В капусте – индолы, в моркови – кумарины. Способствуют развитию опухоли: 1) употребление мяса; 2) избыточное питание; 3) избыточный вес; 4) авитаминоз; 5) пряности; 6) чрезмерно горячая пища; 7) употребление горячего чая.

3. Климатические условия. Чаще в южных странах, чем в северных. В Краснодарском крае рак кожи – в 50 раз чаще, чем в Красноярском. Особенно часто рак кожи поражает людей, которые переехали жить с севера на юг. Так, рак кожи коренных алма-атинцев в 10 раз ниже, чем приезжих. Причина: а) солнечная радиация; б) адаптация коренных южан к солнечной активности.

4. Возраст. С возрастом снижается нейро-эндокринные механизмы регуляции и снижается активность ИКС. Следовательно, действие канцерогенных факторов значительно чаще сопровождается развитием опухоли.

5. Наследственность. Отвергается возможность передачи рака по наследству. Но! Доказана возможность генетической предрасположенности к следующим видам опухолей: а) ретинобластома; б) полипоз толстого кишечника; в) нейрофиброматоз; г) рак желудка; д) рак молочной железы, матки и кожи. Исключение: для саркомы, опухолей головного мозга предрасположенности не выявлено.

ОБЩИЕ СТАДИИ ПАТОГЕНЕЗА ОПУХОЛЕЙ

1. Превращение протоонкогена в онкоген. Механизмы:

= мутация;

= включение промотора;

= амплификация;

= транслокация;

= перемещение к протоонкогену мобильного гена;

= ингибирование антионкогена.

2. Экспрессия активных клеточных онкогенов. Это:

= увеличение синтеза онкобелков;

= синтез структурно измененных онкобелков.

3. Трансформация нормальной клетки в опухолевую. Предполагаемые механизмы:

1. Онкобелки образуют комплексы с рецепторами клетки для факторов роста и эти комплексы генерируют сигналы к делению клеток.

2. Онкобелки увеличивают чувствительность рецепторов к факторам роста или снижают чувствительность к ингибиторам роста.

3. Онкобелки действуют как факторы роста.

4. Размножение опухолевой клетки и образование первичного опухолевого узла. Предполагаемые механизмы:

1. Амплификация онкогенов.

2. Активация новых протоонкогенов.

3. Дополнительные генные и хромосомные аберрации.

4. Включение промотора.

5. Дальнейший рост и прогрессия опухоли. Прогрессия – нарастание признаков злокачественности опухоли.

ОПУХОЛЕВАЯ БОЛЕЗНЬ.

СООТНОШЕНИЕ ОПУХОЛИ И ОРГАНИЗМА

Прежде всего – многообразие и противоречивость взаимоотношений опухоли и организма.

Со стороны организма – двойственное отношение: а) создание условий для существования и роста и роста опухоли; б) противодействие ее развитию с большим или меньшим успехом.

Со стороны опухоли – негативное влияние на все органы и системы, но прежде всего страдают: а) нервная система; б) ЖВС; в) ИКС; г) обмен веществ.

Системное действие опухоли на организм получило название «паранеоплазия» или «паранеопластический синдром».

Паранеопластический синдром – проявление генерализованного действия опухоли на организм. Характерно многообразие клинических проявлений. Среди них:

= повышенная подверженность инфекциям;

= повышенная свертываемость крови;

= сердечно-сосудистая недостаточность;

= мышечная дистрофия;

= дерматозы;

= понижение толерантности к глюкозе;

= раковая кахексия.

Нервная система и опухоль

М.М.Руднев и Г.А.Захарьин (XIX век) – «процент рака на почве горя так же велик, как процент сухотки на почве сифилиса».

Сейчас доказано, что нарушения со стороны НС – есть предрасполагающие факторы для онкологических заболеваний.

Предрасполагающие факторы со стороны нервной системы:

1. Хронические невротические состояния и длительная депрессия.

2. Стрессовые состояния. Экспериментальные данные: у животных со слабым или с сильным неуравновешенным типом ВНД опухоли возникают легче, протекают бурно, раньше дают метастазы. Сильный уравновешенный подвижный тип – с трудом удается индуцировать опухоль и эта опухоль часто самопроизвольно регрессирует.

3. Повреждения периферической нервной системы. Имеется в виду нарушение иннервации тканей и клеток, в том числе и во время оперативного вмешательства. Стимулирует метастазирование и рецидивирование опухолей.

Влияние опухоли на состояние нервной системы организма. К изменениям нервной системы относятся: а) изменение психологического статуса; б) нарушение баланса возбуждения и торможения и появление состояния хронического стресса; в) нарушение функций гипоталамуса, гипофиза, надпочечников.

Эндокринная система и опухоль

По степени участия эндокринных факторов все опухоли делятся на: а) дисгормональные; б) неэндокринные.

А. Дисгормональные опухоли – 2 (два) вида:

= возникающие в тканях при гиперпродукции тех или иных гормонов;

= возникающие в самих железах внутренней секреции.

1. Дисгормональные опухоли, возникающие при гиперпродукции гормонов. Ведущее значение имеет гиперпродукция следующих гормонов:

= эстрогены;

= тироксин;

= пролактин.

Гиперпродукция эстрогенов. Примеры: опухоли молочной железы и матки. Ведущее звено патогенеза – гиперэстрогенизация организма. Механизм: физиологическая способность эстрогенов стимулировать клеточную пролиферацию ткани молочной железы и матки. Особенно такое состояние наблюдается у женщин в климактерическом периоде. В этот период значительно активируется гипоталамо-гипофизарная система. Избыточный синтез гонадотропных гормонов ведет к образованию в яичниках больших количеств «неполноценных» стероидов. Эти «неполноценные» стероиды утритили способности истинных гормонов, но сохранили способность стимулировать процессы пролиферации.

Гиперпродукция тироксина. Тироксин оказывает двоякое действие на опухоль: а) усиливает клеточную пролиферацию и → способствует росту опухоли; б) способствует дифференцировке клеток и → оказывает антибластомный эффект; в) повышает неспецифическую резистентность организма и → приостанавливает рост опухоли.

Гиперпродукция пролактина. Действие пролактина аналогично действию тироксина.

2. Дисгормональные опухоли, возникающие в самих железах внутренней секреции. Следствие – усиление или угнетение функции пострадавшей железы. Причем, опухоль железы может синтезировать гормоны, не присущие данной железе (гетерогормоны). Пример синтеза гетерогормонов: а) опухоль щитовидной железы синтезирует АКТГ; б) опухоль островков Лангерганса может синтезировать до 7-ми различных гормонов.

Б. Опухоли неэндокринного происхождения – располагаются в тканях, а не в ЖВС. Но такие опухоли могут синтезировать гормоноподобные вещества. Образование таких веществ влияет на эндокринный фон организма. В этом случае может возникнуть так называемый «паранеоэндокринный синдром».

Примеры паранеоэндокринного синдрома: а) при бронхолегочном раке могут синтезироваться вещества, подобные АКТГ и АДГ; б) хорионэпителиома синтезирует тиреоидный гормон.

Иммунная система и опухоль

Установлено, что:

1. В опухолях любого происхождения практически всегда синтезируются чужеродные белки.

2. В организме обязательно развивается иммунная реакция против против чужеродных белков в частности и опухолевых клеток в целом.

3. В противоопухолевой резистентности решающую роль играют клеточные реакции иммунитета.

4. Все опухоли способны разрушаться под действием NK-клеток. NK-клетки способны лизировать опухолевые клетки любой природы. Особенно эффективен NK-лизис опухолевых клеток.

Возникает вопрос: «Почему активный иммунный ответ не останавливает рост и развитие опухоли?»

Для ответа на этот вопрос были проделан следующий эксперимент - к культуре опухолевых клеток добавляется:

1. Взвесь иммунных лимфоцитов - рост опухоли подавляется в значительной степени.

2. Взвесь неиммунных лимфоцитов, полученных от здорового животного – никакого влияния на рост опухолевых клеток в культуре.

3. Сыворотка с антителами против опухоли – быстрая пролиферация опухолевых клеток.

4. Взвесь иммунных лимфоцитов + сыворотка с противоопухолевыми антителами – быстрая пролиферация опухолевых клеток.

Вывод: противоопухолевые антитела ослабляют или прекращают полностью действие иммунных лимфоцитов.

Итак, в организме опухоленосителя активный иммунный ответ не останавливает рост и развитие опухоли.

Механизмы феномена:

1. «Маскировка» опухолевых клеток: АТ связываются с мембранными Ag опухолевых клеток → эффект «маскировки» опухолевых клеток → нарушение распознавания → невозможность клеточного ответа.

2. Постоянное изменение антигенного состава опухоли - следствие опухолевой прогресии (опухолевая прогрессия – это изменение свойств и признаков опухоли в сторону нарастания злокачественности).

3. Иммунологическая толерантность опухолей – при вирусном канцерогенезе с вертикальной передачей. Здесь генетический материал вируса объединяется с генетическим материалом ребенка еще до развития ИКС.

4. Нарастающая иммунодепрессия в организме опухоленосителя – а) предполагается, что опухолевые клетки вырабатывают вещества с иммунодепрессивными свойствами; б) истощение ИКС в результате облучения, стресса, инфекций, хронических воспалений – все это характерно для онкобольных.

5. Гиперактивность Т-супрессоров.

6. Несоответствие между скоростью развития опухоли и скоростью развития иммунного ответа – скорость развития опухоли выше, чем скорость развития иммунного ответа.

АНТИБЛАСТОМНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА. ЗНАЧЕНИЕ ДЕПРЕССИИ АНТИБЛАСТОМНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ В РАЗВИТИИ ОПУХОЛИ, ПОНЯТИЕ О ПРЕДРАКЕ.

Антибластомная резистентность организма

Существует 3 (три) группы механизмов:

1. Антиканцерогенные.

2. Антицеллюлярные.

3. Антитрансформационные.

Их перечень и характеристика – на стенде.

Понятие о предраковых заболеваниях

Может быть предрак облигатный и факультативный.

Облигатный предрак – патологические процессы, которые дают достаточно высокий процент злокачественного перерождения. Это: наследственный полипоз толстого кишечника, пигментная ксеродерма, полипоз желудка, некоторые формы мастопатий и др.

Факультативный предрак – патологические процессы, у которых невелика вероятность злокачественной трансформации. Это: эррозия шейки матки, фиброматозная (диффузная) мастопатия, анацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки.

В настоящее время в развитии опухолей выделяют несколько стадий:

1. Стадия неравномерной диффузной гиперплазии – ткань полностью сохраняет нормальное строение, но заметно увеличивается количество клеток и волокон. Такое увеличение носит диффузный характер. Отчетливых очагов, отграниченных участков нет. 1-я стадия еще не является предраком. ЕЕ можно назвать предопухолевой стадией. Вероятно, образование таких «дремлющих» очагов происходит постоянно.

2. Стадия очаговых пролиферантов – ткань в основном сохраняет нормальную структуру, но в общей массе интенсивно размножающихся клеток появляются отдельные отграниченные очаги усиленного бурного размножения.

3. Стадия относительно доброкачественной опухоли – миомы, аденомы, фибромы. Возрастает атипизм клеток в очагах пролиферации, но нет элементов инвазивного и деструктивного роста. 2-я и 3-я стадии относятся к предраку.

4. Развитие злокачественной опухоли – появляется наклонность к инвазии и деструкции.

ПРИНЦИПЫ ПРФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

Профилактика опухолей