1.1. Ингибиторы карбоангидразы - ацетазоламид

Карбоангидраза представлена во многих участках нефрона, включая люминальную и базолатеральную мембраны, цитоплазму эпителиальных клеток и эритроциты в сосудах почек. В люминальной мембране проксимального канальца, где фермент преобладает. он катализирует гидратацию угольной кислоты – критическое звено проксимальной реабсорбции бикарбоната. Ингибирование фермента нарушает этот процесс. Вызывая бикарбонатный диурез и уменьшение запасов бикарбоната в организме.

Ингибиторы карбоангидразы относятся к незамещенным производным сульфаниламидов(было замечено, что сульфаниламиды вызывают щелочной диурез и гиперхлоремический метаболический ацидоз).

• ацетазоламид – для проявления активности препарата важна сульфаниламидная группа. Через 30 минут после приема повышается рН мочи, через 2 часа достигает максимума и сохраняется 12 часов после однократного приема. Экскреция происходит в С2 – сегменте проксимального канальца.

1.2. Петлевые диуретики (диуретики, которые нарушают реабсорбцию Na⁺ в восходящей части петли Генле, наиболее эффективно выводят из организма ионы Na⁺) : фурасемид,буметанид, торасемид

«Петлевые диуретики» превосходят по эффективности тиазиды и тиазидоподобные соединения. Действуют в толстом сегменте восходящей части петли Генле, нарушая совместную реабсорбцию (ко-транспорт) Na⁺, K⁺, 2СI^-, а также реабсорбцию Са²⁺ и Mg²⁺. Указанные ионы вместе с водой выводятся из организма. Выведение мочевой кислоты задерживается.

Снижение реабсорбции ионов в толстом сегменте петли Генле уменьшает осмотическое давление в межклеточной жидкости окружающей ткани. В связи с этим уменьшается реабсорбция воды в собирательных трубках. Это также обеспечивает высокую диуретическую эффективность петлевых диуретиков.

Фуросемид (лазикс) — один из наиболее эффективных диуретиков и натрий уретиков быстрого и короткого действия. Выводит около 20% Na⁺ фильтрата. При приеме внутрь действует примерно через 30 мин в течение 4—6 ч. При внутривенном введении действие начинается через 10 мин и продолжается 2—3 ч.

Показания к применению:

1) острый отек легких при левожелудочковой недостаточности (внутривенное введение);

2) периферические отеки, связанные с сердечной недостаточностью, заболеваниями почек; при резистентных отеках фуросемид сочетают с тиазидами (разная локализация действия);

3) артериальная гипертензия;

4) для выведения токсичных веществ из организма (метод форсированного диуреза).

Побочные эффекты фуросемида:

• учащенное мочеиспускание,

• слабость, головокружение,

• сухость во рту, тошнота,

• гипокалиемия (меньше, чем при применении тиазидов), гипомагниемия, гипокальциемия, гиперкальциурия (противопоказан при уролитиазе), гиперурикемия, гипергликемия,

• снижение слуха (изменяет ионный состав эндолимфы),

• парестезии,

• фотосенсибилизация кожи, кожные высыпания.

Буметанид сходен по действию с фуросемидом. Более активен (назначается в меньших дозах).

Торасемид назначают внутрь и внутривенно. Длительность действия 12—24 ч.

Этакриновая кислота (урегит) сходна с фуросемидом по действию и эффективности. Действует несколько продолжительнее (при приеме внутрь 6—8 ч). В большей степени нарушает слух; обладает раздражающими свойствами.

1.3. Тиазидные – гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид и тиазидоподобные – хлорталидон, индапамид, ксипамид, метолазон (диуретики, действующие в начале дистальных канальцев, являются препаратами средней эффективности.

Производные бензотиадиазина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики

• нарушают реабсорбцию ионов Na⁺ и СI^- в начальном отделе дистальных канальцев («разводящий сегмент»). В связи с выведением NaCl^- такие вещества называют салуретиками (от англ. sal — соль).

• при нарушении реабсорбции Na⁺ в начале дистальных канальцев больше Na⁺ поступает в конечный отдел дистальных канальцев, где происходит обмен Na⁺ на К⁺ и Mg²⁺ (увеличиваются реабсорбция Na⁺ и секреция К⁺ и Mg²⁺ ). Ионы К⁺ и Mg²⁺ выводятся. Вместе с ионами Na⁺ , СI^-, К⁺, Mg²⁺ выводится вода.

• увеличивается реабсорбция ионов Са²⁺ (механизм недостаточно ясен) и поэтому снижается содержание ионов Са²⁺ в фильтрате; уменьшается выведение Са²⁺.

• задерживается также выведение мочевой кислоты.

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, как и мочевая кислота, путем активного транспорта секретируются в проксимальных канальцах с помощью одних и тех же транспортных систем. При секреции диуретиков секреция мочевой кислоты уменьшается; увеличивается концентрация мочевой кислоты в крови (гиперурикемия); это может приводить к обострению подагры.

Гидрохлоротиазид (дихлотиазид, гипотиазид ) — диуретик средней эффективности. Назначают внутрь; длительность действия 8-12 ч.

Применяют

• для уменьшения отеков при сердечной недостаточности,

• заболеваниях почек. В этих случаях гидрохлоротиазид назначают по 0,025—0,05 г 2 раза в сутки.

• особенно часто применяют в качестве антигипертензивного средства, способствует выведению избыточных количеств Na⁺ и поэтому снижает повышенное артериальное давление и усиливает действие других антигипертензивных средств. В этом случае препарат назначают по 0,025 г 1 раз в сутки. При более высоких дозах увеличивается диуретический, но не антигипертензивный эффект.

• при несахарном диабете (уменьшает диурез; механизм неясен )

• при уролитиазе (мочекаменная болезнь) — гидрохлоротиазид снижает содержание Са²⁺ в почечном фильтрате и таким образом препятствует образованию нерастворимых кальциевых солей.

Побочные эффекты :

• сонливость, головная боль, слабость;

• сухость во рту, жажда, тошнота, рвота, диарея;

• нарушение ионного баланса - гипокалиемия (аритмии, мышечная слабость), гипомагниемия (аритмии, спазмы скелетных мышц), гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз;

• гиперурикемия (возможно обострение подагры);

• гипергликемия;

• повышение уровня ЛПНП в плазме крови;

• нейтропения;

• снижение сексуальной активности у мужчин;

• аллергические реакции.

Циклометиазид в 50 раз активнее гидрохлоротиазида, т.е. применяется в дозах, которые в 50 раз меньше, чем дозы гидрохлоротиазида (0,5 мг для циклометиазида и 25 мг для гидрохлоротиазида). Эффективность препаратов примерно одинакова.

Бендрофлуметиазид несколько эффективнее циклометиазида; действует 12 ч.

метолазон и клопамид (бринальдикс) действуют 12—24 ч,

Метиклотиазид действует 24 ч.

хлорталидон (оксодолин, гигротон ) — до 3 сут.

Индапамид (арифон) отличается от других диуретиков тем, что, помимо диуретического действия, непосредственно расширяет кровеносные сосуды, снижает общее периферическое сопротивление сосудов и артериальное давление. Назначают при гипертонической болезни внутрь 1 раз в сутки