Алкалоиды, производные пиридина
Простые производные пиперидина
В основе целой группы алкалоидов лежит пиперидиновый цикл. Сам пиперидин также обнаружен в одном из растений семейства мареновых.
Кониин относится к простым производным пиперидина. Главный алкалоид болиголова, сильнейший яд. Представляет собой α-пропилпиперидин, что явствует из его дегодрогенизации в α-пропилпиридин и окислении последнего в α-пиридин карбоновую кислоту.
Ладенбург синтезировал кониин следующим образом:
В коре гранатового дерева среди других алкалоидов содержится пельтьерин – альдегид, гидразон которого при нагревании с этилатом натрия образует вещество идентичное кониину, что и доказывает его строение. Пельтьерин применяется как антигельминтное средство.
Среди многих алкалоидов лобелии важнейшим является лобелин, применяемый в медицине для возбуждения дыхательных центров мозга. Синтез лобелина (а также и прочих алкалоидов лобелии) был осуществлен в 1929 году Шейингом и Винтергальдером с бензальдегидом с образованием дистирилпиридина. В этом веществе имеется уже основной скелет лобелина, и нужно только превратить группы –CH=CH– в –CO–CH2– или в –CH(OH) – для того чтобы прийти к последнему.
В плодах арековой пальмы найдена группа родственных между собой алкалоидов, выделенных в 1888-1891 годах Яном. Рассмотрим два из них ареколин и арекаидин. Оба алкалоида чрезвычайно близки между собою по строению. Ареколин имеет свойства сложного эфира, при действии кислот и щелочей он легко омыляется с отщеплением метилового спирта. Образующаяся при этом аминокислота оказалась идентичной с арекаидином. Обратно, если этерифицировать арекаидин при помощи спирта и соляной кислоты, то получается ареколин.
Среди 12 алкалоидов табака главным является никотин. Он был впервые выделен в чистом виде Поссельтом и Рейманом в 1828 году. Это жидкость, с запахом махорки, при комнатной температуре смешивающаяся с водой. Никотин сильный яд, поражающий мозг и нервную систему, повышает кровяное давление. Он применяется в сельскохозяйственной практике как инсектицид и для этого извлекается из махорки.
Никотин включает два третичных атома азота и является сильнейшим основанием, при окислении (HNO3, KMnO4) он дает никотиновую (β –пиридинкарбоновую) кислоту. При обработке никотина Br2, с последующим окислением продукта образуется та же β-пиридинкарбоновая кислота, малоновая кислота и метиламин, что доказывает наличие в никотине следующих группировок:
Поскольку никотин двухтретичное основание, группа >N– CH3 должна замыкать цикл, группа из трех атомов углерода (малоновой кислоты) должна быть привязана к углеродному атому карбонила никотиновой кислоты, что дает группировку:
Если отбросить маловероятные структуры с 4х и 3х членными кольцами, то для никотина остается только одно строение.
При окислении уксуснокислым серебром пирролидиновый цикл никотина переходит в пиррольный и образуется никотирин, также содержащийся в табаке.
А. Пикте решил следующим образом проблему синтеза никотина.
Изомером никотина является анабазин, открытый в 1929 году А.П. Ореховым в среднеазиатском растении ежевике безлистном. Строение установлено им же и Г.П. Меншиковым в 1931 году.
Анабазин смешивается с водой. Он представляет собой сильное двухатомное основание, один азот находится в виде вторичной аминогруппы. Окислением анабазин превращается в никотиновую кислоту, дегидрированием - в α, β-дипиридин. Все эти факты дали основание А.П. Орехову установить для анабазина строение.
Синтез анбазина осуществил Г.П. Меншиков по схеме:
К этой же самой группе относятся и тропановые производные или иначе бициклические производные, заключающие конденсированные пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Такие алкалоиды чаще всего встречаются в растениях семейства пасленовых и эритроксилоновых, являются очень важными лекарственными веществами. Важнейшие из них атропин (мидриатическое средство) и кокаин (местно обезболивающее).
Атропин был почти одновременно выделен из корня белладонны Мейном, с одной, и Гейгером и Гессе, с другой стороны, в 1833 году. Гиосциамин был впервые выделен из белены Гейгером и Гессе в то же время. Эти два алкалоида являются стереоизомерами, причем атропин оптически неактивен, а гиосциамин вращает плоскость поляризации влево. При гидролизе образуют один и тот же гетероциклический спирт - тропин и троповую кислоту.
Р. Робинсон синтезировал тропин следующим путем: янтарный диальдегид в присутвии метиламина вступает с ацетоном в конденсацию кротонового типа, и по образовавшийся двойной связи присоединяется метиламин. Образовавшийся тропинон, восстанавливают в тропин. А тропин, в свою очередь, в процессе этерификации с рацемированной троповой кислотой превращается в антропин.
Атропин – важнейшее средство против спазмов. Применяют его при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите, желчнокаменной болезни, при спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме, для уменьшения секреции слюнных, желудочных и бронхиальных желез. При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, атропин часто вводят вместе с анальгезирующими средствами. Атропин нашел также примение в анестезиологической практике, в рентгенологических исследованиях желудочно-кишечного тракта. В глазной практике атропин применяют для расширения зрачка с диагностической целью, а также для терапевтических целей при острых воспалительных заболеваниях и травмах глаза: вызываемое атропином расслабление мышц глаза способствует его функциональному покою и ускоряет ликвидацию патологического процесса.
Кокаин, открытый в 1860 году Ниманом в листьях южноамериканского растения кока, представляет собой сложный эфир оксикислоты ряда тропана, носящей название экгонина, в которую может быть превращен гидролизом.
Последовательной этерификацией экгонина хлористым бензоилом (по гидроксилу) и метанолом получают кокаин, что и устанавливает их отношения.
В свою очередь экгонин окисляет в кетокислоту, которая легко декарбоксилируется в водном растворе подобно β-кетокислотам и превращается при этом в тропинон. И обратно, натриевые енолят тропинона карбоксилируется действием CO2 в кетокислоту.
Таким образом выясняется строение экгонина, а следовательно и кокаина тоже.
Еще с III века до нашей эры листья коки использовались индейцами инка в медицинских и религиозных целях, а также как средство для снятия чувств усталости и голода. В 1883 году немец Теодор Ашенбрандт рекомендовал кокаин к употреблению военнослужащим баварской армии и выяснил, что он повышает выносливость солдат во время манёвров. В 1884 году Фрейд приступил к исследованиям психостимулирующих свойств кокаина, на собственном опыте проверяя его клинические эффекты. Он издал статью («Über Coca»), в которой пропагандировал кокаин как лекарство от депрессии, различных неврозов, сифилиса, алкоголизма, морфийной наркомании, сексуальных расстройств, и начал активно применять кокаин в своей психотерапевтической практике. В 1885 году на рынок поступило изобретение Джона Пембертона, газированный напиток Кока-Кола, содержавший кокаин. В состав этого напитка входили листья коки и орехи кола, чем и было обусловлено название напитка. В 1906 году после принятия в США федерального закона «О чистоте пищи и лекарств», из напитка кокаин был полностью выведен; в качестве стимулирующего ингредиента был оставлен лишь кофеин. Также в 1885 году американская фирма Parke-Davis начала продажу кокаина в разных формах, включая раствор для внутривенных инъекций, к которому прилагалась игла. В рекламе утверждалось: продукт «заменит вам пищу, сделает труса храбрым, безмолвного — красноречивым… сделает страждущего бесчувственным к боли». В Москве германский кокаин продавался в аптеках по рублю за коробочку. В 1963 году кока и кокаин по решению ООН были внесены в список запрещенных веществ. В 1912 году кокаин рассматривался в числе других наркотических веществ на Опиумной Конвенции, выяснилось, что это смертельно опасное вещество. В 1914 году В США закон Харрисона о налогах на наркотические средства наложил серьёзные ограничения на распространение кокаина. Он был официально объявлен наркотиком, а в 1922 году поставлен вне закона.
К этому времени расшифровка химической структуры кокаина дала толчок к синтезу таких известных местных анестетиков, как анестезин, новокаин и других. В связи с синтезом этих местных анестетиков к середине XX века кокаин был практически полностью вытеснен из медицинской практики.