Инсулинорезистентность: биохимические причины и механизмы развития.

Инсулинорезистентность — пониженная эффективность действия инсулина. Встречается не только при са­харном диабете типа 2, но и при других заболеваниях, сопро­вождающихся нарушениями обмена веществ. Инсулинорезистентносгь встречается более чем у 25% практически здоровых лиц без ожирения, степень выраженности которой сопоставима с инсулинорезистентностью у больных сахарным диабетом типа II. Изучая с помощью биостатора распростра­ненность инсулинорезистентности у больных с нарушением то­лерантности к глюкозе, сахарным диабетом типа 2, с дислипидемией, гиперурикемией и гипертензией, Е. Вогопа и др. (1998) показали, что таковая встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9% больных; при нарушенной толерантности к глюкозе — у 65,9%; при гиперхолестеринемии — у 53,5%; при гипертриглицеридемии -- у 84,2%; при снижении липопротеидов высо­кой плотности — у 88, 1%; при гиперурикемии — у 62,8% и при гипертензии — у 58%.

Причины инсулинорезистентности при сахарном диабе­те типа 2 гетерогенны. Несмотря на то что полностью ее меха­низмы не раскрыты, тем не менее за последние годы ученые на­много продвинулись вперед в понимании этиологических и других причин, приводящих к наличию инсулинорезистентно­сти при диабете типа 2. В развитии инсулинорезистентности четко прослеживается два компонента: генетический, или на­следственный, и приобретенный. Родственники 1-й степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную Инсулинорезистентность по срав­нению с лицами контрольной группы. У монозиготных близ­нецов, больных сахарным диабетом типа 2, инсулиновая рези-стентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентно­сти проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показано, что имеющаяся умеренная Инсулино­резистентность у родственников 1-й степени родства при со­хранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Анало­гичные данные получены при проведении исследований у мо­нозиготных близнецов.

Механизмы развития инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 гетерогенны. В настоящее время клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что одной из причин проявления инсулинорези­стентности в более выраженной степени является глюкозотоксичность, т. е. состояние длительной гипергликемии. Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации -клеток, что проявляется ухудшением их секреторной актив­ности. Установлено также, что некоторые аминокислоты, в ча­стности глутамин, значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. Наблюдаемая в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). Глутамин и фер­мент фруктозо-6-фосфатаминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта.

Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности. G. Paolisso и др. (1995) установили, что повышенный уровень неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) является фак­тором риска развития сахарного диабета типа 2. Однако, как показано исследованиями последних лет, НЭЖК являются не­обходимыми для нормальной глюкозостимулированной секре­ции инсулина. Эффективное и бы­строе снижение НЭЖК в крови у здоровых и больных диабетом снижает базальный уровень секреции инсулина. Кроме того, снижение уровня НЭЖК в крови у родст­венников 1-й степени родства, больных сахарным диабетом ти­па 2, при длительном приеме аципимокса сопровождалось улучшением секреции инсулина поджелудочной железой и инсулинопосредованного поглощения глюкозы периферически­ми тканями, тогда как инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48 ч приводит к инсулиновой резистентности, хронической гипергликемии, которая сопро­вождается гиперинсулинемией. Инсулинотропная активность жирных кислот повышается со степенью их насыщенности.

В эксперименте на модели ожирелых диабетических крыс (Zucker diabetic fatty rat) показано, что значительное по­вышение в плазме крови концентрации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический период сочетается с резким увеличе­нием содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы, выявляемое у этих животных в возрасте 9—11 нед [Lee Y. et al., 1994]. Это ингибирующее влияние повышенной кон­центрации липидов на функцию р-клеток поджелудочной же­лезы названо липотоксичностью. Интересно, что диета с огра­ничением жиров, назначенная указанным экспериментальным животным в возрасте 6 нед, снижает гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и накопление липидов в островках поджелу­дочной железы у этих животных, что сопровождается улучше­нием функции -клеток. Липотоксичность или длительное влияние повышенных концентраций НЭЖК на снижение функции р-клеток, по данным М. Shimabukuro и др. (1997), опосредуется нарушением регуляции индуцируемой NО-синтазы и повышенным образованием NO. При проведении в этой лаборатории другого исследования было выявлено, что приме­нение различных веществ (лептин или троглитазон), снижаю­щих содержание триглицеридов в островках поджелудочной железы, предупреждает повышение уровня NO в -клетках в от­вет на IL-l и последующие явления цитотоксичности [Shi­mabukuro М. et al., 1997b]. Не исключается, что липотоксичность может опосредоваться и другими механизмами. Установ­лено, что повышение аккумуляции жирных кислот в островках поджелудочной железы приводит к ускорению апоптоза в -клетках и повышению в них синтеза церамидов. В исследованиях in vivo на модели ожирелых диабетических крыс также показано, что апоптоз принимает участие в развитии недостаточности -клеток, при этом невоз­можно компенсировать проявления инсулиновой резистентности. Таким образом, перечисленное свиде­тельствует в пользу того, что нарушение липидного обмена и избыточное накопление НЭЖК в островках поджелудочной железы приводит к снижению их функциональной активности, наблюдаемой при сахарном диабете типа 2. Нарушение пуль­сирующей секреции инсулина и влияние инсулина на распре­деление глюкозы в организме также являются факторами, спо­собствующими инсулинорезистентностн.

Под инсулинорезистентностью (ИР) по­нимают состояние, когда для предотвраще­ния гипергликемии и кетоацидоза необходи­мо 200 и более международных единиц гор­мона ежесуточно.

Однако, в зависимости от возраста и мас­сы тела, цифры могут быть и иными. Поэто­му наиболее корректна клиническая оценка ИР по количеству инсулина, потребного для утилизации одного моля экзогенной глюкозы. [2;2000]

ИР может быть первичной, существую­щей до начала инсулинотерапии, и вторич­ной, вызванной реакцией на инсулинотерапию.

При ИНСД всегда имеется первичная ИР. При ИЗСД, несмотря на частое присутствие до начала инсулинотерапии антител к соб­ственному инсулину, эти иммуноглобулины не обусловливают сколько-нибудь выражен­ной первичной ИР. Однако вторичная ИР при ИЗСД встречается нередко, особенно, если используют ксеногенные инсулины. Бычий инсулин отличается от человеческого тремя, а свиной — одной аминокислотой китовый имеет более далёкую от человеческого структуру. Тем не менее даже свиной инсулин, в отличие от рекомбинантного человеческого, вызывает достаточно выраженный иммунный ответ, что способствует развитию вторичной ИР

По локализации дефекта, обусловливающего снижение эффективности гормона, Ир делится на следующие формы:

• пререцепторную,

• рецепторную,

• пострецепторную

• комбинированную,

Причем последний вариант наиболее распространен.

ИР может подразделяться на варианты и по причине, лежащей в её основе. Данная классификация предусматривает вычленение следующих форм ИР:

А. Аномалии секреторного продукта В-клеток

— аномалии молекулы инсулина

— неполное превращение проинсулина

в инсулин

Б. Циркулирующие антагонисты инсулина

— повышенные уровни контринсулярных гормонов (СТГ, кортизол, глюй гон,

катехоламины, тироксин и др.)

— негормональные антагонисты инсулин а именно свободные жирные кислоты

(СЖК), амилин, кахексии и другие;

— антиинсулиновые антитела

В. Дефекты тканей — мишеней

— дефекты инсулинового рецептора

— блокирующие или десенсибилизирующие антитела против инсулинового рецептора

— пострецепторные дефекты

При первичной ИР у больных ИНСД преобладают пострецепторные дефекты. При вторичной, наоборот, большую роль играют аутоиммунные механизмы и циркулирующие антагонисты инсулина.

• Гормональные антагонисты включают все известные контринсулярные гормоны: кортизол, соматотропин, глюкагон, катехоламины, тиреоидные гормоны.

• Негоромональные антагонисты инсули­на — это СЖК, цитокины, амилин, кахекстин и антитела.

Известно, что СЖК нарушают перифери­ческую утилизацию глюкозы.

Повышенная утилизация СЖК угнетает гликолиз и снижает потребление глюкозы, что de facto антагонистично по отношению к метаболическим эффектам инсулина. Антитела к инсулину образуются у всех больных, получающих инсулин. Примерно у каждого тысячного больного, леченного ин­сулином, в течение первых 2-х месяцев тера­пии это приводит к накоплению в высоких титрах IgG, блокирующих инсулин и форми­рующих выраженную ИР, иногда с аллерги­ей к инсулину, выражающейся в ГНТ, час­то — анафилактического характера. Однако, в большинстве случаев антитела не являют­ся причиной инсулинорезистентности (хотя они и взаимодействуют с инсулином при иммуноконкурентных методах его определения и обусловливают «кажущуюся гиперинсулинемию»).

Дело в том, что какова бы ни была поначалу интенсивность выработки противоинсулиновых антител, их количество у большинства больных имеет тенденцию к снижению через 100-200 дней лечения. Связанный в комплекс с антителом инсулин может освобождаться из комплекса и быть причиной тяжелых гипогликемических достояний. Вследствие идиотипантиидиотипических взаимодействий и вторичной выработки антиантител, титр антиинсулиновых иммуноглобулинов сильно колеблется.

В последние годы описан синдром инсулинорезистентности, обладатели которого имели антитела против рецепторов инсулина. Циркулирующие антитела связываются с инсулиновым рецептором in vivo. Блокируют то и приводят к возникновению инсулинорезистентности.

Антирецепторные антитела принадлежат в основном к Ig G и связываются с рецептором через Fab фрагмент. Они обнаружены, в частности, при синдроме acanthosis nigricanb у афроамериканнев.

Антирецепторные антитела, в принципе, могут действовать двояко:

1) как эффективные имитаторы инсулина (подобно тиреоидстимулирующим имму-ноглобулинам при диффузном токсичес­ком зобе);

2) как конкурентные блокаторы инсулина (подобно антителам к ацетилхолиновым рецепторам при генерализованной миас­тении). Показано, что антиинсулинорецепторные антитела нередко тормозят метаболические эффекты инсулина, но стимулируют его мутогенное действие, в частности, в культуре клеток плаценты HIRC-B.

Специфичностью к рецептору инсулина будут обладать антитела против активного центра антиинсулинового антитела (антиидиотипические антитела). Чаще они имити­руют действие инсулина. Показано, что по­добные антитела способны вызывать как ги­погликемии, так и инсулинорезистентность (вследствие неполной комплементарности к инсулиновому рецептору и быстрой десен­сибилизации последнего). Ранняя, стиму­лирующая фаза действия подобных иммуно­глобулинов может сменяться стойкой по­здней — блокирующей.

Дж. Фостер (1994) указывает на разнооб­разие заболеваний, сопровождаемых инсули-норезистентностью. Кроме идиопатического СД, при котором ИР, чаще всего, имеет пост-рецепторную природу, снижение эффектив­ности действия инсулина на его мишени на­блюдается также и при:

• ожирении;

• ИР-синдроме типа А (дефект инсулиново-го рецептора):

• ИР-синдроме типа В (аутоантитела к ин­сулиновому рецептору);

• местной и системной липоатрофии;

• гиперплазии шишковидной железы;

• синдроме Альстрема:

• атаксии-телеангиоэктазии;

• синдроме Рэбсона-Мендепхолла;

• синдроме Вернера;

• синдромах Лоуренса —Муна и Барде-Бидла;

• синдроме эльфа (синдром Доногу-Ушинда):

• Thalassemia major;

• миотонической дистрофии;

• симптоматических формах вторичного СД, вызванных гицерпродукпией контринсулярных гормонов (например, ак­ромегалии, гипофизарном гигантизме).

ИР-синдром типа А отмечается у женщин с иоликистозом яичников и гирсутизмом и обусловлен мутациями инсулинового рецеп­тора и гиперандрогенизмом.

ИР-синдром типа В также характерен для женщин, но связан с усилением аутоиммун-ного ответа против ДНК и против инсулинового рецептора. Ряд симптомов (сиалоаденит, артралгии. нефропатия) приближает его к системным аутоиммунным расстройствам с неорганоспецифическими аутоантителами. Подобно другим аутоиммунным заболевани­ям, этот инсулинорезистентный синдром присущ пожилым пациенткам.

Приобретенная или врожденная липоатрофия или липоатрофический диабет харак­теризуются местным или системным исчез­новением жировой ткани,гиперлипопро-теинемией IV типа. ожирением печени, гирсутизмом, умственной отсталостью и по­ражением ночек на фоне гиперглике.мии без кетоацидоза. Предполагается комбиниро­ванный репепторно-пострецепторный блок действия инсулина у таких больных.

Гиперплазия эпифиза вызывает макрогенитосомию, преждевременное половое созревание, гирсутизм, раннее прорезывание и деформацию зубов и утолщение ногтей, ИР. I гипергликомию и кетоацидоз .

Синдром Рэбсона-Менденхолла напоминает редуцированную клиническую картину эпифизарной гиперплазии, но без самого увеличения шишковидной железы.

При синдроме Альстрема имеются проявления множественной резистентности тканей-мишеней к гормонам, включая питресин-резистентный несахарный диабет, первичный гипогонадизм и умеренную ИР. Это сопровождается слепоглухотой.

Синдром Вернера характеризуется наследственной аутосомно-рецессивной постреципторной ИР, сопровождаемой атрофией инсулинзависимых тканей, гипогонадизмом, алопецией, катарактой и высокой частотой некоторых злокачественных опухолей.

При атаксии-телеангиоэктазии, кроме проявлений, вошедших в ее наименование ИР сопровождается иммунодефицитом.

Синдром эльфа или леприконизм—редка аномалия у девочек с ИР, липоатрофией утолщением кожи, нефрокальцинозом, гирсутизмом и «лицом эльфа». Все перечислченные синдромы как полагают, связаны с дефектами рецепторов инсулина.

При Thalassemia major не исключен механизм инсулинорезистснтности, связанный снарушением эритроцитарного трапспорта инсулина к тканям-мишеням. [4;2000]

72