Внаслідок пригнічення синтезу ліпопротеїдліпази знижується відкладання жиру в організмі, що обумовлює різке зниження маси тіла.

Експериментальне відтворення.

І. Індукція пухлини.

1. Індукція пухлини хімічними речовинами.

В 1916р. Ішикава і Ямагіва (Японія) на протязі 6 місяців змащували шкіру кролів кам’яновугільною смолою, внаслідок чого розвинувся рак шкіри. Пізніше було виділено канцерогенні речовини у чистому вигляді.

2. Індукція пухлини вірусами.

В 1908р. Еллерман і Банг вперше викликали лейкоз у курей за допомогою безклітинного фільтрату із лейкозних лейкоцитів, який був отриманий шляхом фільтрування екстракту подрібненої пухлинної тканини крізь фарфорові фільтри. В 1910 р. Раус за допомогою безклітинного фільтрату, добутого із саркоми курки, викликав розвиток саркоми у здорових курей. Так вперше було доведено вірусну етіологію лейкозу та пухлин. Пізніше Шоуп виявив у диких кролів папіломи на шкірі, які вдалося перещепити здоровим тваринам за допомогою безклітинного фільтрату. В 1936 р. Біттнер довів, що в молоці високо ракових мишей (з високою захворюваністю на рак молочної залози) є фактор, що спричинює розвиток у потомства рак молочної залози. В 1950 р. Л. Гросс викликав лейкоз у дорослих мишей шляхом введення безклітинного фільтрату з лейкозних клітин крові новонародженим мишам.

3. Індукція пухлин фізичними факторами.

Пухлину вдається відтворити за допомогою іонізуючого випромінювання, в тому числі й рентгенівського, радіоактивних ізотопів, а також ультрафіолетового випромінювання.

ІІ. Експлантація пухлини.

О.Д. Тимофієвський запропонував вирощування пухлини в культурі тканини поза організмом – in vitro. Цей метод цінний тим, що дозволяє вивчати індукцію пухлин і пухлинотворних вірусів на тканинах організму людини. Пасировані або індуковані в культурі тканини пухлинні клітини при пересаджуванні здоровій тварині ростуть в її організмі і утворюють злоякісну пухлину.

ІІІ. Трансплантація пухлини.

М.О. Новинський у 1876р. від дорослого собаки трансплантував пухлину щенятам. Пізніше завдяки цьому методу вилучили штами пасированих пухлин: асцит на карцинома Еріха у мишей, куряча саркома Раулса, саркома Ієнсена у щурів, карцинома Брауна-Пірса у кролів та інш.

Етіологія пухлин.

Всі фактори поділяються:

І. По характеру дії:

1. Канцерогенні (мутагенні, бластомогенні).

2. Коканцерогенні (епігенетичні) – підсилюють канцерогенні фактори /фенобарбітал, кротонове масло – містить фарболові ефіри, які активують протенкіназу/

ІІ. По походженню:

1. Хімічні.

2. Біологічні.

3. Фізичні.

Хімічні канцерогени.

І. За походженням:

1. Екзогенні.

2. Ендогенні (фолікулостимулюючий гормон, похідні фенілаланіну, триптофану, тирозину – індол, вільні радикали та перекиси, жовчні кислоти, холестерин, віт.В₁₂, нікотинова кислота).

ІІ. За хімічною будовою:

І. Органічні.

1. Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ). До них належать – бензил, 3,4-бензпірен, метилхолантрен). ПАВ містяться в димі і смолі тютюну, в пережареному маслі, в вихлопних газах, в копчених продуктах, а також в нафті, бітумі, асфальті. ПАВ володіють місцевою канцерогенною дією, при введенні під шкіру вони викликають саркому, при нанесенні на шкіру – рак, в організмі – пухлини тих органів, де вони накопичуються (при виділенні з молоком утворюються пухлини молочних залоз, із сечею – пухлини нирок і ниркових мисок, сальними залозами шкіри – пухлини шкіри).

2. Ароматичні аміни і аміди (-нафтиламін, бензидин, диметиламіноазобензол) – володіють органоспецифічногю дією. -нафтиламін у людини і тварини викликає рак сечового міхура, диметиламіноазобензол – рак печінки.

3. Нітрозаміни, які утворюються в шлунку із нітритів і амінів в присутності НСІ. Для них також характерна органоспецифічність – діетилнітрозамін спричинює рак печінки і стравоходу, метилнітрозосечовина – пухлини головного мозку, триметилнітрозосечовина – пухлини головного мозку і периферичної нервової системи.

4. Афлотоксини з Aspergillus flavum та стеригматоцистин з Aspergsllus nidulans (гриби) – паразитують на арахісі, кукурудзі, рисі, яйцях, порошковому молоці. В дуже малих дозах здатні викликати пухлини печінки.

5. Інші – уретан, CCl₄, епоксиди, пластмаси, перекиси.

ІІ. Неорганічні – хром, миш’як, кобальт, нікель, берилій, свинець, кадмій.

Iіі. За механізмом дії:

1. Ініціатори (трансформатори, мутагени).

2. Промотори (активатори, епігеномні).

Біологічні канцерогени.

І. РНК-вмісні віруси

Ретровіруси – вони мають зворотну транскриптазу, РНК-залежну ДНК-полімеразу, завдяки чому здатні передавати інформацію в зворотному напрямку – від РНК до ДНК. До них належать віруси лейкозу мишей і курей, саркоми Рауса, вірус молока Біттнера та інш. У людини виділений ретровірус з лейкозних клітин – HTLV-I (Human T. Lymphoma Virus), що викликає Т-лімфоцитарний лейкоз.

, II; вірус Т-лімфоми.

ІІ. ДНК-вмісні віруси.

1. Папова /papova – від початкових літер пухлин – papilloma, polioma, vacuolisation/, (папілома, поліома, вакуолізуючий вірус мавп-SV₄₀).

2. Аденовіруси.

3. Герпесоподібні. У людей – рак шийки матки, В-лімфома Беркітта (вірус Епштейна-Барр).

4. Гепаднавіруси (рак печінки, гепатит В).

5. Поксвіруси.

Фізичні канцерогени.

1. Іонізуюче випромінювання.

2. Ультрафіолетове випромінювання.

3. Інфрачервоне випромінювання.?

4. Ультразвукове випромінювання.?

ФИЗИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ связан со следующими факторами: высокая температура, механическое трение, УФО и космическое излучение и, конечно, радиоактивные изотопы с длинным периодом полураспада и нейтронной излучение.

Под действием излучения от молекул, из которых построенны различные компоненты клеток, отделяются электроны, которые перемещаясь с большей скоростью, превращаются в источники излучения второго и третьего порядка. Облучение в водных растворах тканей приводит к образованию свободных радикалов, вступающих в связь с НК и белками. Молекулярные механизмы опухолевого роста, как предполагается, связаны с первичной соматической мутацией. Возникновение трансформации предусматривает большое количество результативных воздействий, направленных на одни и те же клетки

Патогенез пухлин.

Основні етапи механізму розвитку пухлин:

1. Трансформація (ініціація) – перетворення нормальної клітини на пухлинну. Це багатоступневий процес накопичення змін геному, який включає:

   1. Активацію протоонкогенів і перетворення їх в активні онкогени.

   2. Блокаду генів супресорів клітинного поділу.

   3. Блокаду апоптозу.

   4. Імморталізацію.

2. Промоція (активізація) – розмноження пухлинної клітини і утворення пухлинного вузла.

3. Прогресія – набуття пухлиною більшої злоякості.

Механізми онкогенезу – однакові для трансформації, промоції та прогресії. Поділяються на мутаційні, які змінюють структуру геному, та епігеномні, які змінюють активність генів без зміни їх структури.

Мутаційні механізми.

1. Активація протоонкогенів і генів-блокаторів апоптозу шляхом переміщення до них промотору, тобто ділянки ДНК, з якою зв’язується ДНК-полімераза.

   1. Транспозони (“пригаючі” гени).

   2. LTR онковірусу.

2. Ампліфікація – збільшення кількості копій певного протоонкогену.

3. Транслокація ділянки з протоонкогеном однієї хромосоми на іншу, де є промотор:

   1. З 22 на 9 (філадельфійська хромосома) при хронічному мієлолейкозі.

   2. З 8 на 14 – лімфома Беркітта.

4. Делеція ділянки, яка містить ген-супресор, репресор.

   1. Rb-ген 13 хромосоми при ретинобластомі.

   2. Ген р53 з 17 хромосоми (ініціатор апоптозу).

5. Точкові генні мутації протоонкогенів, антионкогенів і генів апоптозу.

Епігеномні механізми.

1. Вплив клітинних та вірусних факторів росту.

2. Вплив гормонів.

3. Феноми.

4. Жовчні кислоти.

5. Імунодепресанти.?

Експресія або пригнічення вже малігнізованих клітин.

Антибластомна резистентність.

І. Антиканцерогенні механізми.

1. Хімічні (інактивація виведення).

2. Фізичні (антиоксиданти).

3. Біологічні (,-інтерферони, антитіла).

ІІ. Антитрансформаційні (ферменти репарації ДНК, гени суп ресори, гени апоптозу).

ІІІ. Антицелюлярні.

1. Імунні.

   1. Специфічні – Т-кілери, імунні макрофаги.

   2. Неспецифічні – NK, макрофаги.

2. Неімунні – ФНП, ІЛ-1,2, -інтерферон.

Механізми захисту від імунної системи.

1. Антигенне спрощення (відсутність експресії HLA).

2. Поява ембріональних антигенів.

3. Маскування антигенів полісахаридними капсулами.

4. Імунодепресивна дія пухлинних факторів.

5. Перевантаження імунної системи (високодозова толерантність).

6. Збільшення негативного заряду.

Онкобілки.

1. Білки, що впливають на власну клітину:

   1. Мембранні білки.

      1. Фактори росту.

      2. Рецептори до факторів росту.

      3. Активатори аденілатциклази і гуанілатциклази.

   2. Цитоплазматичні білки (передають сигнал з мембран).

   3. Ядерні білки – викликають імморталізацію (теломераза).

2. Білки, що діють на інші клітини – ангіогенін, фактори росту фібробластів, нервів, епітелію, колонієстимулюючий фактор, еритропоетин та ін.

9