10. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

- перечислить представителей

гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, индапамид, ксипамид, метолазон.

- описать молекулярные механизмы действия

Т иазидные диуретики блокируют транспорт NаС1 в дистальных извитых канальцах. Na⁺,К⁺-АТФаза базолатеральной мембраны, как и в других отделах нефрона, создает электрохимический градиент для Nа⁺, и его энергия используется для котранспорта Сl^- против градиента через апикальную мембрану в клетки. Затем через хлорные каналы базолатеральной мембраны Сl^- пассивно выходит в интерстиций. Тиазидные диуретики ингибируют Nа⁺- Сl^- -переносчик.

- охарактеризовать влияние на транспорт ионов в нефроне (обязательно заполнить таблицу, расположенную ниже).

Ингибируя котранспорт Nа⁺-Сl^-, тиазидные диуретики повышают экскрецию Nа⁺ и Сl^-. Однако эффект их довольно умеренный (экскретируемая фракция Nа⁺ не более 5%), так как примерно 90% Nа⁺ реабсорбируется еще до попадания в дистальные извитые канальцы. Тиазидные диуретики, как и петлевые, повышают экскрецию К⁺ и титруемых кислот, увеличивая поступление Nа⁺ в дистальные канальцы. При длительном приеме тиазидных диуретиков экскреция Са²⁺ снижается.

- показания к применению

-артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными ЛС);

-отечный синдром различного генеза (хроническая сердечная недостаточность, нефротический синдром, предменструальный синдром, острый гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, портальная гипертензия);

-нефрогенный несахарный диабет;

-профилактика образования камней в мочеполовом тракте у предрасположенных пациентов (уменьшение гиперкальциурии).

-отравлениие бромом, хлором и другими галогенами.

За исключением метолазона и индапамида, почти все тиазидные диуретики неэффективны при СКФ менее 30—40 мл/мин.

- побочные эффекты (включая обязательное описание электролитных и метаболических нарушений, нарушений кислотно-основного состояния – таблица ниже)

Наиболее тяжелые побочные эффекты тиазидных, как и петлевых, диуретиков связаны с водно-электролитными нарушениями. К ним относят уменьшение объема внеклеточной жидкости, артериальную гипотонию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, метаболический алкалоз, дефицит магния, гиперкальциемию, гиперурикемию.

Тиазидные диуретики снижают толерантность к глюкозе, из-за чего может проявиться сахарный диабет (снижается секреция инсулина и нарушается метаболизм глюкозы). Тиазидные диуретики могут повышать уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов.

Тиазидные диуретики могут вызывать побочные реакции со стороны ЦНС (головокружение, головную боль, парестезию, ксантопсию, слабость), ЖКТ (снижение аппетита, тошноту, рвоту, кишечную колику, понос, запор, холецистит, панкреатит), системы кроветворения (анемия, нейтропения). Возможно возникновение аллергических реакций.

11. Калийсберегающие диуретики

- перечислить представителей

триамтерен, амилорид, спиронолактон (антагонист альдостерона).

- описать молекулярные механизмы действия диуретиков, блокирующих натриевый каналы

В апикальной мембране главных клеток дистальных канальцев и начальных отделах собирательных трубочек имеются натриевые каналы. Через них по электрохимическому градиенту, создаваемому Nа⁺,К⁺-АТФазой базолатеральной мембраны, входит Na⁺. В результате апикальная мембрана деполяризуется, а потенциал базолатеральной мембраны остается прежним — возникает отрицательный трансэпителиальный потенциал. Он, в свою очередь, служит движущей силой для выхода К⁺ через АТФ-зависимые калиевые каналы апикальной мембраны в просвет канальца. Ингибиторы карбоангидразы, петлевые и тиазидные диуретики увеличивают поступление Na⁺ в дистальные канальцы и начальные отделы собирательных трубочек, что часто сопровождается усилением экскреции К⁺ и Н⁺. Механизм этого эффекта следующий: повышение концентрации Nа⁺ в просвете дистальных извитых канальцев способствует деполяризации апикальной мембраны, при этом трансэпителиальный потенциал становится еще более отрицательным и экскреция К⁺ повышается. Помимо главных клеток в начальных отделах собирательных трубочек есть вставочные клетки, отвечающие за секрецию Н⁺. Ее осуществляет Н⁺-АТФаза апикальной мембраны, работа которой облегчается благодаря отрицательному трансэпителиальному потенциалу. Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы апикальной мембраны главных клеток поздних дистальных отделов и начальных отделов собирательных трубочек.

антагониста альдостерона

В эпителиальных клетках поздних дистальных отделов и начальных отделов собирательных трубочек имеются внутриклеточные минералокортикоидные рецепторы, обладающие высоким сродством к альдостерону. Альдостерон через базолатеральную мембрану проникает в эпителиальную клетку и связывается с этими рецепторами, образовавшийся гормон-рецепторный комплекс переносится в ядро и взаимодействует с особыми участками ДНК. В результате повышается синтез так называемых альдостерон-индуцириемых белков. Полагают, что они активируют натриевые каналы и Nа⁺,К⁺-АТФазу в клеточной мембране, а также усиливают их синтез и встраивание в мембрану, влияют на проницаемость межклеточных контактов, повышают синтез АТФ в митохондриях. Все это ведет к повышению проницаемости апикальной мембраны для Nа⁺ , а также увеличивается активность Nа⁺,К⁺-АТФазы базолатеральной мембраны. Как следствие, усиливается транспорт NаСl и возрастает отрицательный трансэпителиальный потенциал, способствующий секреции К⁺ и Н⁺.

Спиронолактон конкурирует с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы, а комплекс рецептор—спиронолактон не способен усиливать синтез альдостерон-индуцируемых белков. Следовательно, спиронолактон блокирует биологические эффекты альдостерона, из-за чего его часто называют антагонистомальдостерона.

- охарактеризовать влияние на транспорт ионов в нефроне (обязательно заполнить таблицу, расположенную ниже).

В поздних дистальных отделах и начальных отделах собирательных трубочек интенсивность реабсорбции невелика, поэтому блокада натриевых каналов в этом отделе нефрона приводит к незначительному повышению экскреции Na⁺ и Сl^- (экскретируемая фракция Na⁺ достигает примерно 2%). Из-за уменьшения поступления Na⁺ в клетку апикальная мембрана гиперполяризуется, что приводит к уменьшению отрицательного трансэпителиального потенциала. Поскольку в норме он препятствует реабсорбции катионов и способствует их секреции, то выведение с мочой К⁺, Н⁺.

В этом отношении спиронолактон очень сходен с блокаторами натриевых каналов почечных канальцев (амилоридом и триамтереном). Однако его клиническая эффективность пропорциональна уровню альдостерона в организме: чем он выше, тем сильнее спиронолактон влияет на почечную экскрецию.

- показания к применению

Амилорид и триамтерен вызывают лишь слабый натрийурез, из-за чего при отеках или артериальной гипертонии их редко назначают в виде монотерапии. Обычно их сочетают с другими диуретиками, так как они усиливают мочегонное и гипотензивное действие тиазидных и петлевых диуретиков. Еще более важно, что их способность уменьшать экскрецию К⁺ помогает свести к минимуму его потери при приеме тиазидных и петлевых диуретиков; в итоге уровень К⁺ в плазме остается нормальным.

Спиронолактон показан прежде всего при первичном гиперальдостеронизме (аденома или двусторонняя гиперплазия надпо­чечников), рефрактерных отеках на фоне вторичного гиперальдостеронизма (при сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме, тяжелом асците).

Спиронолактон, как и другие калийсберегающие диуретики, часто сочетают с тиазидными или петлевыми диуретиками при лечении отеков и артериальной гипертонии.

- побочные эффекты (включая обязательное описание электролитных и метаболических нарушений, нарушений кислотно-основного состояния – таблица ниже)

Самые опасные побочные эффекты — гиперкалиемия и метаболический ацидоз. Триамтерен — слабый антагонист фолиевой кислоты — может способствовать развитию мегалобластной анемии. Также он способен снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию, интерстициальный нефрит и камнеобразование в почках.

Оба препарата могут вызывать побочные реакции со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, парестезия, слабость), ЖКТ (снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, запор,), опорно-двигательной системы (болезненные спазмы икроножных мышц), системы кроветворения. Возможно возникновение аллергических реакций.

Как и другие калийсберегающие диуретики, спиронолактон может вызвать гиперкалиемию и метаболический ацидоз. Молекула спиронолактона содержит стероидное ядро, из-за чего он может вызвать гинекомастию, импотенцию, снижение полового влечения, гирсутизм, огрубление голоса, нарушения менструального цикла. Кроме того, при его приеме иногда воз­никают понос, гастрит, желудочное кровотечение, язвы желудка. Влияние на ЦНС может проявляться сонливостью, заторможенностью, атаксией, спутанностью сознания, головной болью. У некоторых больных возникают аллергические реакции.