6. Классификация диуретиков по локализации действия в нефроне.

Ингибиторы карбоангидразы (действующие на проксимальный отдел канальцев) – ацетазоламид.

“Петлевые” диуретики (действующие на восходящий отдел петли Генле): фуросемид, буметанид, торасемид.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (действующие на начальную часть дистальных почечных канальцев): гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, индапамид, ксипамид, метолазон.

Калийсберегающие диуретики (действующие на дистальный отдел канальцев и собирательные трубочки): триамтерен, амилорид, спиронолактон (антагонист альдостерона).

Акваретики (действующие на собирательные трубочки) – демеклоциклин (антагонист антидиуретического гормона).

Осмотические диуретики (действующие на проксимальный отдел канальцев, нисходящую часть петли Генле и собирательные трубочки) – маннитол.

7. Классификация диуретиков по силе, скорости наступления и продолжительности эффекта.

Влияние на быстроту диуреза:

1. Быстрого действия (до 1 ч): буметанид, фуросемид, этакриновая кислота, триамтерен, маннит, сормантол.

2. Умеренно быстрого действия:

- до 2-х часов: ацетазоламид, производные ксантина;

- до 4-х часов: аммония хлорид, клопамид, хлорталидон, гидрохлортиазид, амилорид, индапамид.

3) Медленного действия (до нескольких дней): спиронолактон.

Влияние на продолжительность диуреза:

1. Короткого действия (4 – 8 ч): буметанид, фуросемид, этакриновая кислота, манит, сормантол.

2. Средней продолжительности действия (до 24 ч):

- в течение 8 – 12 ч: ацетазоламид, гидрохлортиазид, триамтерен;

- в течение 12 – 24 ч: амилорид, клопамид, пиретанид, индапамид;

3) Длительного действия (до нескольких дней): хлорталидон, спиронолактон.

Влияние на выраженность диуретического эффекта и натрий-уретического эффекта

1. Сильные салуретики, вызывающие выраженный натрийурез (15 – 25% более профильтрованного натрия) и большую скорость выведения мочи (до 8 мл/мин и более):

- натрийурез относительно невелик, вторичен и существенно отстаёт от величины диуреза: манит, сормантол.

- выраженный натрийурез первичен и сопоставим с уровнем диуреза: буметанид, фуросемид, этакриновая кислота, пиретанид;

2) Диуретики средней силы, вызывающие умеренный натрийурез (5 – 10% профильтрованного натрия) и увеличивающие скорость выведения мочи до 5 мл/мин: гидрохлортиазид, клопамид, хлорталидон, индаламид.

3) Слабые диуретики, вызывающие малый натрийурез и увеличивающие скорость выведения мочи до 3 мл/мин: аммония хлорид, ацетазоламид, амилорид, спиронолактон, производные ксантина.

8. Ингибиторы карбоангидразы

- перечислить представителей

Ацетазоламид

- описать молекулярные механизмы действия

В проксимальных канальцах энергия электрохимического градиента для Na⁺, создаваемого Na⁺,К⁺-АТФазой базолатеральной мембраны, используется для контртранспорта Nа⁺/Н⁺ через апикальную мембрану. При этом Н⁺ переносится в просвет канальца и реагирует там с отфильтровавшимся НСО₃. В результате образуется угольная кислота, которая под действием карбоангидразы IV быстро распадается на воду и СO₂. Жирорастворимый СO₂ диффундирует через апикальную мембрану в эпителиальные клетки, где под действием карбоангидразы II реагирует с водой, образуя угольную кислоту. В норме обратимая реакция образования угольной кислоты из СO₂ и воды происходит медленно, но карбоангидраза ускоряет как прямую, так и обратную реакцию в тысячи раз. Контртранспорт Na⁺/Н⁺ поддерживает низкую концентрацию Н⁺ в клетке, поэтому угольная кислота самопроизвольно распадается с образованием Н⁺ и НСО₃^-, и возникает электрохимический градиент для переноса НСО₃ ^– через базолатеральную мембрану. Этот градиент используется котранспортером Nа⁺/НСО₃^- для переноса NaНСО₃ в интерстиций. Вслед за NaНСО₃ выходит вода (изоосмотическая реабсорбция).

По мере выхода воды в просвете канальца повышается концентрация Сl^-, а потому он диффундирует в интерстиций через межклеточные контакты по концентрационному градиенту.

- охарактеризовать влияние на транспорт ионов в нефроне (обязательно заполнить таблицу, расположенную ниже).

При приеме ингибиторов карбоангидразы резко возрастает экскреция НСО₃^- с мочой (до 35% отфильтровавшегося количества). Наряду с этим в собирательных трубочках тормозится секреция титруемых кислот и ионов аммония, из-за чего рН мочи достигает примерно 8 и развивается метаболический ацидоз. Однако даже при ингибировании значительной доли карбоангидразы 65% отфильтровавшегося НСО₃^- с мочой не выводятся.

Кроме того, из-за подавления вышеописанных транспортных механизмов в петлю Генле поступает больше Nа⁺ и Сl^-, где основная их доля подвергается реабсорбции (особенно Сl^- и в меньшей степени Nа⁺). Таким образом, экскреция Сl^- почти не увеличивается. Экскретируемая фракция Nа⁺ (доля от общего количества отфильтровавшегося Nа⁺, выводимая с мочой) достигает 5%, а К⁺ — 70%. Повышение экскреции К⁺ обусловлено повышенным поступлением Nа⁺ в дистальные отделы нефрона. Таким образом, с мочой в основном выводятся НСО₃^-, К⁺ и Na ⁺.

- показания к применению

-глаукома (хроническая открытоугольная, вторичная, острая закрытоугольная — кратковременное предоперационное лечение с целью снижения внутриглазного давления);

-метаболический алкалоз;

-горная болезнь (для сокращения времени акклиматизации);

-эпилепсия (большие припадки и малые припадки у детей, смешанные формы) в комбинации с противосудорожными препаратами;

-отеки (на фоне легочно-сердечной недостаточности или вызванные лекарственными средствами).

- побочные эффекты (включая обязательное описание электролитных и метаболических нарушений, нарушений кислотно-основного состояния – таблица ниже)

Основные побочные эффекты связаны с ощелачиванием мочи или метаболическим ацидозом:

1) поступление ионов аммония из мочи в системный кровоток опасно развитием печеночной энцефалопатии;

2) в щелочной моче осаждается фосфат кальция, что может приводить к образованию камней;

3) возможно усугубление метаболического или респираторного ацидоза;

4) возможно развитие гипокалиемии.

При приеме высоких доз у многих больных возникают сонливость, нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкуса, проходящая близорукость, дезориентация, парестезия, судороги.

Как и другие содержащие сульфонамидную группу препараты, они могут вызвать угнетение кроветворения, интерстициальный нефрит, а также аллергические реакции.

9. “Петлевые” диуретики

- перечислить представителей

фуросемид, буметанид, торасемид.

- описать молекулярные механизмы действия

В толстом сегменте восходящей части петли Генле ионы Nа⁺, К⁺ и Сl^- переносятся из просвета петли Генле в эпителиальные клетки посредством котранспорта Na⁺-К⁺-2Сl^-. Источником энергии служит электрохимический градиент для Na⁺, создаваемый Na⁺,К⁺-АТФазой базолатеральной мембраны; в результате К⁺ и Сl^- переносятся в клетку против их электрохимических градиентов. Оттуда К⁺ возвращается в просвет канальца через АТФ-зависимые калиевые каналы апикальной мембраны, а Сl^- через хлорные каналы базолатеральной мембраны выходит в интерстиций. В апикальной мембране эпителиальных клеток толстого сегмента восходящей части петли Генле имеются только калиевые каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал равен равновесному калиевому потенциалу. Напротив, в базолатеральной мембране есть и калиевые, и хлорные каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал меньше (за счет выхода Сl^-). Таким образом, между мембранами возникает положительный (со стороны просвета канальца) трансэпителиальный потенциал, примерно равный 10 мВ. Он служит движущей силой для выхода катионов (Nа⁺, Са²⁺, Мg²⁺) через межклеточные контакты в интерстиций.

Петлевые диуретики связываются с переносчиком Nа⁺-К⁺-2Сl^- в толстом сегменте восходящей части петли Генле и ингибируют его, почти полностью подавляя перенос NaСl в этом отделе нефрона. Кроме того, препятствуя возникновению положительного трансэпителиального потенциала, петлевые диуретики подавляют реабсорбцию Са²⁺ и Мg²⁺ в толстом сегменте восходящей части петли Генле (трансэпителиальный потенциал служит основной движущей силой для транспорта этих катионов).

- охарактеризовать влияние на транспорт ионов в нефроне (обязательно заполнить таблицу, расположенную ниже).

Ингибируя котранспорт Na⁺-К⁺-2Сl^-, петлевые диуретики значительно повышают почечную экскрецию Nа⁺ и Сl^- (экскретируемая фракция Nа⁺ достигает 25% от отфильтровавшегося Nа⁺). Они препятствуют возникновению положительного трансэпителиального потенциала, из-за чего заметно возрастает экскреция Са²⁺ и Мg²⁺. Некоторые (фуросемид) петлевые диуретики, имеющие сульфонамидную группу, являются слабыми ингибиторами карбоангидразы; они усиливают почечную экскрецию НСО₃^- и фосфата. Все петлевые диуретики повышают экскрецию К⁺ и титруемых кислот. Отчасти это обусловлено увеличением поступления Na⁺ в дистальные канальцы.

- показания к применению

-отек легких любого генеза;

-отек мозга любого генеза;

-острая сердечная недостаточность и хроническая сердечная недостаточность II–III ст.;

-артериальная гипертензия, некоторые формы гипертонического криза;

-острая почечная недостаточность (для поддержания экскреции жидкости) и хроническая почечная недостаточность;

-отечный синдром при заболеваниях печени (включая цирроз печени);

-гиперкальциемия;

-острые отравления.

- побочные эффекты (включая обязательное описание электролитных и метаболических нарушений, нарушений кислотно-основного состояния – таблица ниже)

Почти все побочные эффекты петлевых диуретиков связаны с мочегонным действием и прежде всего с водно-электролитными нарушениями. Бесконтрольное применение петлевых диуретиков может привести к потерям большого количества Na⁺, что чревато гипонатриемией и уменьшением объема внеклеточной жидкости. К клиническим проявлениям которых относят артериальную ги­потонию вплоть до шока, снижение СКФ, тромбоэмболии, а при сопутствующем поражении печени — печеночную энцефалопатию. Увеличение поступления Na⁺ в дистальные канальцы, особенно на фоне активации ренин-ангиотензиновой системы, приводит к усилению почечной экскреции К⁺ и Н⁺, а затем к гипохлоремическому алкалозу. При недостаточном потреблении К⁺ вероятна гипокалиемия, которая может стать причиной аритмий. Из-за усиленной экскреции Мg²⁺ и Са²⁺ возможны дефицит магния (повышает риск аритмий) и гипокальциемия (судороги, кровотечения).

Ототоксичность проявляется шумом в ушах, снижением слуха вплоть до глухоты, системным головокружением, чувством заложенности в ухе. Снижение слуха в боль­шинстве случаев обратимо. Ототоксичность чаще возникает при быстром внутривенном введении, реже при приеме внутрь. Кроме того, петлевые диуретики могут вызвать гиперурикемию (иногда приводит к подагре) и гипергликемию (иногда провоцирует развитие сахарного диабета), повысить уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов, снизить уровень холестерина ЛПВП.

К другим побочным эффектам относят аллергические реакции, угнетение кроветворения, расстройства ЖКТ.