Лекція № 14

Тема: Основи генетики людини.

План

1. Особливості дослідження генетики людини.

2. Методи вивчення спадковості людини.

3. Геном людини і генетичні карти хромосом

4. Загальне уявлення про спадкові хвороби.

5. Найбільш поширені хромосомні хвороби.

6. Найбільш поширенні генні хвороби.

7. Роль медико-генетичного консультування у попередженні спадкових хвороб.

8. Пренатальна діагностика вроджених і спадкових хвороб.

Література:

1. Лишенко І.Д. Генетика з основами селекції.– К.: Вища школа, 1994, 416 с.

2. Стрельчук С.І., Демидов С.В., Бердишев Г.Д. та ін. Генетика з основами селекції.– К.: Фітосоціоцентр, 2000, 292 с.

3. Инге-Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции.– М.: Высшая школа, 1989.

Додаткова:

4. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека.– М.: Мир, 1989.

5. Бочков Н.П. Клиническая генетика.– М.: Мир, 2000.

6. Глик Б., Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология.–М.: Мир, 2002, 590 с.

1. Особливості дослідження генетики людини

Генетика людини вивчає явища спадковості і мінливості у популяціях людей, особливості успадкування нормальних і паталогічних ознак, залежність захворювання від генетичної схильності і факторів середовища. Інтенсивне вивчення генетики людини пов’язане не тільки з бажанням людей знати закономірність спадковості і мінливості власного організму, але і практичною ціллю – вивчення спадкових захворювань, цього „генетичного тягаря” будь-якої популяції з метою їхнього попередження і лікування. Це становить завдання медичної генетики. За даними ВООЗ 40% здоров’я народу залежить від генофонду нації, 40% від якості життя, 10% від рівня медицини і 10% – від кліматично-географічних умов. В теперішній час у розвинутих країнах світу з високим рівнем медицини поступово на одне із перших місць за причиною захворювання виходять спадкові хвороби.

Дослідження генетики людини пов’язане з великими труднощами, які зумовлені неможливістю використання класичного гібридологічного аналізу, тобто експериментального схрещування, повільною зміною поколінь, малій кількості нащадків у кожній сім’ї. На відміну від об’єктів класичної генетики, у людини складний каріотип, велика кількість груп зчеплення. Проте, незважаючи на всі ці труднощі, генетика людини успішно розвивається.

2. Методи вивчення спадковості людини

Для вивчення генетики людини використовують як традиційні методи, які виникли ще у ХІХ сторіччі – близнюковий і дерматогліфічний, так і більш сучасні: цитогенетичний, генеалогічний, популяційно-статистичний. Успішно використовують для вивчення генетики людини методи молекулярної біології, часто поєднуючи їх з відомими методами для розшифровки послідовності ДНК геному людини, побудови генетичних карт тощо. Розглянемо найважливіші.

Генеалогічний метод використовують для встановлення типу успадкування ознаки. Він ґрунтується на простеженні будь-якої ознаки у ряді поколінь з вказівкою родинних зв’язків між членами родоводу.

Збирання даних починається з пробанда – особи, родовід якої необхідно скласти. Брати і сестри пробанда називаються сібсами. Звичайно родовід складають за однією або кількома ознаками. Складання родоводу порівняно проста справа, проте, при уявній доступності і простоті цей метод потребує великої ретельності і високої кваліфікації лікаря-генетика.

Для складання родоводу роблять короткі записи про кожного члена родоводу з точною вказівкою його спорідненості до про банда. Потім роблять графічне зображення родоводу, використовуючи прийняті стандартні символи (табл. 1). Покоління позначають римськими цифрами зверху вниз (зліва від родоводу). Потомство одного покоління записується зліва направо у порядку народження і позначається арабськими цифрами, так що кожен член родоводу має номер.

Дуже важливо в генеалогічному аналізі точне встановлення ознаки, яка може виявляти різну експресивність. Після складання родоводу проводиться генеалогічний аналіз. З’ясовується, чи спадковий характер носить ознака, потім установлюється тип успадкування.

Основні ознаки аутосомно-домінантного успадкування такі: прояв ознаки у рівній мірі у представників обох статей, наявність хворих у всіх поколіннях і при великій кількості сибсів і по горизонталі. Приклад: синдактилія – табл..

Основні ознаки аутосомно-рецесивного успадкування: відносно невелика кількість хворих у родоводі, наявність хворих „по горизонталі”. При прояві рецесивних захворювань часто зустрічається кровна спорідненість батьків хворого. Приклад: амавротична ідіотія.

Для домінантного успадкування, зчепленого із Х-хромосомою, характерна наявність хворих у всіх поколіннях, від хворого батька ген передається всім дочкам, сини здорові, від матері ознаку в рівній мірі успадковує половина дочок і синів. Приклад: гіпофосфатемія.

Для рецесивного успадкування, зчепленого із Х-хромосомою (гемофілія А і В, дальтонізм) характерне переважання хворих чоловічої статі, ознака передається від діда – онукам чоловічої статі, а дочки є носіями хвороби в гетерозиготному стані.

Ознаки, зчеплені з Y-хромосомою, передаються тільки по чоловічій лінії усім синам і онукам. Приклади: гіпертрихоз, іхтіоз.

Близнюковий метод використовують для оцінки вкладу спадковості і середовища у розвиток ознаки. Це один із найбільш ранніх методів вивчення генетики людини, але він не втратив свого значення і сьогодні. Заснував у ХІХ ст. англійський антрополог і психолог Гальтон. Виділяв серед близнюків дві групи: однояйцеві (монозиготні) і двояйцеві (дизиготні). На сьогодні в середньому на 100 пологів приходиться 1 народження близнят. Демографи розрахували, що на Землі проживає близько 50 млн. пар близнят. Приблизно 1/3 – однояйцеві, 2/3 – двояйцеві.

Якщо досліджувана ознака проявляється в обох близнят пари, їх називають конкордантними. Оскільки в монозиготних близнят однакові генотипи, то наявні відмінності викликаються умовами середовища у період або внутрішньоутробного розвитку, або формуванням організму після народження. Великий інтерес для вирішення ряду питань мають випадки, коли близнюки за якихось причин росли і виховувались в різних умовах.

Такі ознаки, як групи крові, колір волосся і очей повністю визначаються генотипом. Навіть деякі інфекційні хвороби (поліомієліт, туберкульоз), хоч і викликаються факторами вірусної або бактеріальної природи, у деякій мірі залежать від спадкової схильності. Спадкова схильність виявлена для захворювань цукровим діабетом, деякими формами раку, тощо.

Для оцінки ролі спадковості у розвитку тієї або іншої ознаки роблять розрахунки коефіцієнту спадковості Н за формулою:

Н =

Якщо Н = 1 – ознака цілком визначається спадковим компонентом;

Н = 0 – визначальну роль відіграє середовище;

Н = 0,5 – приблизно однаковий вплив середовища і спадковості.

Приклад: Конкордантність ОБ за шизофренією = 70%, дизиготних – 13%

Н = = 0,65, або 65%;

С = 100 – Н = 35%; С – внесок середовища.

У 1999 році була опублікована стаття американських дослідників, які вивчали вклад спадковості і середовища у здатність дітей до навчання (тести). Крім груп ОБ і ДБ вони включили групу усиновлених дітей – тобто варіант, коли генотипи зовсім різні, а середовище з дитячого віку однакове. Результати показали переважний вплив генотипу на здатність до навчання.

Цитогенетичний метод ґрунтується на мікроскопічному дослідженні хромосом. Нормальний каріотип людини: ♀ 44А, ХХ, ♂ 44А, ХУ.

Порушення у кількості статевих хромосом досліджують за допомогою тілець Бара. Це статевий хроматин, який являє собою спіралізовану другу Х-хромосому, яка інактивується у жінок ще у ранньому ембріогенезі до розвитку статевих залоз. Статевий хроматин можна визначати у будь-яких тканинах, частіше використовують епітеліальні клітини щоки – так званий банальний зіскоб. Наявність статевого хроматину у клітинах чоловіків, відсутність його або присутність в кількості більше одного у жінок свідчить про відхилення кількості статевих хромосом від норми.

ХО → ♀ → тілець немає синдром Шерешевського Тернера;

ХХХ → ♀ → 2 тільця Бара Трисомія за Х-хромосомою;

ХХУ → ♂ → 1 тільце Бара синдром Клайнтфельтера.

В наш час використовують диференційне забарвлення хромосом культивованих клітин лімфоцитів. Таке забарвлення дозволяє ідентифікувати кожну пару хромосом і їх морфологію. У генетичній лабораторії Волинського обласного територіального дитячого об’єднання отримали мікроскоп, під’єднаний до комп’ютера в рамках співробітництва з Українсько-американським центром запобігання вродженим вадам розвитку. Зображення з мікроскопа передається в комп’ютер, де обробляється за програмою „Метаскан”, яка розкладає хромосоми на гомологічні пари, ідентифікує хромосоми і надає інформацію про відхилення каріотипу від норми.

За допомогою ДНК-зондів, мічених радіоізотопами, можна ідентифікувати практично будь-який ген методом гібридизації in situ.

Популяційно-генетичний метод дозволяє вивчати поширення окремих генів і генотипів у популяціях людей. Популяційно-генетичний метод, використовуючи закон Харді-Вайнберга та інші статистичні методи, дозволяє визначити генетичну структуру популяцій, частоту поширення різних алелів генів, в тому числі тих, що відповідають за розвиток спадкових хвороб, частоту гетерозиготного носійства і, таким чином, попереджувати або вчасно лікувати спадкові хвороби. За допомогою популяційно-генетичного методу можна розрахувати генетичну структуру популяцій через 10, 20 і т.д. поколінь.

Молекулярно-біологічний метод дозволив розшифрувати – „секвенувати” послідовність нуклеотидів усієї ДНК людини. За допомогою молекулярно-біологічних методів, зокрема ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція), був досліджений поліморфізм за довжиною рестрикційних фрагментів та поліморфізм за довжиною коротких тандемних повторів (сателітна ДНК) в геномі людини. Вивчення такого поліморфізму значно пришвидшило процес створення генетичних карт людини, що ми і розглянемо в наступному питанні.