ТРАВ Гч/IATTO Л О 1~И 5=1 \У\ CZ>F^z>~TCZ>ni=,-n

=1 ВРАЧЕЙ

В 3 ТОМАХ

Под редакцией члена-корр. РАМН Ю. Г. ШАПОШНИКОВА

МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1997

ОРТОПЕДИЯ

<z> is/i C3

МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1997

ББК 54.58

Т65 УДК 617.3(035)

Авторы: Е. А. Абальмасова, проф., Л. Н. Алякин, В. Л. Анд­рианов, проф., М. А. Берглезов, проф., А. П. Бережный, проф.,

B. Н. Бурдыгин, д-р мед. наук, А. Т. Бруско, д-р мед. наук,

C. Т. Ветрилэ, проф., М. В. Волков, акад. РАМН, С. Е. Волков, Б. В. Гусев, доцент, С. Т. Зацепин, проф., И. С. Истомина, канд. мед. наук, А. Ф. Каптелин, проф., Н. И. Кондрашин, проф.,

A. А. Корх, акад. РАМН, проф., А. Ф. Краснов, акад. РАМН,

B. Н. Кувина, Д-р мед. наук, О. А. Малахов, проф., Е. М. Меерсон, проф., В. Н. Меркулов, д-р мед. наук, И. М. Митбрейт, проф., И. А. Мовшович, проф., Е. А. Назаров, П. В. Новиков, канд. мед. наук, Т. К. Нурмаганбетов, А. П. Поздеев, А. А. Раззоков, д-р мед. наук, С. С. Родионова, д-р мед. наук, А. С. Самков, канд. мед. наук, А. И. Снетков, д-р мед. наук, Г. М. Тер-Егиазаров, проф., Е. С. Тихоненков, проф., В. В. Троценко, д-р мед. наук, А. П. Чернов, Н. А. Шестерня, проф., И. Н. Шинкаренко, канд. мед. наук, Я. Б. Юдин, проф.

Травматология и ортопедия/Руководство для врачей: в Т 65 3 томах. Т. 3/Под ред. Ю. Г. Шапошникова. — М.: Медицина, 1997. - 624 с.: ил. ISBN 5-225-02668-0

В руководстве изложены диагностика и лечение больных с ортопеди­ческой патологией. Дана информация по врожденной и системной патологии опорно-двигательного аппарата, дегенеративно-дистрофическим заболевани­ям, остеохондропатиям, обменным заболеваниям, опухолям, а также по некоторым нозологическим единицам, занимающим особое место в ортопе­дии: сколиозу, полиомиелиту, артритам, остеомиелиту и др.

Для травматологов, ортопедов.

,4108050000- 68 Безобъявл.ББК 54 58

039(01)-97 ^{Без объявл}. ББК54.

ISBN 5-225-02668-0 © Коллектив авторов, 1997

Глава 1

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИСТЕМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СКЕЛЕТА

1.1. Генетические аспекты

ОРТОПЕДИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Н последние десятилетия четко обозначилось выделение клинической генетики как науки, изучающей законы возникновения и развития наследственных дефектов костно-суставного аппарата. По методам и целям исследований эта область знания в значительной мере относится к медико-биологическим дисциплинам; выводы и реко­мендации, вытекающие из работ по клинической генетике, тесно сопряжены с имеющими большое значение для здравоохранения прикладными проблемами борьбы с наследственной патологией и, н частности, с заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Эта новая фаза развития ортопедии предусматривает изучение и при­менение новейших достижений как клинической медицины, так и генетики. И хотя углубленные генетические исследования сегодня возможны лишь в условиях специализированных клиник и лабора­торий, не вызывает сомнения необходимость ознакомления с про­блемами генетики в ортопедии широкого круга врачей. От того, насколько серьезно и внимательно отнесутся практические врачи, осуществляющие первичный контакт с больным, к изучению на­следственных заболеваний опорно-двигательной системы, во многом на висят успехи в их профилактике и лечении.

Аппаратом наследственности являются хромосомы и расположен­ные на них гены. Любой ген каждой из 46 хромосом человека (кроме половых хромосом у мужчин) имеет парный ген, располо­женный в точно таком же участке (локусе) второй парной хромосомы н оказывающий влияние на тот же признак.

Один из аллелей генов вместе с несущей его хромосомой унас­ледован от отца, а второй — от матери. Если из пары контрастных (юдительских признаков, контролируемых определенным геном, у потомков проявляется только один (он как бы доминирует над иторым), то такой признак и. соответствующий аллель гена назы­вается доминантным. Соответственно контрастный к первому при­знак (и аллель гена), который расположен в том же локусе парной х|юмосомы и, переходя к потомству, не проявляется, носит название рецессивного. Это относится к генам, контролирующим как нор­мальные, так и патологические признаки. Это положение справед-

ливо для всех пар хромосом, кроме половых (или, согласно гене­тической терминологии, для аутосом). Тогда говорят об аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных признаках. Отсюда происте­кает возможность аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивно-го типа наследования патологии. При первом типе патологический признак передается от поколения к поколению, при втором может длительно существовать скрытое гетерозиготное носительство му-тантного гена, а рецессивное наследственное заболевание может возникнуть в случае брака двух носителей в результате образования патологической гаметы.

Возможен еще один тип наследования: наследование, сцепленное с полом и наблюдаемое в тех случаях, когда мутантный ген рас­положен на одной из половых хромосом — X или Y. Особенности этого типа наследования обусловлены непарностью половых хромо­сом у мужчин (XY), в результате чего гены, локализованные в каждой из половых хромосом мужчины, также непарны. Практи­чески речь идет о наследовании, сцепленном с Х-хромосомой, так как достоверных сведений о наследовании, сцепленном с Y-хромо-сомой человека, нет. Наследование, сцепленное с полом, также может быть доминантным и рецессивным, однако имеет свои ха­рактерные признаки, четко выявляемые при изучении родословных.

В сложнейшем шифре наследственности под влиянием множества причин эндогенного и экзогенного характера (хронические или ин­фекционные заболевания, интоксикации, повышенный возраст ро­дителей, физические, химические, биологические воздействия и др.) нередко возникают изменения, ошибки-мутации. Мутации опреде­ляются как изменение наследственного вещества (хромосомные му­тации, генные мутации), которое вызывает новое, передающееся по наследству изменение в организме. Мутации могут происходить на уровне всего хромосомного комплекса (уменьшение или увеличение числа хромосом), на уровне отдельной хромосомы (утрата, приоб­ретение или изменение участка хромосомы) и на уровне гена (на участке ДНК, кодирующем синтез одной полипептидной цепи). Последнюю категорию мутаций называют генными (или точковыми) мутациями. Именно они наиболее часто лежат в основе многочис­ленных наследственных заболеваний. При оплодотворении мутант-ной половой клетки мутация переходит к следующему поколению, повторяясь в каждой клетке тела нового организма. В процессе его развития мутация повлечет за собой соответствующие отклонения в синтезе белковых молекул, а затем в строении тканей, органов и систем. Мутация может поразить любой участок аппарата на­следственности, имеющий отношение к формированию любого ор­гана, ткани, обмена. Поэтому так бесконечно многообразны формы наследственных страданий. Иными словами, ни одна область кли­нической медицины в настоящее время не может избежать столк­новения с наследственными заболеваниями, независимо от того, вызвана ли наследственная болезнь у индивидуума мутацией, воз­никшей в половой клетке его родителя, или мутацией, которая передалась через несколько поколений; и в том и в другом случае

болезнь должна считаться наследственной, хотя в первом случае заболевание представляется «спорадическим», как бы не связанным с наследственной передачей, так как родители и все другие родст­венники здоровы, в то время как во втором случае заболевание прослеживается в одном или более предыдущем поколении. Таким образом, отсутствие изучаемого заболевания у предков или других родственников ни в коей мере не противоречит наследственному характеру заболевания.

Костный скелет как высокоорганизованная соединительная ткань подвержен тяжелым наследственным заболеваниям. Это генетически детерминированные расстройства, при которых поражаются преиму­щественно кость и хрящ. Большинство заболеваний скелета в той или иной форме являются наследственными.

В настоящее время описано свыше 150 различных нозологических форм наследственных системных заболеваний скелета (НСЗС), пред­ставленных аутосомно-доминантными (А — Д), аутосомно-рецес-сивными (А — Р) и Х-сцепленными (X — Р и X — Д) заболеваниями. Некоторые формы НСЗС генетически гетерогенны: заболевание с аналогичным клиническим фенотипом может наследоваться по-раз­ному в различных семьях (А — Д, А — Р или X — Р тип), что может свидетельствовать о неоднородности существующих выделен­ных нозологических форм, каждая из которых несет в себе по существу различные заболевания. Это относится к псевдоахондроп-лазии (ПАХ), множественной эпифизарной дисплазии (МЭД), не­совершенному остеогенезу (НО) и другим заболеваниям (рис. 1.1).

При наследственных заболеваниях один ген может влиять на большее число признаков. Это явление носит название плейотропии. Вместе с тем один и тот же признак может находиться под контролем нескольких разных генов, нарушение которых приводит к одному и тому же эффекту (генокопирование). Оба явления — плейотропия и генокопирование — широко известны в генетике человека и должны учитываться при обследовании больного НСЗС. В то же время этиологический фактор (функционирование мутантного гена) при НСЗС действует постоянно. Этим объясняется тот факт, что НСЗС являются, как правило, непрерывно текущими, прогрессиру­ющими заболеваниями. Прогредиентный характер заболеваний дик­тует необходимость динамического наблюдения за больным.

Так, в раннем детстве многие из характерных симптомов забо­левания не проявляются, а обнаруживаются позднее, и тогда синдром выявляется полностью. Поэтому отсутствие какого-либо признака заболевания в раннем детстве не противоречит диагнозу. При изу­чении семей с НСЗС следует иметь в виду возможность неполной иенетрантности — отношение числа больных или пораженных к общему числу носителей гена болезни (рис. 1.2) и изменчивой экспрессивности патологического гена. Последняя выражается в су­щественном полиморфизме НСЗС (разное время появления симп­томов или начала заболевания; различная степень выраженности клинических проявлений: количества симптомов, их тяжести, про-iредиентности заболевания и др.). Вариации в проявлении НСЗС,

Рис. 1.1. Наследственные системные костные заболевания с разным типом насле­дования.

а — родословные с аутосомно-доминантным типом наследования множественной экзостозной хондродисплазии; 6 — больные отец и дочь в семье с аутосомно-доминантным типом наследования псевдоахондродисплаэии; в — больные отец, сын и дочь в семье с аутосом-

п-

-О

О

о

-D

_6Ъ

_{1 •*•-■}

-о

£ 66

но доминантным типом наследования множественной эпифизарной дисплазии; г - родословная и аутосомно-рецессивным типом наследования диастрофической дисплазии.

ОгО

Рис. 1.2. Проявление неполной пенетрантности в семье с несовершенным остеоге-незом.

I — носитель патологического гена без клинических проявлений заболевания.

как и вообще в проявлении наследственных болезней, не ограничены только клиническими характеристиками. Они выражаются также в колебаниях значений различных параклинических (в том числе лабораторных) показателей, которые входят в общее понятие фе­нотипа. С генетической точки зрения проявления фенотипического полиморфизма на разных ступенях организации живой материи (организменном, клеточном, субклеточном) можно назвать разной экспрессивностью патологического гена.

На современном этапе развития клинической медицины уже недостаточно обследования только самого больного, пусть и подроб­ного, так как многие возможности получения ценной информации не используются, пока за единицу наблюдения не принята семья. Клинико-генеалогическое обследование семей начинается с состав­ления подробной семейной схемы (родословной), куда входят све­дения о заболеваниях не менее чем в 3—4 поколениях. По воз­можности все члены семьи, доступные обследованию, в том числе «здоровые» члены семьи, должны быть осмотрены лично. Есть целый ряд спорных ситуаций и часто недостаточно еще изученных форм, где только обследование ближайших родственников больного в со­стоянии разрешить диагностическую трудность.

Клинико-генеалогический метод дает возможность установить на­следственный характер изучаемого признака и тип наследственной пе­редачи мутантного гена в пределах одной семьи, наличие указаний на родственные браки родителей пробанда, а также особенности, связан­ные с различными степенями пенетрантности и экспрессивности му­тантного гена. Данные анализа родословных дают возможность выяс­нения гомо- и гетерозиготности родителей, сочетания различных при­знаков, возраста родителей для выявления влияния этого фактора ри­ска на возникновение заболевания, а также представляют основу для дальнейшего генетико-статистического анализа, что в конечном счете позволяет установить, насколько эмпирически найденные соотноше­ния соответствуют менделевским законам расщепления.

Не подлежит сомнению, что наследственные системные костные дисплазии, которые расценивают как одну нозологическую форму, мо­гут быть обусловлены совершенно разными мутациями. Клинически сходное заболевание в одних семьях наследуется А — Р, в других —

Ю

А — Д, в третьих X — Р или X — Д (псевдоахондроплазия — А — Д, А — Р; множественная эпифизарная дисплазия — А — Д, А — Р; спондилоэпифизарная дисплазия — А — Д, А — Р, X — Р). Причина заключается в том, что любая особенность организма является резуль­татом осуществления длинной цепи реакций, каждая из которых уп­равляется особым геном, и что блокада (дефект) любого звена данной цепи реакции в конечном итоге приведет к той же аномалии. Следо­вательно, при разных типах наследования клинически однородного заболевания внешне сходная клиническая картина может быть связана с мутацией разных генов.

Основной молекулярно-генетический дефект для большинства НЗС неизвестен. Изучаются наследственно обусловленные количе­ственные или качественные клеточные изменения, а также нару­шения процессов биосинтеза и распада компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани (коллагеновых и эластических во­локон, протеогликановых комплексов), которые проявляются в из­менениях структуры и функции соединительной ткани и ее специ­ализированных типов (кожа, кость, хрящ). Тактика поиска моле­кулярного дефекта исходит из того, что причинами возникновения НЗС могут быть структурные и регуляторные мутации генов (пер­вичные причины); изменения метаболизма в клетках и во внекле­точном пространстве, обусловленные различными энзимопатиями (вторичные причины); нарушение фенотипической экспрессии кле­ток, синтезирующих коллаген и/или другие компоненты межкле­точного матрикса. В отношении остеохондродисплазий (ОХД) наи­большие успехи достигнуты в исследовании генетико-биохимических дефектов при НО. Они связаны с изменениями в первичной струк­туре коллагена преимущественно типа I, вызываемыми мутациями в генах, кодирующих синтез проколлагеновых цепей типа I, и приводящими к нарушению процесса фибриллогенеза. Локализация генов, контролирующих синтез двух проколлагеновых цепей кол­лагена типа I, в настоящее время установлена: хромосомы 17 и 7. Однако не исключено, что клинический полиморфизм НО обуслов­лен различным уровнем локализации причины дефекта.

Блокада синтеза, процессинга или деградации протеогликанов и кходящих в их состав гликозаминогликанов может приводить к некоторым системным костным дисплазиям. Что касается деградации гликозаминогликанов, то в настоящее время известно свыше 10 типов лизосомных болезней накопления гликозаминогликанов, от­носящихся к группе мукополисахаридов и маркированных первич­ными биохимическими дефектами гликаногидролаз. При мукополи-сахаридозах достаточно изучен основной ферментный дефект для каждого из типов заболевания, обусловливающий нарушение дегра­дации гликозаминогликанов и накопление нерасщепившихся их в соединительнотканных клетках и строме различных органов и си­стем. В соответствии с этим разработаны методы пренатальной диагностики. В то же время пути нарушения биосинтеза и процес­синга протеогликанов при наследственных заболеваниях скелета изучены мало.

и

У больных ПАХ выявлено накопление в цистернах зернистой эн-доплазматической сети хондроцитов неколлагенового белка, которое сочеталось с отсутствием нормальной формы протеогликанов при элек­трофорезе хряща. Накапливающийся материал взаимодействовал с ан­тителами к стержневому белку протеогликанов. Это позволило пред­положить нарушение транспорта аномального стержневого белка к пластинчатому комплексу (аппарат Гольджи).

Совершенно новые возможности для клинической генетики в ортопедии были получены, когда в круг исследований был введен новый объект — соматические клетки человека, культивируемые in vitro. Культивированные клетки сохраняют генетическую информацию исходного организма, и в то же время благодаря выве­дению клеток из организма исследователь получает возможность изучать разные аспекты жизнедеятельности клеток конкретного больного в контролируемых условиях. Поэтому использование культивируемых клеток представляется уникальным для изу­чения патогенеза наследственных болезней и для выявления наследственно обуслов­ленной изменчивости клеточных функций, предрасполагающей к развитию патоло­гических изменений. Было сформулировано новое направление клинической гене­тики""— клеточная генетика, где соматическая клетка выступает как самостоятельная биологическая единица, участвующая в передаче генетической информации; где можно, получив потомство отдельно взятой клетки, выявлять новые закономерности, изучение которых не может быть проведено на других уровнях и объектах.

Предмет клеточной генетики состоит в изучении генетического контроля основных клеточных функций и процессов, лежащих в основе организма и поддержания его жизнедеятельности: пролиферации, дифференцировки, локомоции, рецепции, т. е. в изучении эффекта мутантных генов на уровне клетки, поскольку именно клетка и клеточные системы являются тем специальным аппаратом, который интегрирует многочисленные и сложные метаболические процессы, представляя собой структур­но-топографическую основу взаимодействия генов. При этом культивирование кле­ток — не просто технический прием; оно может считаться методом, доказывающим наследственную природу болезни, поскольку, если клетки, выделенные из организма, сохраняют в ряду клеточных поколений in vitro рассматриваемый признак, харак­теризующий данную патологию, то это свидетельствует о наследственном ее характере. В ортопедии есть ряд проблем, к которым должен быть применен клеточно-генети-ческий подход. Основными тканями, входящими в состав опорно-двигательного ап­парата, являются соединительная ткань и ее специализированные типы — костная и хрящевая. Основными клеточными элементами этих тканей являются соответственно фибробласты, а также остеогенные и хрящевые клетки. Эти клеточные элементы в настоящее время могут быть выделены в культуру в чистом виде. В культуральных условиях эти клетки не только размножаются, но и претерпевают дифференцировку, сохраняя морфологические особенности, присущие данным клеткам. Известно, что такие процессы, как воспаление, регенерация, дистрофии, дисплазии, осуществляются при кооперативном взаимодействии клеток. Выраженность, интенсивность, скорость этих процессов, переход за рамки физиологической нормы подвержены межинди­видуальной изменчивости, которая во многом генетически детерминирована. Исходя из этого, можно полагать, что многие наследственные болезни опорно-двигательного аппарата представляют собой следствие генетически детерминированных нарушений морфогенеза. Необходимо учитывать, что процессы морфогенеза имеют место и в постнатальном периоде, и явления регенерации, заживления ран, воспаления могут также рассматриваться как проявления постнатального морфогенеза. Клиницистам хорошо известна индивидуальная изменчивость, проявляющаяся в характере течения воспалительного или регенерационного процесса. Показано, что определенная и стабильная частота лиц с неблагоприятным течением послеоперационных ран является проявлением иммунобиологического полиморфизма человека, который в значительной мере является наследственным. Клеточная генетика и здесь может внести опреде­ленный вклад, поскольку практически все »участники» регенерационного процесса— фибробласты и макрофаги — могут быть исследованы в клеточных культурах. Таким образом, программа целенаправленных исследований культивируемых клеток при наследственных заболеваниях скелета и аномальном течении раневого процесса пре-

12

дусматривает изучение любых параметров жизнедеятельности клеток (структурно-функциональных, физиологических, биохимических), а также поведения клеточных сообществ в условиях культивирования. В перспективе это может создать предпосылки для прогнозирования развития патологического процесса или течения раневого про­цесса.

Обобщая выдвигаемую концепцию о перспективах разработки клеточно-гене-тических подходов в клинике травматологии и ортопедии, уместно подчеркнуть, что исследование культуры фибробластов, возможно, является одной из наиболее обещающих методик для изучения наследственных болезней соединительной ткани.

Изучение мультифакториальных заболеваний открывает широкие перспективы дальнейшего прогресса наших знаний патогенеза большой группы заболеваний опор­но-двигательного аппарата, таких как идиопатический (диспластический) сколиоз, врожденный вывих бедра, врожденная косолапость, остеохондроз и другие распро­страненные аномалии развития костно-суставного аппарата. Полученные в лабора­тории генетики ЦИТО оценки количественного вклада генетических и средовых факторов в этиопатогенез мультифакториальных заболеваний свидетельствуют о том, что их возникновение обусловлено совместным действием этих двух групп факторов. При этом генетический груз, сопровождаемый непрерывным воздействием средовых факторов, обусловливает преодоление так называемой границы (барьера) проявляе­мое™, и у индивидуума — скрытого носителя генетической предрасположенности — болезнь проявляется. В этом плане огромное значение для практического здравоох­ранения имеет надежное определение круга лиц, подверженных высокому риску заболеваний ввиду их наследственной предрасположенности. Эта группа лиц должна находиться под пристальным вниманием врачей (например, при диспансерном на­блюдении) для проведения эффективных профилактических мероприятий. При этом нажным вопросом является определение генетических ассоциаций врожденных по­роков развития, так как эти данные могут углубить представления о взаимосвязи отдельных мультифакториальных заболеваний и быть использованы при определении групп риска в конкретных семьях и популяциях. Выявление лиц с высоким риском .шболеваний должно стать краеугольным камнем в системе профилактики в ортопедии.

Одной из конечных целей генетических исследований в травматолого-ортопе-дической клинике является медико-генетическое консультирование. Семьи, нуж­дающиеся в этом, можно условно разделить на три основные группы: 1) родители здоровы, но имеют ребенка с наследственным заболеванием и хотят выяснить вероятность повторения заболевания у последующих детей; 2) один из родителей болен; 3) родители здоровы, но имеют родственников, страдающих наследственным заболеванием или пороком развития.

Медико-генетическое консультирование можно с уверенностью отнести к очень сложной и ответственной области медицинской деятельности, осуществляющей первичную профилактику наследственных заболеваний. Перед консультантом не­редко возникают сложные проблемы морального и этического характера. В этих сложных ситуациях совет врача может оказать косвенное влияние на благополучие семьи, в связи с чем особенно велика ответственность консультанта как за содер­жание, так и за форму совета.

При определении прогноза потомства наиболее перспективным методом является пренатальная диагностика, позволяющая не прогнозировать рождение ребенка с болезнью, а диагностировать заболевание у плода. Так, при мукополисахаридозе (МПС) Ш (болезнь Гурлер), МПС III (болезнь Санфилиппо), МПС VI (болезнь Марото — Лами) амниоцентез с последующим изучением клеток амниотической жидкости позволяет выявить пораженные плоды, а также обнаружить среди плодов гетерозигот по этим нарушениям. В связи с успехами в молекулярно-генетических исследованиях, касающихся несовершенного остеогенеза, перспективной в самое ближайшее время представляется пренатальная диагностика этого заболевания. При медико-генетическом консультировании других форм заболеваний скелета в их ирснатальной диагностике весьма ценные результаты может дать комбинированная фетоамниография (в частности, при ахондроплазии).

Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений не­обходимость применения генетических подходов к изучению био­логических основ практически всех групп заболеваний человека, в

13

том числе относящихся к опорно-двигательному аппарату. Генетика входит в число тех фундаментальных наук, достижения которых все шире используются в травматологии и ортопедии и обеспечивают решение как теоретических, так и прикладных задач, таких как исследование патогенеза, разработка методов диагностики, профи­лактики и лечения заболеваний.