7.3.3.2. Рецепторы для цитокинов

Рц для цитокинов по структуре делят на 4 семейства:

1) семейство Рц для цитокинов класса I — семейство Рц для гемопоэтинов — гетеродимеры, гетеротримеры;

2) семейство Рц для цитокинов класса II — Рц для интерферонов и интерфероноподобных цитокинов — гомодимеры;

3) семейство Рц типа TNFR — мономеры, тримеризующиеся при связывании лигандами;

4) семейство Рц для хемокинов — 7–членная трансмембранная «гармошка».

Кроме того, ряд вирусных белков на поверхности клеток связывает некоторые цитокины. Например, белки цитомегаловируса связывают такие хемокины, как RANTES, MCP–1, MIP–1 и 1. Молекулы гликозаминогликанов на поверхности клеток эндотелия связывают хемокины, например RANTES. Такое связывание не вызывает проведение сигнала внутрь эндотелиальных клеток. Его предназначение иное: RANTES на поверхности эндотелия связывает за Рц «для себя» лейкоциты из потока крови, что обеспечивает их экстравазацию и попадание в очаг воспаления в ткани.

Рц из семейства гематопоэтиновых представляют собой гетеродимерные молекулы. Это семейство включает:  и –цепи Рц для ИЛ–2; Рц для ИЛ–3,4,5,6,7,9 и 15; Рц для GM–CSF; Рц для эритропоэтина; Рц для гормона роста. У Рц для ИЛ–3 и 5, GM–CSF одинаковая –цепь. У Рц для ИЛ–2,4,7,9 и 15 одинаковая –цепь. Есть варианты Рц для ИЛ–2. Первый — высокоаффинный (связывает лиганд с k_d 10^–11 М) состоит из 3 цепей —  (CD25, мол. масса 55 кДа),  (мол. масса 75 кДа, CD122) и  (мол. масса 64 кДа). Как гетеротример он экспрессирован на T–лимфоцитах памяти, некоторых B–лимфоцитах и NK. Второй вариант Рц — низкоаффинный Рц для ИЛ–2 — гетеродимер ИЛ–2R, связывающий лиганд с k_d 10^–9 М.

Рц из семейства класса II — это Рц для интерферонов и ИЛ–10. Они являются гомодимерными трансмембранными молекулами.

Рц из семейства Рц для фактора некроза опухолей (TNFR) состоят из одной трансмембранной полипептидной цепи, имеющей два варианта по молекулярной массе — 55 или 75 кДа и включают TNFR–I и II, молекулу CD40, Fas (CD95), CD30, CD27, Рц для фактора роста нервов (NGF–R).

Рц семейства хемокиновых по структуре являются трансмембранной 7–слойной «гармошкой» и имеют множество конкретных вариантов.

Схема структуры названных семейств Рц к цитокинам показана на рис. 7.5.

Рис. 7.5. Структурные семейства рецепторов для цитокинов. * — при функционально значимом связывании с лигандами Рц этого семейства тримеризуются в мембране; ** — к этому же структурному семейству относятся фоторецепторы — родопсин и бактериородопсин, а также Рц для анафилотоксинов комплемента (C5a, CЗa, C4a) и Рц для бактериальных пептидов с формилметионином (fMet) на N–конце.

Приведём более подробный список известных на сегодня Рц для хемокинов семейства CC, а также молекул, не являющихся только Рц для цитокинов, но способных связывать те или иные конкретные цитокины (табл. 7.9). Эта информация в определённых аспектах имеет большое не только научное, но и практическое значение. Например, один из вариантов Рц для хемокинов CCR5 оказался значимым кофактором для проникновения ВИЧ–1 в клетки. Вероятно, он не единственный.

Таблица 7.10. Рецепторы для хемокинов семейства CC

Рецептор	Лиганды
CCR1	MIP–1, RANTES, MCP–3, MIP–5, Lkn–1
CCR2	MCP–1, MCP–3, MCP–4
CCR3	Эотаксин, эотаксин–2/МРIF–2, RANTES, MCP–2, MCP–3, MCP–4, MIP–5, Lkn–1
CCR4	TARC
CCR5	MIP1–, RANTES, MIP1–
CCR6	Exodus–1/LARC/MIP–3
CCR7	ELC/MIP–3
CCR8	I–309
CCR10	MCP–1, MCP–3, RANTES, MCP–4
CMV US28	MCP–1, RANTES, MIP–1, MIP–1
DARC	RANTES и другие хемокины семейств CC и CXC
Гликозаминогликаны	RANTES и др. Это «несигнализирующий» Рц

Примечание. CCR — Рц для хемокинов семейства CC; CMV US28 — белок цитомегаловируса; DARC — Аг группы крови Duffy, эту же молекулу использует малярийный плазмодий для проникновения в эритроциты, DARC связывает многие хемокины не только семейства CC, но и CXC; Lkn–1 — лейкотактин; MPC — моноцитарный хемоаттрактантный белок; MPIF — миелоидный ингибиторный фактор; TARC — thymus and activation regulated chemokine; LARC — liver and activation regulated chemokine; MIP — макрофагальный воспалительный белок.

При проведении сигналов от разных Рц для различных цитокинов, тем не менее, происходят общие внутриклеточные события. Цитоплазматические участки Рц для цитокинов ассоциированы с киназами определённого семейства, называемого Janus.

Название Janus происходит от имени двуликого древнеримского бога Януса и объясняется тем, что в молекулах киназ этого семейства обязательно присутствуют два домена: один является собственно ферментом — киназой (JH1, в активном центре молекулы содержатся АК–остатки KE/DYY); второй — псевдокиназный домен (JH2), осуществляющий регуляторные в отношении киназной активности функции. Всего в молекуле Janus 7 доменов, 5 из которых обеспечивают связывание с лигандами.

Известно 4 члена этого семейства, близких по структуре: Jak–1, Jak–2, Jak–3, Tyk–2. Их молекулярная масса составляет от 110 тыс. до 140 тыс. Эти киназы в клетке ассоциированы с разными цепями Рц для цитокинов. После связывания Рц с цитокином киназы Janus фосфорилируют внутриклеточные участки цепей Рц по остатку тирозина, после чего к этим участкам через SH2–домен могут присоединяться молекулы из семейства STAT (signal transducers and activators of transcription) — проводники сигналов и активаторы транскрипции. Затем те же киназы Janus фосфорилируют молекулы STAT по остатку тирозина. Фосфорилированные STAT отделяются от внутриклеточных цепей Рц для цитокина, димеризуются (гомо- или гетеро-) и в виде димера физически перемещаются в ядро, где вступают в связь с ДНК и активируют транскрипцию. В ДНК димеры STAT находят полупалиндромные последовательности нуклеотидов ТTN_5–6АА и «садятся» на них «верхом». Для того чтобы началась транскрипция с ДНК, необходимо участие ещё так называемых коактиваторных белков, которыми могут быть, например, Рц для глюкокортикоидов, белки N–Myc, СВР/р300 и др. Показано, что онкопротеин аденовирусов Е1А способен блокировать функции STAT1 (пример механизма повреждения иммунных функций при аденовирусных инфекциях).

Описано 7 молекул STAT: 1, 2, 3, 4, 5а, 5b, 6. Их молекулярная масса составляет от 84 тыс. до 113 тыс. N–концевые домены молекул STAT участвуют в их димеризации. Существуют также спиральный домен, центральный ДНК–связывающий домен, SН2–домен и C–концевой домен (он обеспечивает собственно активацию транскрипции с ДНК). В молекулах STAT существуют консервативные остатки тирозина. Их фосфорилирование необходимо для димеризации. C–концевой домен фосфорилируется по остатку серина.